視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫治療進(jìn)展

張 正 李銀花 丁亞麗 楊 健 楊海燕 付金玲 隋桂琴

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于動(dòng)脈供血不足，靜脈管壁受損以及異常的血流動(dòng)力學(xué)所致。RVO是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的第二常見的視網(wǎng)膜血管性疾病〔1〕，BRVO，最常見的類型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)其患病率0.6～1.1%，其次是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)，其患病率0.1% ～0.4%〔2〕。黃斑水腫(ME)可出現(xiàn)在RVD的各個(gè)時(shí)期，是導(dǎo)致中心視力喪失的重要原因，目前尚無有效的治療方法。

1 藥物治療

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素通過抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的合成與釋放以降低炎性反應(yīng);可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。糖皮質(zhì)激素治療RVO黃斑水腫的具體機(jī)制尚不明確，但已有大量研究表明糖皮質(zhì)激素治療RVO黃斑水腫有效〔3，4〕。

1.1.1 曲安奈德(TA)TA是一種非水溶性、人工合成的含氟長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，為白色或類白色結(jié)晶狀粉末，局部用藥吸收緩慢。TA的主要作用是減輕細(xì)胞的免疫反應(yīng)，降低炎癥血管的滲透性，穩(wěn)定血、視網(wǎng)膜屏障，組織纖維細(xì)胞化生，抑制上皮細(xì)胞的增生和新生血管的形成。目前TA的應(yīng)用方法主要有玻璃體腔注射和后Tenon’s注射兩種。玻璃體腔注射TA直接作用于病灶，起效快，但同時(shí)也有眼內(nèi)壓升高、白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的發(fā)生〔5〕。相比玻璃體腔注射TA后Tenon’s注射并發(fā)癥較少，費(fèi)用較低，患者易于接受，但療效也較前者稍差〔6〕。

李勇等〔7〕對(duì)37眼ME患者玻璃體腔注射4 mg TA后3 d內(nèi)視力均有提高，其中33只眼最佳矯正視力提高在2行或2行以上。Ip等〔8〕通過研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射TA患者在提高視力方面是空白對(duì)照組的5倍，1 mg組和4 mg組在視力提高方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但4 mg組在眼壓升高和白內(nèi)障發(fā)生率上要高于1 mg組。艾尼瓦爾·卡地爾等〔9〕對(duì)ME患者玻璃體腔注射TA。視力提高2行或以上32只眼(64%)，視力波動(dòng)在1行或以內(nèi)14只眼(28%)，視力無變化4只眼(8%)，ME減退滲漏消失18只眼(36%)，ME減輕，滲漏明顯減少28只眼(56%)，黃斑滲漏不變4只眼(8%)。Kato等〔10〕通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)鞏膜外置管注藥后在視網(wǎng)膜檢測(cè)到了藥物，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的藥物濃度大于玻璃體的濃度。戴馨等〔6〕對(duì)23例(28眼)RVO所致ME患者行后注射TA 40 mg，術(shù)后5只眼(17.86%)視力改善，14只眼(50%)視力無變化，和術(shù)前相比差異有顯著性。治療后19只眼(82.1%)患者M(jìn)E明顯減輕。術(shù)后2個(gè)月平均眼壓升高，和術(shù)前相比差異有顯著性。所有患者除眼壓升高外，無其他并發(fā)癥發(fā)生。多項(xiàng)研究表明TA治療ME療效確切，雖然有引起白內(nèi)障、眼壓升高的可能，不過由于其價(jià)格便宜，患者易于接受，對(duì)于大多數(shù)RVO所致ME患者來說仍是比較好的選擇。

1.1.2 地塞米松緩釋裝置 2009年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)地塞米松緩釋裝置為治療由RVO引起的ME一線治療藥物。是世界上第一個(gè)生物降解型眼內(nèi)緩釋裝置，緩釋裝置用聚乳酸．羥基乙酸共聚物)作為緩釋基質(zhì)，藥效長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月〔11〕。

Merkoudis等〔12〕對(duì)RVO患者11例11眼行玻璃體腔地塞植入米松緩釋裝置，隨訪到2個(gè)月時(shí)，最小分辨角的對(duì)數(shù)法(logMAR)視力由0.65±0.2提高到0.34±0.1，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)從(632±178)μm ～ (229±34)μm。Joshi等〔13〕對(duì)RVO患者49例51眼行玻璃體腔地塞植入米松緩釋裝置，隨訪12個(gè)月時(shí)，BRVO和CRVO的BCVA分別提高了5.7±2.3和11.5±11.0，其中14眼眼壓增高，3眼需要降眼壓藥物控制，4眼繼發(fā)新生血管性青光眼，無其他不良反應(yīng)發(fā)生。Coscas等〔14〕證明了 Ozurdex反復(fù)注射是有效的，并具有良好的安全性。

1.2 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物 VEGF是促成新生血管形成的重要誘生物，目前應(yīng)用VEGF抑制劑治療新生血管性眼病已受到越來越多的重視。VEGF在ME的發(fā)生發(fā)展中起了至關(guān)重要的作用。玻璃體腔注射VEGF可引起視網(wǎng)膜血管的滲漏，ME患者玻璃體中VEGF的水平也明顯高于正常人。故抗VEGF藥物用于治療RVO所致ME的預(yù)防和治療具有理論依據(jù)。目前抗VEGF藥物主要有哌加他尼鈉，貝伐單抗，雷珠單抗，阿柏西普，康柏西普等。均采用玻璃體腔注射給藥。在RVO中ME的治療上抗VEGF藥物與糖皮質(zhì)激素相比擁有并發(fā)癥少的特點(diǎn)，同時(shí)能更好地改善RVO患者視力消除ME。缺點(diǎn)是花費(fèi)較高，大多數(shù)患者不易接受。

1.2.1 哌加他尼 哌加他尼，商品名Macugen，是一種治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)及其他新生血管性眼病的新型藥物，2004年12月得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于眼科臨床。哌加他尼鈉是一種選擇性VEGF拮抗劑，可特定地與細(xì)胞外VEGF的165氨基酸的異構(gòu)體VEGF 165結(jié)合，并抑制其活性，阻礙與VEGF的受體結(jié)合，從而抑制新生血管生成〔15〕。

Udaondo等〔16〕對(duì)用玻璃體腔注射TA或者貝伐單抗療效欠佳的難治性RVO ME注射哌加他尼治療，3 w后發(fā)現(xiàn)黃斑中心凹厚度從(418±97.7)μm減少到(253±97.25)μm，視力均提高Snellen表2行及以上，未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。

1.2.2 貝伐單抗 貝伐單抗也是由Genentech公司開發(fā)，商品名為Avastin，于2004年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)—直腸癌，目前還未批準(zhǔn)用于眼科臨床。該藥物是一種重組人單克隆抗體，通過抑制VEGF達(dá)到抑制新生血管的生成。

孫文濤等〔17〕對(duì)72例75眼CRVO伴ME患者給予玻璃體腔注射貝伐單抗治療，58例61眼視力和ME改善，并得出玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗可改善CRVO繼發(fā)ME患者的視力和水腫高度，重復(fù)治療效果更明顯，但增加劑量并不會(huì)改善 ME高度。

1.2.3 雷珠單抗 雷珠單抗，商品名為L(zhǎng)ucentis，2006年6月得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于眼科臨床。它由人工改良鼠多克隆的抗重組的全長(zhǎng)VEGF抗體衍生而來。這種多克隆抗體可與VEGF的所有異構(gòu)體結(jié)合并使其失活，從而抑制新生血管的形成〔18〕。

Brown等〔19〕對(duì)392例CRVO伴ME患者采用玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療，1年后視力平均提高了16.5個(gè)字母，Heier等〔20〕對(duì) RVO ME患者采用玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療后BRVO患者視力平均提高了17.5個(gè)字母，而CRVO患者視力平均提高12.0個(gè)字母。杜凌〔21〕通過對(duì)16例16眼RVO伴ME患者玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗的患者進(jìn)行隨訪，治療前CMT為546.50 167.87，治 療 后 CMT 223.86 145.88，12 w 339.25 162.81。隨訪期間未發(fā)生眼壓高、白內(nèi)障等并發(fā)癥。

1.2.4 阿柏西普 阿柏西普EYLEA又叫作VEGF Trap-Eye，是一種重組融合蛋白，由人體VEFG受體1和2的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段融合而成，一種折射用的等滲性溶液。Eylea已于2012年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

Holz等研究〔22〕共納入177例CRVO患者，治療組給予阿柏西普2.0 mg玻璃體腔注射，而對(duì)照組給予假注射。隨訪24 w，治療組視力提高＞15個(gè)字母的患者比例顯著高于對(duì)照組。Brown等研究〔23〕共納入189例CRVO患者，治療組給予阿柏西普2.0 mg玻璃體腔注射，對(duì)照組在24 w前給予假注射，24 w后給予阿伯西普玻璃體腔注射。24 w隨訪，治療組實(shí)力提高＞15個(gè)字母的患者比例高于對(duì)照組，52 w隨訪，治療組視力提高＞15個(gè)字母的患者比例高于對(duì)照組。目前我國(guó)正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。

1.2.5 阿柏西普 康柏西普，商品名“朗沐”，由我國(guó)自主研發(fā)的一種抗VEFG的融合蛋白，可以抑制病理性血管生成。2013年12月4日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)康柏西普眼用注射液用于治療濕性AMD。目前尚未查到康博西普治療RVO伴ME的報(bào)道。

2 激光治療

激光用于RVO的治療已經(jīng)有40多年的歷史，1971年Krill等〔24〕首次報(bào)道了激光用于BRVO治療的病例。激光治療主要是通過光凝封閉視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)，減少受損的視網(wǎng)膜細(xì)胞而重建視網(wǎng)膜的血氧平衡，并從源頭上減少VEGF的分泌，復(fù)方新生血管形成，減輕黃斑水腫。

美國(guó)一項(xiàng)研究〔25〕發(fā)現(xiàn)，視力在0.5以下的灌注型BRVO患者進(jìn)行黃斑區(qū)格柵樣光凝，效果顯著。廖華萍等〔26〕對(duì)56例56眼RVO致ME患者用氬離子激光光凝療法治療，隨訪3～18個(gè)月，在56眼中視力改善37眼(66.1%)，視力不變14眼(25.0%)，視力下降5眼(8.9%)，黃斑水腫完全消退31眼(55.4%)，黃斑水腫好轉(zhuǎn)21眼(37.5%)，黃斑水腫不變甚至加重4眼(7.1%)。江瑜〔27〕將222例RVO致ME行激光治療的患者分為兩組，早期組:1個(gè)月＜病程＜3個(gè)月;晚期組:病程＞3個(gè)月，均采用后極部格柵樣光凝，結(jié)果早期組視力提高占72.7，%，晚期組占(35.7%)，光凝后早、晚期組黃斑水腫好轉(zhuǎn)率分別為90.9%和66.1%。均未見明顯并發(fā)癥。

3 手術(shù)治療

3.1 視神經(jīng)放射狀切開術(shù) 視神經(jīng)放射狀切開術(shù)是經(jīng)睫狀體平坦部行視盤鼻側(cè)放射狀視神經(jīng)切開，目的在于減輕篩板對(duì)視神經(jīng)的壓力。目前普遍認(rèn)為視神經(jīng)放射狀切開術(shù)可以減輕ME，改善視力，但是對(duì)其作用機(jī)制尚存爭(zhēng)議。

李偉等〔28〕對(duì)18例缺血型CRVO患者行放射狀視神經(jīng)切開術(shù)的手術(shù)治療，術(shù)后隨訪6個(gè)月，15例視力在短期內(nèi)均有不同程度的提高，18例黃斑水腫均在1個(gè)月內(nèi)明顯消退，炎帝出血3個(gè)月內(nèi)吸收。Tsujikawa等〔29〕通過臨床研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)RVO患者行視神經(jīng)放射狀切開術(shù)后，視力及ME都有一定程度的改善，但是大多數(shù)患眼出現(xiàn)了與視神經(jīng)切開部位相對(duì)應(yīng)的顳側(cè)視野缺損。

3.2 玻璃體切割術(shù)與動(dòng)靜脈交叉鞘膜切開術(shù) 玻璃體切割聯(lián)合動(dòng)靜脈交叉鞘膜切開分離交叉處動(dòng)靜脈從而達(dá)到對(duì)下方靜脈減壓的目的。Osterloh等〔30〕于1988年首次報(bào)道了手術(shù)切開動(dòng)靜脈處血管鞘為靜脈減壓，用于治療BRVO，該患者在術(shù)后8個(gè)月的隨訪中，視力由0.1提高到0.8。Lakhanpal等〔31〕通過臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，玻璃體切割聯(lián)合或不聯(lián)合動(dòng)靜脈交叉處鞘膜切開術(shù)和單純的后玻璃體切割術(shù)均能改善ME和視力，二者沒有明顯的差別。

4 展望

目前對(duì)于RVO發(fā)病機(jī)制尚不明確，RVO致ME的治療尚無特效的方法，多種方式聯(lián)合治療是近期臨床研究的熱點(diǎn)，并且取得了一定的研究成果，但在安全有效性及長(zhǎng)期預(yù)后仍需要大樣本的深入研究。相信在隨著科學(xué)的發(fā)展及科研人員的不斷努力下，從RVO發(fā)病機(jī)制入手，在RVO致ME治療上會(huì)有新的突破。

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