2型糖尿病并發(fā)輕度認知功能障礙危險因素研究進展

劉夢姣 曾 慧

(中南大學(xué)湘雅護理學(xué)院，湖南 長沙 410013)

2型糖尿病可以引起多種組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能改變，病變累及全身，其合并認知功能障礙的研究也越來越受到重視。輕度認知功能障礙(MCI)是介于正常老化和老年期癡呆的一個過渡階段，在MCI階段進行干預(yù)治療，對延緩其認知功能的衰退，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，有重大意義。本文就2型糖尿病患者并發(fā)MCI的危險因素進行綜述。

1 糖尿病疾病本身相關(guān)的危險因素

1.1 血糖控制不良

1.1.1 血糖過高 高血糖可造成心臟、腎臟、眼底、周圍神經(jīng)的損害，也可以直接造成腦神經(jīng)元的損傷并影響一些神經(jīng)遞質(zhì)的表達，導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)破壞及腦功能的改變。血糖持續(xù)升高破壞機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，直接影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能，引起認知功能損傷。

糖化血紅蛋白(HbA1c)可間接反映血糖濃度的改變及糖代謝的狀態(tài)，反映監(jiān)測前2～3個月血糖的平均水平，不受空腹及胰島素治療的影響，可以作為糖尿病長期控制的良好指標。劉志輝等〔1〕對2型糖尿病患者的認知功能評分與HbA1c水平進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)韋氏記憶量表中長時記憶、短時記憶中聯(lián)想學(xué)習(xí)及理解記憶、總記憶得分與HbA1c水平呈負相關(guān)。而在Christman等〔2〕進行的前瞻性研究中，對516例2型糖尿病患者和8842例非糖尿病中老年人進行基線HbA1c測量和6年后的認知功能減退情況檢查，發(fā)現(xiàn)高HbA1c能預(yù)測認知功能降低的發(fā)生?？崭寡呛筒秃笱鞘茄潜O(jiān)測的重要指標，Lee等〔3〕認為從事敏感工作如駕駛、高空作業(yè)等的2型糖尿病患者，需加強自我血糖監(jiān)測、控制過高血糖的發(fā)生，這有助于其認知功能的維持及工作安全的保證。

1.1.2 血糖波動 血糖波動指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，是糖代謝紊亂加重的征象之一。Zhong等〔4〕認為血糖波動是糖尿病并發(fā)癥的一個獨立危險因素，他對248例老年2型糖尿病患者進行為期3 d的連續(xù)血糖監(jiān)測來評估血糖的波動，結(jié)果顯示血糖波動幅度大、每天血糖差異大的患者簡易智能精神狀態(tài)檢查(MMSE)得分較低，并指出針對控制血糖波動的治療對維持糖尿病患者的認知功能有效。朱向陽等〔5〕根據(jù)每日7次的自主血糖監(jiān)測得到的血糖波動幅度大小，將101例2型糖尿病患者分成兩組，同時用蒙特利爾認知評估北京版量表檢測患者的認知水平，結(jié)果顯示血糖波動幅度大的患者視結(jié)構(gòu)空間與注意力評分較低?？梢?，血糖不穩(wěn)定狀態(tài)損害糖尿病患者的認知功能。

1.1.3 血糖過低 低血糖狀態(tài)干擾大腦的能量代謝，使神經(jīng)元選擇性壞死致海馬萎縮。反復(fù)嚴重的低血糖可能對大腦造成累積性的損害，是持久認知損害的主要原因。低血糖在2型糖尿病患者中并不常見，但隨著胰島素治療的延長、相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)，低血糖的發(fā)生率增加。飲酒、增齡、不適當(dāng)?shù)倪\動也可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生〔6〕。Aung等〔7〕發(fā)現(xiàn)，有過至少一次異常嚴重低血糖發(fā)作的患者，晚年整體認知功能低下?？傊缙诩訌娧枪芾砟芙档吞悄虿〉拈L期并發(fā)癥〔8〕，但是認知功能是否能夠維持仍有待進一步的研究。

1.2 胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥 IR指組織細胞對生理濃度胰島素的生物反應(yīng)性不敏感或無反應(yīng)。高胰島素血癥是在糖尿病早期β細胞代償性分泌更多的胰島素來維持正常血糖形成，是IR的特征之一。高胰島素血癥通過降低β淀粉樣蛋白的清除，胰島素信號傳導(dǎo)受阻來影響認知功能〔9〕。

Zhong等〔10〕對328例2型糖尿病患者進行空腹血糖和空腹胰島素檢測，發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥、IR患者在定向、延遲記憶、計算等領(lǐng)域的認知功能受損。盧正紅等〔11〕對89例2型糖尿病患者進行認知功能問卷調(diào)查，并采用穩(wěn)態(tài)模式IR指數(shù)(HOMAIR)評估IR程度，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR≥3.61組，MMSE總分、記憶(包括即刻記憶和短時回憶)、執(zhí)行功能以及語言理解方面均較HOMA-IR≤3.61組差，表明IR進一步加重了2型糖尿病患者認知功能的損害。高胰島素水平是認知功能下降的危險因子，但由于高胰島素血癥在2型糖尿病中并非持續(xù)存在，實際上，2型糖尿病到了后期胰島素的分泌下降。因此，高胰島素血癥在糖尿病認知功能下降的作用有待進一步的研究證實。

1.3 2型糖尿病并發(fā)癥

1.3.1 大血管病變 腦動脈硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥之一，腦血流動力學(xué)的改變，大腦慢性缺血、缺氧及能量代謝障礙等可引起認知功能的損害。頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度，是近年來公認的反映大動脈彈性功能的指標，值越大彈性功能越差。Mehrabian等〔12〕對37例2型糖尿病患者和22例非糖尿病患者進行研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組的頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度顯著大于非糖尿病組，其注意力、執(zhí)行功能、處理速度較非糖尿病人群差，提示2型糖尿病患者大動脈彈性功能差且與認知損害相關(guān)。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)也是近年來衡量動脈硬化的一個重要指標。Gorgone等〔13〕發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并MCI的患者頸動脈IMT顯著大于糖尿病認知功能正常的患者。糖尿病的糖代謝和脂代謝異常致大中動脈粥樣硬化，累及腦動脈等，引起慢性認知功能減退的發(fā)生。

1.3.2 微血管病變 2型糖尿病微血管病變的典型改變是微循環(huán)障礙、微血管瘤形成和微血管基膜增厚，以視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病最常見。Crosby-Nwaobi等〔14〕研究表明糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者認知功能損害的發(fā)生率是沒有合并視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者的3倍以上，其中認知損害程度與糖尿病性視網(wǎng)膜病變嚴重程度的相關(guān)性在男性患者中突出，且認知受損的領(lǐng)域主要是語言學(xué)習(xí)和及時記憶方面。Imamine等〔15〕對67例2型糖尿病患者進行為期3年的縱向研究，腦微血管病變通過磁共振成像顯示的無癥狀性心肌梗死和白質(zhì)病變來診斷，發(fā)現(xiàn)基線腦微血管病變嚴重者3年后認知功能障礙的發(fā)生率明顯增高?？梢?，糖尿病伴微血管病變加重認知功能的損害。

1.4 糖尿病合并癥 2型糖尿病通常伴隨有其他代謝紊亂的疾病如高血壓、血脂異常等，這些伴隨的疾病可能與認知功能的損害有關(guān)。Umegaki等〔16〕評估63例2型糖尿病患者基線、3年后、6年后的MMSE得分，觀察各種臨床指標，發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白低、舒張壓高與認知功能下降有關(guān)。Petrova等〔17〕的研究顯示糖尿病合并高血壓患者，較單純糖尿病患者認知功能損害的發(fā)生率高。

高同型半胱氨酸血癥是認知功能損害的危險因素，金啟輝等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)糖尿病伴MCI組的血漿同型半胱氨酸的水平高于糖尿病認知功能正常組及對照組。Ford等〔19〕研究顯示高血漿同型半胱氨酸的患者灰質(zhì)面積較正常組少，多種認知領(lǐng)域的得分低。因此，嚴格控制糖尿病患者合并的其他疾病，對維持和延緩認知功能的減退有重要意義。

1.5 藥物治療 胰島素對認知功能具有一定的作用，理論上應(yīng)用胰島素可以改善糖尿病患者的認知功能。黃文湧等〔20〕的研究顯示，胰島素治療組的定向力、及時記憶力得分高于未治療組和非胰島素治療組。但有多項研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可引起認知功能明顯下降。有研究顯示2型糖尿病患者使用胰島素治療較口服藥物和飲食療法更容易引起語言和視覺記憶的下降。日本一項糖尿病人群研究〔21〕發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、HbA1c和糖尿病病程的影響后，發(fā)現(xiàn)使用胰島素治療的2型糖尿病患者注意力和學(xué)習(xí)能力下降最明顯。相比較之下，臨床上廣泛用來治療2型糖尿病的比格列酮，最近表明能改善阿爾茨海默病(AD)早期階段認知功能〔22〕。Pintana等〔23〕研究認為二甲雙胍能有效改善外周胰島素的敏感性，防止腦線粒體功能障礙，恢復(fù)學(xué)習(xí)行為。

Koekkoek等〔24〕對2型糖尿病患者治療方式與認知功能關(guān)系進行研究，一組采取綜合多因素(生活方式指導(dǎo)、嚴格管理代謝參數(shù))治療，另一組采取常規(guī)治療，并分別在3、6年后進行認知功能測試，結(jié)果顯示兩組認知功能的減退并無差異。綜上所述，降糖治療可能是總體認知功能的保護性因素，但對于老年人總體認知功能的改善情況還有待進一步觀察。

1.6 糖尿病病程 Chen等〔25〕對93例2型糖尿病并MCI患者及64例2型糖尿病認知功能正?；颊叩难芯匡@示，MCI組糖尿病病程長于對照組，提示病程越長者其認知功能減退發(fā)生率越高。但也有研究表明認知功能的下降與病程無關(guān)，Heidari等〔26〕在調(diào)整年齡和教育背景后，對糖尿病患者病程＞5年組與病程＜1年組分別用韋氏記憶量表來檢測記憶損害程度，發(fā)現(xiàn)兩組韋氏記憶量表得分均低于平均水平，但兩組的總得分及各項目得分并無顯著性差異，表明糖尿病患者認知功能下降與病程無關(guān)。因此，2型糖尿病病程與認知功能的關(guān)系有待進一步探究。

2 非糖尿病疾病本身相關(guān)的危險因素

2.1 遺傳因素

2.1.1 載脂蛋白(Apo)Eε4等位基因 Dore等〔27〕通過橫斷面調(diào)查評價ApoE基因多態(tài)性與2型糖尿病在認知功能損害中的相互作用，結(jié)果表明，在調(diào)整了相應(yīng)的混雜因素后攜帶ApoEε4等位基因的2型糖尿病患者發(fā)生認知功能損害的危險性增高，故認為二者在認知功能損害的發(fā)生中具有協(xié)同作用，并可輕度增加發(fā)生血管性癡呆的危險性。因此，嚴格控制ApoEε4等位基因攜帶者糖尿病病情，對防止其認知功能減退具有重要意義。

2.1.2 單核苷酸多態(tài)性 單核苷酸多態(tài)性主要是指基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性，它與許多增齡相關(guān)的疾病如AD、糖尿病、冠心病等相關(guān)〔28〕。

2.1.3 腫瘤壞死因子(TNF)-α基因多態(tài)性 目前，大多學(xué)者認為TNF-α基因多態(tài)性增加了AD發(fā)病風(fēng)險，沈芳芳等〔29〕對40例2型糖尿病合并MCI患者和80例2型糖尿病非MCI患者進行TNF-α基因多態(tài)性的檢測，結(jié)果顯示TNF-α基因等位基因頻率在2型糖尿病合并MCI組高于非MCI組。

2.2 生活方式 能量攝入過多加之體育鍛煉少，易致肥胖的發(fā)生。肥胖特別是腹型肥胖是導(dǎo)致胰島β細胞負荷增加、IR和胰島β細胞衰竭的重要原因。Abbatecola等〔30〕對253例糖尿病患者進行了肥胖與認知功能關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)腰圍大、全身脂肪量多的患者的基線及2年后的認知功能都較差。

對于糖尿病病人，充分的證據(jù)顯示，運動是認知功能的保護性因素，是一種有效的非藥物治療手段。Middleton等〔31〕還對運動量的大小與認知功能障礙發(fā)生率之間的關(guān)系進行了研究。以運動能量消耗的指標來量化運動量的大小，發(fā)現(xiàn)糖尿病運動能量消耗大的一組認知功能損害的發(fā)生率低。

2.3 心理狀況 Goveas等〔32〕研究顯示，有臨床意義的抑郁癥狀是65歲及以上老年女性發(fā)生MCI或老年期癡呆的獨立預(yù)測因素。由于抑郁本身能導(dǎo)致認知功能減退，因此對有抑郁癥狀的2型糖尿病患者，應(yīng)密切關(guān)注其心理狀況。

綜上，2型糖尿病患者并發(fā)MCI與多種因素相關(guān)，其中部分還未有定論。除年齡、病程、遺傳因素外，其余均為可干預(yù)因素。盡早對老年2型糖尿病患者進行認知功能評價，識別危險因素，進行有效的危險因素干預(yù)，對預(yù)防老年性癡呆具有重要意義。

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