南虎松，金春姬，劉紅

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，吉林 延吉 133000）

地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的療效分析

南虎松，金春姬，劉紅

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，吉林 延吉 133000）

目的分析地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的療效。方法選取2009年9月-2012年9月收治的兒童復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病患者82例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，每組各41例。對(duì)照組患者接受減量FLAG方案治療，觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療。比較兩組患者的治療效果、并發(fā)癥及不良反應(yīng)、生存時(shí)間及死亡率等差異。結(jié)果觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后的完全緩解及部分緩解率均高于對(duì)照組（P＜0.05）；并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）；隨訪期內(nèi)生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案用于難治型急性髓系白血病中，可以有效提高緩解率、降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)于延長整體生存時(shí)間及生存率有益。

急性髓系白血??；地西他濱；FLAG方案

復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病是指接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案無法緩解或者短期緩解后很快復(fù)發(fā)的急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML），臨床多選用FLAG方案（氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞刺激因子）治療，但是此類較大劑量的化療方案的治療緩解率癥狀下降，藥物劑量過大造成的嚴(yán)重毒副作用也在損害整體的治療效果[1]。減少FLAG方案用量是降低治療毒副作用的一個(gè)理想方式，為了不改變甚至提升治療效果，加入具有協(xié)同作用的藥物十分必要，地西他濱就要一類理想藥物。地西他濱抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮抗腫瘤活性，恢復(fù)白血病細(xì)胞終末分化、遏制其無限增殖[2-3]。地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案是目前臨床倡導(dǎo)的治療復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的方式。具體效果現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2009年9月-2012年9月收治的兒童復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病患者82例作為研究對(duì)象。其中，男性46例，女性36例：年齡2～13歲，中位年齡（7.81±1.69）歲。所有患者均符合復(fù)發(fā)難治型髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療2療程未獲完全緩解；②第1次完全緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；③第1次完全緩解后6個(gè)月后復(fù)發(fā)，但是經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療后失??；④2次或2次以上復(fù)發(fā)者。按照隨機(jī)數(shù)表法將入組患者分為觀察組及對(duì)照組，每組各41例。對(duì)照組中，男性23例，女性18例；年齡3～11歲，平均（7.13±2.09）歲。觀察組中，男性22例，女性19例；年齡（7.92±2.17）歲，兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2治療方法

觀察組采用地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案，具體如下：地西他濱15 mg/m2，靜滴，每日1次，連續(xù)滴注5 d；氟達(dá)拉濱25 mg/m2，靜滴，每日1次，連續(xù)滴注5 d；阿糖胞苷1 g/m2，氟達(dá)拉濱用后3 h開始使用，靜滴，每日1次，連續(xù)滴注5 d；G-CSF 300μg皮下注射，每日1次，維持使用至患者中性粒細(xì)胞達(dá)最低值后恢復(fù)＞2×109個(gè)/L。對(duì)照組患者單純接受減量FLAG治療，具體方法及療程同觀察組。

1.3觀察指標(biāo)

參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、穩(wěn)定（stable disease， SD）、疾病進(jìn)展（progression disease,PD）4類。接受4個(gè)療程治療后，期間對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)及治療并發(fā)癥觀察，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、感染、惡心嘔吐、藥物性肝損及口腔潰瘍等。所有患者開始治療后即進(jìn)入隨訪至2015年4月，觀察隨訪期內(nèi)的總生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間、隨訪期內(nèi)死亡率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 20.0軟件對(duì)文中所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療效果

觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后的完全緩解及部分緩解率均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2并發(fā)癥及不良反應(yīng)

觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后的各項(xiàng)并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3生存時(shí)間及死亡率

觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后的隨訪期內(nèi)生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間高于對(duì)照組，隨訪期內(nèi)死亡率低于對(duì)照組患者（P＜0.05），見表3。

3 討論

急性髓系白血?。ˋML）屬于臨床多見血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，病死率高。該病首次化療緩解率約為60%～80%，部分患者在首次標(biāo)準(zhǔn)治療后病情不能緩解，或者在獲得短期緩解后很快復(fù)發(fā)進(jìn)而轉(zhuǎn)為難治性AML[4-5]。FLAG方案是指氟達(dá)拉濱（Flu）+阿糖胞苷（Ara-C）+粒細(xì)胞刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的治療配伍，是治療復(fù)雜難治性AML的經(jīng)典方案，氟達(dá)拉濱可以抑制白血病細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，使S期細(xì)胞脫氧胞苷激酶活性增加，有效增加Ara-CTP在白血病細(xì)胞內(nèi)的濃度，增強(qiáng)阿糖胞苷對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用。粒細(xì)胞刺激因子可使白血病細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期，易被化療藥物殺滅[6-7]。對(duì)于FLAG方案用于難治復(fù)發(fā)性AML患者的藥物劑量問題一直存在爭議，增加了劑量的阿糖胞苷（Ara-C）對(duì)AML患者的總生存期并未有明顯改善，反而增加藥物毒性反應(yīng)。目前國內(nèi)外均報(bào)道了減量FLAG方案用于復(fù)發(fā)難治型AML的治療，療效不一[8]。

地西他濱屬于2-脫氧胞苷類似物，可以通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮抗腫瘤活性，其使抑癌基因恢復(fù)正常的去甲基化狀態(tài)，激活原本因腫瘤DNA過度活躍而發(fā)生失活的基因，恢復(fù)細(xì)胞終末分化、衰老及凋亡[9]。以往曾將地西他濱用于急性髓系白血病（AML）的一線治療，其可用于患者應(yīng)答率高但是骨髓緩解率低。目前臨床上對(duì)于復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病患者的治療，倡導(dǎo)在減量FLAG方案基礎(chǔ)上加入地西他濱進(jìn)行聯(lián)合治療，發(fā)揮兩種治療方法的協(xié)同作用最大程度的緩解患者病情[10-11]。

粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）可以促進(jìn)AMI細(xì)胞進(jìn)入增殖S期，與地西他濱聯(lián)用后可以增強(qiáng)其作用效果；同時(shí)地西他濱有助于增強(qiáng)白血病細(xì)胞對(duì)阿糖胞苷（Ara-C）的敏感性，有利于Ara-C作用效果的發(fā)揮[12]。CURLEY[13]的研究中對(duì)于地西他濱與FLAG方案的聯(lián)合治療效果予以肯定，認(rèn)為該方案在髓系白血病中的治療效果顯著。本次研究重點(diǎn)分析聯(lián)合治療方案在復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病患者中的作用價(jià)值。對(duì)于白血病的治療最為關(guān)注的莫過于完全緩解率，上述結(jié)果顯示觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后的完全緩解及部分緩解率均高于對(duì)照組（P＜0.05），可見聯(lián)合治療方案具有實(shí)際的抗白血病細(xì)胞的作用，大幅提升治療緩解率，是延長患者生存時(shí)間的良好基礎(chǔ)[14]?；熓前籽〉幕A(chǔ)治療，但是長期大劑量的化療藥物會(huì)呈現(xiàn)一系列毒副作用，嚴(yán)重者甚至干擾藥物主要功能。上述研究結(jié)果顯示：觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后的各項(xiàng)并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05），可見減量FLAG方案的應(yīng)用加上地西他濱的較小副作用有助于減少患者在治療期間的不適感受，提升生活質(zhì)量。

對(duì)于復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病就算獲得完全緩解也有較高的復(fù)發(fā)概率，延長患者的總生存時(shí)間是主要的治療目的。上述研究結(jié)果顯示：觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后的隨訪期內(nèi)生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間高于對(duì)照組，隨訪期內(nèi)死亡率低于對(duì)照組患者（P＜0.05），可見聯(lián)合治療方案確實(shí)可以延長患者的生存時(shí)間、提高生存率，顯示出與傳統(tǒng)治療方法相比的優(yōu)越性[15]。

地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案通過地西他濱與FLAG方案中化療藥物的協(xié)同作用，在提升治療緩解率的同時(shí)降低藥物毒副作用，在隨訪期內(nèi)可以顯著延長患者生存時(shí)間、提高生存率，是目前治療復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的理想方案。

[1]BECKER PS,MEDEIROS BC,STEIN AS,et al.G-CSF Priming,clofarabine,and high dose cytarabine(GCLAC)for upfront treatment of acute myeloid leukemia,advanced myelodysplastic syndrome or advanced myeloproliferative neoplasm[J].Am J Hematol,2015,90(4):295-300.

[2]ALWAN AF,MATTI BF,NAJI AS,et al.The efficacy of fludarabine,high dose cytosine arabinoside with granulocyte colony stimulating factor(FLAG)protocol as salvage therapy for refractory/relapsed acute leukemias in adult Iraqi patients[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2014,30(4):231-235.

[3]葛健,曾慶曙,楊明珍,等.CAG與FLAG方案治療難治或復(fù)發(fā)急性髓系白血病的療效初步研究[J].安徽醫(yī)學(xué),2012,33(3):268-271.

[4]MAEDA Y,TERASAWA H,TANAKA Y,et al.Separate cellular localizations of human T-lymphotropic virus 1(HTLV-1)Env and glucose transporter type 1(GLUT1)are required for HTLV-1 Envmediated fusion and infection[J].J Virol,2015,89(1):502-511.

[5]王謙,仇惠英,吳德沛,等.抗CD33單抗聯(lián)合化療藥物治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病的療效觀察[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào),2011,31 (2):317-319.

[6]BORTHAKUR G,CORTES JE,ESTEY EE,et al.Gemtuzumab ozogamicin with fludarabine,cytarabine,and granulocyte colony stimulating factor(FLAG-GO)as front-line regimen in patientswith core binding factor acute myelogenous leukemia[J].Am J Hematol,2014,89(10):964-968.

[7]SELMECZI A,UDVARDY M,ILLES A,et al.Treatment of acute myeloid leukemia a single center experience(2007-2013)[J]. Orv Hetil,2014,155(17):653-658.

[8]孫妍,孫立榮,李學(xué)榮,等.FLAG方案治療兒童復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病及非霍奇金淋巴瘤短期療效觀察[J].臨床兒科雜志, 2011,29(7):649-652.

[9]RABIZADEH E,PICKHOLTZ I,BARAK M,et al.Acute leukemia detection rate by automated blood count parameters and peripheral smear review[J].Int J Lab Hematol,2015,37(1): 44-49.

[10]VALENT P,BLATT K,EISENWORT G,et al.FLAG-induced remission in a patient with acute mast cell leukemia(MCL)exhibiting t(7;10)(q22;q26)and KIT D816H[J].Leuk Res Rep, 2013,3(1):8-13.

[11]KATO K,YOSHIDA N,MATSUMOTO K,et al.Fludarabine, cytarabine,granulocyte colony-stimulating factor and melphalan (FALG with L-PAM)as a reduced toxicity conditioning regimen in children with acute leukemia[J].Pediatr Blood Cancer,2014, 61(4):712-716.

[12]靖彧,朱成英,張琪,等.地西他濱聯(lián)合改良CAG方案治療AML1-ETO陽性復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的臨床研究[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2014,22(5):1245-1250.

[13]CURLEY C,HILL GR,MCLEAN A,et al.Immunotherapy following relapse of acute leukaemia after T-cell-replete allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation:importance of new onset chronic graft-versus-host disease[J].Int J Lab Hematol,2014,36(2):197-204.

[14]繆扣榮,倪英,劉澎.地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案成功高效誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,35(1): 93-96.

[15]BURNETT AK,RUSSELL NH,HILLS RK,et al.Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia:results of the medical research council AML15 trial [J].J Clin Oncol,2013,31(27):3360-3368.

Effect of Decitabine combined reduction FLAG regimen on relapsed acute myeloid leukemia

Hu-song NAN,Chun-ji JIN,Hong LIU
(Department of Pediatrics,the Affiliated Hospital of Yanbian University, Yanji,Jilin 133000,P.R.China)

【Objective】To analyze the effect of Decitabine combined reduction FLAG regimen on relapsed acute myeloid leukemia.【Methods】82 cases of relapsed acute myeloid leukemia patients between September 2009 to September 2012 as study object，randomly divided into observation groups and control group，each with 41 cases. The control group received reducted FLAG regimen，observed group patients received Decitabine combined reduction FLAG regimen.Compared treatment effect，complications and adverse reactions，survival and mortality differences.【Results】Observation group patients complete remission rate after treatment and partial remission rate were higher than control group(P＜0.05);complications and adverse drug reactions were lower than control group(P＜0.05);survival time of follow-up period,relapse-free survival time was higher(P＜0.05).【Conclusion】Decitabine combined reduction FLAG regimen can effectively improve the response rate and reduce related adverse events,useful for prolonged survival time and overall survival rate.

acute myeloid leukemia;Decitabine;FLAG program

R551.1

B

1005-8982（2015）28-0078-04

2015-02-26