食管鱗癌患者術(shù)前同步放射、化學(xué)治療的系統(tǒng)評價

閆茂慧，王躍珍，王準，申良方

（1.浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江 杭州 310022；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤放療科，湖南 長沙 410008）

·臨床論著·

食管鱗癌患者術(shù)前同步放射、化學(xué)治療的系統(tǒng)評價

閆茂慧1，王躍珍1，王準1，申良方2

（1.浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江 杭州 310022；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤放療科，湖南 長沙 410008）

目的評估術(shù)前同步放射、化學(xué)治療對食管鱗癌患者生存率和手術(shù)并發(fā)癥的影響。方法制訂納入和排除標準。制訂檢索詞，檢索外文數(shù)據(jù)庫：PubMed、EMBASE、SCI、the Coehrane Library；中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，手工檢索及互聯(lián)網(wǎng)查找；采用χ2檢驗分析各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，采用相對危險度（RR）為合并效應(yīng)量的統(tǒng)計指標，通過敏感性分析評價Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。結(jié)果共納入6項隨機對照試驗研究，包括763例患者，其中術(shù)前同步放射、化學(xué)治療+手術(shù)組371例，單純手術(shù)組392例。兩組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.00，（95%CI：0.92，1.10），P=0.940]，3及5年生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR1=1.30，（95%CI1：1.12，1.51），P1=0.000；RR2=1.43，（95%CI2：1.14，1.81），P2=0.002]；兩組R0切除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，（95%CI：1.06，1.35），P=0.004]；兩組圍手術(shù)期死亡率、吻合口漏發(fā)生率及吻合口狹窄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR1=1.41，（95%CI1：0.67，2.99），P1=0.370；RR2=1.08，（95%CI2：0.52，2.27），P2=0.830；RR3=1.33，（95%CI3：0.30，5.88），P3=0.700。結(jié)論術(shù)前同步放射、化學(xué)治療+手術(shù)治療食管鱗癌患者的遠期生存率有明顯優(yōu)勢，R0切除率提高，且沒有增加圍手術(shù)期死亡率及術(shù)后并發(fā)癥。

食管鱗癌；同步放射、化學(xué)治療；手術(shù)；隨機對照試驗；系統(tǒng)評價

食管癌（esophageal cancer，EC）是臨床常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第8位，死亡率為第6位[1]。我國是食管癌高發(fā)國家[2]，病理類型以鱗癌為主，其比例＞90%。對可切除性食管癌患者（cT1～3、N0、N1、M0），外科手術(shù)仍是首選治療方式，但單純行手術(shù)治療的長期隨訪表明其療效并不理想，5年生存率只有15%～20%[3]。其主要的失敗原因為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。RTOG 85-01試驗提出，局部食管癌患者行順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療中位生存期為14.1個月，5年生存率為27%[4]，這為食管癌的治療開啟新篇章。術(shù)前放射、化學(xué)治療（以下簡稱放、化療）具有互相增敏的協(xié)同作用；有利于腫瘤降期，提高腫瘤切除率；可評估腫瘤對化療的敏感性，為后續(xù)治療提供依據(jù)[5-6]。研究顯示，同步放、化療優(yōu)于序貫放、化療[7]，但術(shù)前同步放、化療對術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率的影響仍存在爭議[8]。

為探討食管鱗癌患者術(shù)前同步放、化療的療效，以國內(nèi)外大量隨機對照試驗結(jié)果為證據(jù)，采用系統(tǒng)評價的方法，分析療效指標，客觀評價術(shù)前同步放、化療對食管鱗癌患者的有效性和安全性，以期為臨床提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1設(shè)計類型選取采用隨機對照試驗的文獻，無論是否采用盲法或隱藏分組。

1.1.2研究對象納入標準：①經(jīng)臨床癥狀、體征、X線食管造影、CT、頭部正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission-computed tomography，PET-CT）、病理等診斷為原發(fā)性食管癌潛在可切除患者，無遠處轉(zhuǎn)移，無并發(fā)其他嚴重疾??；②無年齡限制，無種族、民族和國籍限制；③術(shù)前未行特殊治療；④行食管癌病灶切除+淋巴結(jié)清掃。排除標準：①術(shù)前行輔助放、化療；②曾患過其他腫瘤。

1.1.3干預(yù)措施①治療組：術(shù)前同步放、化療+手術(shù)；②對照組：單純手術(shù)。

1.1.4結(jié)局指標①生存率：1、3和5年；②R0切除率；③圍手術(shù)期死亡率；④并發(fā)癥：吻合口漏和吻合口狹窄發(fā)生率。

1.2檢索策略

以esophageal cancer/carcinoma of esophagus/ esophageal carcinoma esophagus cancer and surgery/ operation and concurrent chemoradiotherapy followed by surgery/concurrent chemoradiotherapy/chemoradiotherapy/concurrent radiotherapy and chemotherapy為檢索詞，并限制在隨機對照試驗，檢索外文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、the Science Citation Index及the Coehrane Library。以食管癌/食管腫瘤、同步放、化療/放、化療及手術(shù)為檢索詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索截止日期為2015年6月。

檢索詞分為目標疾病和干預(yù)措施兩部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整，所有檢索采用主題詞[MeSH（Medline），EMTREE（Embase）]與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。手工檢索相關(guān)醫(yī)學(xué)雜志，并手工檢索納入文獻的參考文獻索引。用Google Scholar和Medical Martix搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻，并追查已納入文獻的參考文獻。

1.3文獻篩選

1.3.1初篩由2位研究者獨立、仔細閱讀檢索到的全部文獻題目和摘要，根據(jù)文獻研究類型、研究對象、臨床特點和干預(yù)措施，排除明顯不符合標準的文獻，并對排除文獻給出排除理由。

1.3.2全文篩選對可能合格的文獻進一步獲取全文，制訂全文篩選表格，根據(jù)納入標準：研究設(shè)計類型、研究對象特點、干預(yù)措施和結(jié)局指標，確定是否納入。兩位研究者需交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧的試驗通過討論或由第3位研究者判斷和仲裁。

1.4質(zhì)量評價

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價工具評價以下內(nèi)容：①隨機分配方法，隨機分配序列的產(chǎn)生是否正確；②分配方案隱藏，分配方案的隱藏是否完善；③盲法，盲法是否完善；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，結(jié)果數(shù)據(jù)是否完善；⑤選擇性報告研究結(jié)果，研究報告是否提示無選擇性報告結(jié)果；⑥其他偏倚來源，研究是否存在引起高度偏倚風(fēng)險的其他因素。針對上面每一項研究結(jié)果，對上述6條作出是（低級偏倚）、否（高度偏倚）和不清楚（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。其中①②⑤用于評估每一篇納入研究的偏倚風(fēng)險，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結(jié)果進行評估，強調(diào)同一研究中不同結(jié)果受偏倚影響的程度不同。

1.5數(shù)據(jù)收集

對已納入的文獻進行數(shù)據(jù)收集，主要包括：①納入研究的基本信息，題目、第一作者、發(fā)表年份、文獻來源、病例入組年份、隨訪時間；②研究方法，隨機分組方法、分組方法隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、結(jié)局指標選擇性報告、其他偏倚來源；③研究對象特征，臨床分期、各組人數(shù)、手術(shù)時間及手術(shù)方式；④干預(yù)措施，放射治療總劑量、分割次數(shù)、時間及范圍，化療方案；⑤結(jié)局指標，生存率、RO切除術(shù)、圍手術(shù)期死亡率、吻合口漏發(fā)生率及吻合口狹窄發(fā)生率。制作數(shù)據(jù)提取表格進行預(yù)試驗，并對數(shù)據(jù)提取表進行修改和完善。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

1.6.1異質(zhì)性檢測各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若納入研究具有同構(gòu)型（P＞0.10），運用固定效應(yīng)模型進行分析；若納入研究存在異質(zhì)性（P≤0.10），分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，并對其進行亞組分析；若經(jīng)上述分析和處理后仍有異質(zhì)性，可使用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量；如各組間異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。

1.6.2合并統(tǒng)計量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan5.3進行Meta分析。根據(jù)實驗組事件發(fā)生率（experimental event rate，EER）和對照組事件發(fā)生率（control event rate，CER），采用相對危險度（relative risk，RR）為合并效應(yīng)量的統(tǒng)計指標，RR=EER/CER；根據(jù)Z檢驗得到統(tǒng)計量的概率（P值）以及95%可信區(qū)間（comfidence interval，CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.6.3敏感性分析評價Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，使用不同統(tǒng)計方法重新分析數(shù)據(jù)，如用隨機效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型，或固定效應(yīng)模型代替隨機效應(yīng)模型。如果敏感性分析對Meta分析的結(jié)果沒有本質(zhì)性的改變，其分析結(jié)果的可靠性大大增加。

2 結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻322篇。有316篇因重復(fù)發(fā)表、綜述類、會議類文章、信件、非隨機對照試驗、研究目的與本研究、納入標準或干預(yù)措施與本研究不符，以及無本研究的結(jié)局指標而被排除。有5篇英文和1篇中文文獻，共6項實驗研究，包括763例患者符合納入標準。見表1、2。

2.1質(zhì)量評價（偏倚風(fēng)險評估）

2.1.1隨機分配方法1個研究采用計算機產(chǎn)生隨機序列，5個研究未描述。

2.2.2分配方案隱藏1個研究采用計算機隨機實施分配隱藏，5個研究未描述。

2.2.3盲法6個研究未描述盲法。

2.2.4數(shù)據(jù)的完整性5個研究描述缺失資料，因組間缺失的人數(shù)和原因相似，所以不影響結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。

2.2.5選擇性報告研究結(jié)果6個研究未描述選擇性報告研究結(jié)果。

2.2.6其他偏倚來源6個研究不能排除其他偏倚來源。總結(jié)同一研究和所有納入研究的每個結(jié)局指標偏倚風(fēng)險的標準，偏倚風(fēng)險評價總結(jié)為偏倚風(fēng)險不確定。見表3。

2.2統(tǒng)計學(xué)方法

2.2.11、3和5年生存率①比較3個研究兩組患者的1年生存率：共納入384例患者，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組185例，單純手術(shù)組199例；異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，研究資料有同質(zhì)性（I2=29%，P=0.240），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明，兩組患者1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.00，（95% CI：0.92，1.10），P=0.940]（見圖1）。②比較5個研究兩組患者的3年生存率：共納入640例患者，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組317例，單純手術(shù)組323例；異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究資料具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.670），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組患者3年生存率明顯高于單純手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.30，（95%CI：1.12，1.51），P=0.000]（見圖2）。③比較4個研究兩組患者的5年生存率：共納入539例患者，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組266例，單純手術(shù)組273例；異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究資料有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.520），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組患者5生存率明顯高于單純手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.43，（95%CI：1.14，1.81），P=0.002]（見圖3）。

2.2.2R0切除率比較3個研究兩組患者的R0切除率。共納入460例患者，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組223例，單純手術(shù)組237例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究資料具有異質(zhì)性（I2=76%，P=0.010），故采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明，兩組患者R0切除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，（95%CI：1.06，1.35），P=0.004]。見圖4。

2.2.3圍手術(shù)期死亡率比較6個研究兩組患者的圍手術(shù)期死亡率。共納入763例患者，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組371例，單純手術(shù)組392例。質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究資料具有同構(gòu)型（I2=0%，P=0.480），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明，兩組患者圍手術(shù)期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.41，（95%CI：0.67，2.99），P=0.370]。見圖5。

2.2.4并發(fā)癥并發(fā)癥發(fā)生率即吻合口漏和吻合口狹窄發(fā)生率。①比較4個研究兩組患者的吻合口漏發(fā)生率：共納入562例患者，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組272例，單純手術(shù)組290例；質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究資料具有同構(gòu)型（I2=0%，P=0.570），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明，兩組患者吻合口漏發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.08，（95%CI：0.52，2.27），P=0.830]（見圖6）。②比較2個研究兩組患者的吻合口狹窄發(fā)生率：共納入396例患者，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)組198例，單純手術(shù)組198例；質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究資料具有同構(gòu)型（I2=0%，P= 0.660），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明，兩組患者吻合口狹窄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.33，（95%CI：0.30，5.88），P=0.700]（見圖7）。

3 討論

新輔助放、化療已成為以腺癌為主的西方國家的標準治療手段，而我國＞90%的食管癌患者為鱗狀細胞癌，其治療模式仍在研究，暫無統(tǒng)一標準。術(shù)前同步放、化療具有互相增敏的協(xié)同作用；放、化療協(xié)同加強DNA損傷，化療可抑制放療后腫瘤細胞的亞致死性和抑制損傷修復(fù)[15]?；熆煽刂莆⑿∞D(zhuǎn)移灶，降低遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[16]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)與單純手術(shù)治療的1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.940），表明術(shù)前同步放、化療并未提高食管鱗癌患者的近期生存率。而3和5年生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000和0.002），表明術(shù)前同步放、化療可提高食管鱗癌患者遠期生存率。這可能與術(shù)前同步放、化療的近期毒副反應(yīng)及并發(fā)癥影響近期生存有關(guān)。因此對預(yù)估有較長生存期的食管鱗癌患者，行術(shù)前同步放、化療可受益更多。

術(shù)前同步放、化療有利于腫瘤降期，提高腫瘤切除率。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)與單純手術(shù)的R0切除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.004），表明術(shù)前同步放、化療可提高食管鱗癌患者的R0切除率，從而降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。

術(shù)前同步放、化療是否會增加死亡率和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，仍是目前研究熱點。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前同步放、化療+手術(shù)與單純手術(shù)治療的圍手術(shù)期死亡率、吻合口漏發(fā)生率、吻合口狹窄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.370、0.830和0.700），表明術(shù)前同步放、化療的食管鱗癌患者的圍手術(shù)期死亡率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率沒有增加。

目前，食管癌新輔助放、化療應(yīng)用三維適形，調(diào)強放療技術(shù)，以及新的化療藥物，包括紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、奧沙利鉑+5-FU+洛鉑、伊力替康、奈達鉑、健擇，更有利于提高完全病理緩解率。術(shù)前同步放、化療+手術(shù)治療給食管鱗癌患者帶來生存獲益，期望更多大樣本的研究結(jié)果，篩選治療優(yōu)勢人群，得出適用行術(shù)前同步放、化療患者的統(tǒng)一納入標準。

本研究納入的6個研究均基線資料可比。異質(zhì)性檢測除R0切除率外，其他分析均提示研究數(shù)據(jù)具有同構(gòu)型，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。用隨機效應(yīng)模型檢測敏感性，兩種統(tǒng)計模型的計算結(jié)果基本一致，說明本研究具有較好的可靠性。6個研究為隨機對照試驗研究，但不能排除其存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性。本研究檢索雖未限制語種，但經(jīng)檢索后納入文獻為5篇英文和中文文獻，發(fā)表偏倚也不可避免，并且可能會影響結(jié)果的普遍性。根據(jù)推薦分級的評價、制定與評估標準[17]，①本系統(tǒng)評價方法學(xué)質(zhì)量評價：偏倚風(fēng)險不確定；②證據(jù)的間接性：無；③研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗：同質(zhì)性；④估計結(jié)果的精確度：可信區(qū)間較理想、較精確；⑤發(fā)表偏倚：不能排除，本系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量分級為中級證據(jù)。在篩選納入研究的過程中，一些隨機對照研究臨床分期未明確給出，未被納入本研究中，使論證強度受到一定限制。各研究的病例納入條件和治療方案并不相同。因此，在應(yīng)用研究結(jié)果時需謹慎。在今后的研究中，建議在方法學(xué)上充分隨機，充分實施分配隱藏，減少偏倚的產(chǎn)生，按照隨機對照試驗報告統(tǒng)一標準進行實驗報告，盡可能采用國際公認的測量指標，以求更全面的評估術(shù)前同步放、化療對食管鱗癌的療效，指導(dǎo)臨床決策。鑒于納入的研究數(shù)量少，使論證強度受到一定限制，有必要進一步開展高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機對照試驗來評價療效。

綜上所述，術(shù)前同步放射、化學(xué)治療+手術(shù)治療食管鱗癌患者的遠期生存率有明顯優(yōu)勢，R0切除率提高，且沒有增加圍手術(shù)期死亡率及術(shù)后并發(fā)癥。

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Systematic review on preoperative concurrent chemoradiotherapy followed by surgery in esophageal squamous cell carcinoma

Mao-hui YAN1,Yue-zhen WANG1,Zhun WANG1,Liang-fang SHEN2
(1.Department of Oncology Radiotherapy,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang 310022, P.R.China;2.Department of Oncology Radiotherapy,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,P.R.China)

【Objective】We conducted a systematic review to study the effect on overall survival,postoperative complications of preoperative concurrent chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma.【Methods】We used the searching algorithm to search the foreign language databases as PubMed,EMBASE,SCI and the Cochrane Library,and the Chinese databases as CBM,CNKI,Wanfang database,and VIP.The last search was updated on June 2015.In accordance with the type of study design,study characteristics,interventions and outcome measures,we considered eligible all randomized controlled trials comparing preoperative concurrent chemoradiotherapy with operation alone or esophageal squamous cell carcinoma,we tried to identify any previous systematic review and Meta-analysis of randomized trials in this.Manual searches were done by reviewing articles and abstracts.We use Rev Man 5.3 software for statistical analysis.The χ2test is used to compare heterogeneity.Sensitivity analysis is used to evaluate the stability and reliability of the results.【Results】A search of six trials with pooled total of 763 patients.We found no significant difference associated with 1 years overall survival[RR=1.00,(95%CI:0.92, 1.10),P=0.940]between patients with preoperative concurrent chemoradiotherapy and surgery alone,but significantdifference associated with 3 years overall survival[RR=1.30,(95%CI:1.12,1.51),P=0.000]and 5 years overall survival[RR=1.43,(95%CI:1.14,1.81),P=0.002].We found significant difference associated with R0 resection rate[RR=1.20,(95%CI:1.06,1.35),P=0.004]between patients with preoperative concurrent chemoradiotherapy and surgery alone.We found no significant difference associated with perioperative mortality[RR=1.41,(95%CI: 0.67,2.99),P=0.370],the rate of anastomotic leakage[RR=1.08,(95%CI:0.52,2.27),P=0.830],the rate of anastomotic stenosis[RR=1.33,（95%CI:0.30,5.88）,P=0.700].【Conclusions】Preoperative concurrent chemoradiotherapy followed by surgery can significantly improve the long survival and R0 resection rate of patients with esophageal squamous cell carcinoma.No significant differences were found in perioperative mortality and postoperative complication.

esophageal squamous cell carcinoma;preoperative concurrent chemoradiotherapy;survival;randomized controlled trial;systematic review

R735.1

A

1005-8982（2015）28-0029-07

2015-08-13

申良方，E-mail：slf1688@sina.com；Tel：0731-84327377