老年人合理用藥及安全性

·用藥分析·

老年人合理用藥及安全性

單海燕，劉驁，何旖旎，吳瑛，韋曉潔，于曉松

作者單位：110001遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科

通信作者：于曉松，110001遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科；E-mail：sxyu@mail.cmu.edu.cn

【摘要】隨著我國老齡化社會的到來，老年人的健康問題日益受到關(guān)注。老年人常有多種慢性疾病,需服用多種藥物。然而老年人生理機(jī)能下降,藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)會發(fā)生一系列變化,易造成藥物蓄積中毒,導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本文就老年人藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、合理用藥的基本原則、面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述，為保障老年人生命健康和用藥安全提供參考。

【關(guān)鍵詞】老年人；藥代動(dòng)力學(xué)；藥物毒性；合理用藥

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200245)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金聯(lián)合資助課題(20122104120003)；遼寧省科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(2012225091,201202263)；沈陽市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(F10-205-1-44)

【中圖分類號】R 969.3

收稿日期：(2015-06-02；修回日期：2015-11-01)

單海燕，劉驁，何旖旎，等.老年人合理用藥及安全性[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(35)：4362-4364.[www.chinagp.net]

Shan HY， Liu A,He YN，et al.Rational drug use and safety of the elderly[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4362-4364.

Rational Drug Use and Safety of the ElderlySHANHai-yan，LIUAo,HEYi-ni，etal.DepartmentofGeneralPractice,theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

Abstract【】With the arrival of the aging society in our country,the health of the elderly is receiving increasing attention.Elderly people often have a variety of chronic diseases and need to take a variety of drugs.However,the physiological function of the aged decreases,and a series of changes related to the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs usually occur in vivo.These easily lead to drug accumulation poisoning and increasing risk of adverse drug reactions.In this paper,a review was made in the aspects of pharmacokinetics and pharmacodynamics,the basic principles of rational drug use and challenges for elderly people,which provided reference for the protection of life and safety of the elderly.

【Key words】Aged；Pharmacokinetics；Drug toxicity；Rational use of drug

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示,全球每年有1/7的老年人死于不合理用藥。老年人群常有多種慢性疾病,需服用多種藥物。由于老年人生理機(jī)能下降,藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)會發(fā)生一系列變化,易造成藥物蓄積中毒,導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。本文就老年人藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、合理用藥的基本原則、面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述，為保障老年人生命健康和用藥安全提供參考。

1藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

1.1吸收隨著年齡增長，老年人腸道上皮吸收功能、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)功能降低，內(nèi)臟血流量及胃酸分泌量下降，但是并不影響多數(shù)通過擴(kuò)散作用滲入胃腸道上皮藥物的吸收，僅幾類藥物(吲哚美辛、哌唑嗪和地高辛)吸收范圍縮小或吸收率下降[2]。通過載體轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制滲入腸道上皮的藥物吸收率降低，如鈣、鐵和維生素。加巴噴丁和核苷(酸)類似物的吸收也是通過轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)機(jī)制，但其在老年人中吸收是否減慢尚不明確。老年人表皮和真皮萎縮，皮膚的屏障功能下降，組織血流灌注減少是經(jīng)皮藥物吸收率下降的主要原因，皮下和肌肉組織與之相似。由于吸收率不穩(wěn)定，老年人應(yīng)避免肌肉注射[3]。

1.2分布血容量、機(jī)體組分變化等均會影響藥物在體內(nèi)的分布。藥物在人體的分布主要取決于藥物的理化性質(zhì)(分子大小、親脂性、pH),血漿蛋白的結(jié)合及機(jī)體的組成。血藥濃度依賴于機(jī)體的親水性容積和親脂性空間，與分布容積呈負(fù)相關(guān)。機(jī)體各系統(tǒng)功能隨年齡增長而衰退，80歲老年人機(jī)體的水分下降到其年輕時(shí)的10%～15%[4]。因此與青中年相比，老年人親水性藥物(如阿司匹林、依酚氯胺、法莫替丁、鋰劑和乙醇等)分布容積會明顯下降，血藥濃度升高。同時(shí)，由于年齡增長，脂肪含量增加，老年人親脂性藥物(如胺碘酮、地西泮、替考拉寧和維拉帕米等)容積分布增加，血藥濃度下降。血漿藥物t1/2的變化與其分布容積呈正相關(guān)，藥物分布容積越大，其血漿t1/2越長，達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度所需時(shí)間也就越長。另外，老年人血清清蛋白減少20%左右，因此，與血漿蛋白結(jié)合水平高的藥物游離濃度增高。

1.3代謝目前，年齡與肝臟代謝功能的相關(guān)性仍有爭議。老年人肝臟面積減少25%～35%，肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量減少，網(wǎng)外間隙增大，血流量下降約50%，清蛋白輕度降低，而肝功能檢查可正常[4-5]。

年齡和微粒體細(xì)胞色素P450的關(guān)系如何影響藥物一期代謝仍不清楚。有學(xué)者研究指出，隨著年齡增長，老年人藥物代謝清除率下降20%～40%。另外，65歲以上老年人的肝血流量僅及青年人的40%～50%，90歲者僅為30%，即“血流限制”代謝機(jī)制；同時(shí)，肝臟攝取能力雖然降低，但藥物代謝清除率并不依靠血流量，而是依靠肝臟組織中代謝酶的含量，即“容積限制”代謝機(jī)制[5]。然而，血流量及內(nèi)源性清除的變化均不能很好地解釋肝臟代謝功能和年齡之間的關(guān)系。老年人對藥物的二期代謝通常沒有變化，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶活性變化較小。

1.4排泄隨年齡增加，藥物最重要的動(dòng)力學(xué)變化是腎臟清除率下降。老年人腎小球硬化逐漸進(jìn)展，功能性腎小球數(shù)量減少，同時(shí)，血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素水平升高和前列腺素水平下降導(dǎo)致腎血流量逐年降低，以上均可引起藥物清除率下降[5-6]。因此，老年人對以腎臟為主要排泄途徑的藥物清除率下降，導(dǎo)致藥物血漿濃度的升高，而藥物血漿濃度升高與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)。

2老年人藥效學(xué)特點(diǎn)

老年人藥效學(xué)變化復(fù)雜，藥效依賴于靶器官受體的數(shù)量、細(xì)胞對受體攝取的反應(yīng)能力(信號轉(zhuǎn)導(dǎo))和保持基本功能平衡的負(fù)反饋能力[6]。老年人對藥物的敏感性增加，而耐受性有所降低，但個(gè)體差異較大，目前尚缺乏老年人不同年齡與用藥劑量的相關(guān)研究。

3藥物相互作用

可發(fā)生相互作用的2種或多種藥物通常有相同或相似的藥理學(xué)結(jié)合位點(diǎn)。藥物及其代謝產(chǎn)物相互競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，使游離藥物濃度增加，產(chǎn)生藥物毒性作用。老年人基礎(chǔ)疾病較多，通常需多藥聯(lián)合治療，因此易發(fā)生藥物相互作用，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。年齡和用藥的數(shù)量決定藥物相互作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前臨床普遍認(rèn)為老年人應(yīng)盡可能減少用藥種類及數(shù)量[6-7]。

4老年人合理用藥的基本原則

4.1采取小劑量給藥的原則安全性是合理用藥的基本要求，為了穩(wěn)妥起見，提倡老年人用藥從小劑量開始。目前藥品說明書的劑量主要為成人劑量，并不完全適合老年人，僅部分藥物提示老年人具體的用法用量。成人劑量對老年人可能較高，但要注意老年人對藥物反應(yīng)的個(gè)體異質(zhì)性[8]。目前，老年人用藥劑量并沒有統(tǒng)一的準(zhǔn)則，應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量和腎臟排泄功能合理調(diào)整藥量?？蓱?yīng)用藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，根據(jù)成人的血藥濃度計(jì)算老年人的血藥濃度，但不應(yīng)忽視藥物敏感性問題。

4.2根據(jù)肝、腎功能調(diào)整給藥方案肝、腎功能直接影響藥物的療效和毒性，老年人肝、腎功能存在不同程度的減退，因此臨床用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)肝、腎功能調(diào)整給藥方案[9]。肝臟疾病本身導(dǎo)致其代謝能力下降，藥物代謝也減弱，消除時(shí)間延長，易發(fā)生毒性反應(yīng)，故老年人應(yīng)選用經(jīng)肝臟代謝少或不需肝臟轉(zhuǎn)化的藥物，盡可能減少肝臟負(fù)擔(dān)。腎功能直接影響藥物的療效和毒性。一方面排泄減少易引起藥物蓄積；另一方面腎功能不全時(shí)常出現(xiàn)低蛋白血癥，與蛋白結(jié)合的藥物少，游離、有活性的藥物相應(yīng)增加[9-10]。因此，臨床給藥時(shí)必須慎重考慮老年人腎功能狀況。

4.3應(yīng)盡可能減少藥物種類臨床對老年人用藥前須進(jìn)行嚴(yán)格評估，盡可能減少藥物種類，明確最需藥物治療的疾病[11]。確定最佳的用藥頻率，優(yōu)先選用緩釋劑、控釋劑或某些藥物的固定組合。

4.4注意監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生并及時(shí)采取相應(yīng)措施部分藥物可加重某些慢性疾病，如β-腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑引起心臟衰竭出現(xiàn)[11]；導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的藥物會引起人與社會脫節(jié)。老年人應(yīng)用利尿劑、抗高血壓藥物和抗精神癥狀的藥物時(shí)，常出現(xiàn)直立性低血壓、癡呆、興奮等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)予以重視。故老年人合理用藥應(yīng)遵守受益原則，即收益高于風(fēng)險(xiǎn)；遵守小劑量原則，即老年人用藥從低劑量或半量開始；遵從觀察用藥，即用藥時(shí)密切觀察患者有關(guān)不良反應(yīng)情況，并及時(shí)調(diào)整劑量或停藥；患者異常表現(xiàn)疑為某種藥物所致時(shí)，暫停該藥；使用必需藥物，老年人用藥最好不要超過5種[10-11]。只有老年人改變了錯(cuò)誤的用藥觀念，與醫(yī)生緊密配合，真正意識到安全用藥的重要性，才能減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。

5面臨挑戰(zhàn)

5.1過度治療老年人長期應(yīng)用藥物治療可產(chǎn)生耐藥或藥物蓄積產(chǎn)生毒性效應(yīng)，從而引起過度治療。多種藥物混合使用，不僅會引起藥效直接拮抗、互相抵消而降低療效，還會使藥物的毒性增大，給機(jī)體帶來不同程度的損傷。對患有多種慢性疾病及腎臟、腦功能有障礙的老年人來說，用藥時(shí)更應(yīng)特別注意[13]。

5.2治療不足由于多種不確定的原因，老年人藥物治療通常有不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)，老年人治療也可能存在治療不足的問題。老年人多發(fā)慢性病，治療過程擅自加大劑量導(dǎo)致不良反應(yīng)；或病情得到控制后擅自停藥；同時(shí)老年人記憶力減退導(dǎo)致治療中漏服；或藥物突然中斷影響療效，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)危及生命[14]。上述原因引起老年人服藥的依從性差，當(dāng)老年人用藥不能達(dá)到很好的療效或所服藥物治療指數(shù)低時(shí)，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(TDM)。在了解老年患者的病情、藥物的藥理特性和自身個(gè)體對藥物反應(yīng)的基礎(chǔ)上，才能實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化[15-16]。

綜上所述，老年人合理用藥認(rèn)知、行為、現(xiàn)狀存在諸多問題，是主客觀因素共同作用的結(jié)果。由于體質(zhì)量、體質(zhì)和用藥譜的差異，我國老年醫(yī)學(xué)、全科醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及臨床藥學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域應(yīng)在參考前述規(guī)則的基礎(chǔ)上，重視老年人臨床藥理學(xué)研究，注意老年人藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)；重視新藥上市后老年人應(yīng)用的安全性；積極研發(fā)、應(yīng)用合理用藥軟件；積極推薦應(yīng)用國外有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或共識，盡快制定適合我國國情的老年人合理用藥規(guī)則。

參考文獻(xiàn)

[1]Butler JM,Begg EJ.Free drug metabolic clearance in elderly people[J].Clin Pharmacokinet,2008,47 (5):297-321.

[2]Cerreta F,Eichler HG,Rasi G.Drug policy for an aging population-the European Medicine Agency′s geriatric medicines strategy[J].N Engl J Med,2012,367(21):1972-1974.

[3]Lu YQ,Huang WD.Important items for medicine in elders[J].Clinical Education of General Practice,2007,5(1):10-11.(in Chinese)

陸遠(yuǎn)強(qiáng),黃衛(wèi)東.老年人用藥的注意事項(xiàng)[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2007,5(1):10-11.

[4]Alhawassi TM,Krass I,Bajorek BV,et al.A systematic review of the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in the elderly in the acute care setting[J].Clin Interv Aging,2014(9):2079-2086.

[5]Zia A,Kamaruzzaman SB,Tan MP.Blood pressure lowering therapy in older people:Does it really cause postural hypotension or falls?[J].Postgrd Med,2015,127(2):1-8.

[6]Gillespie U,Alassaad A,Henrohn D,et al.A comprehensive pharmacist intervention to reduce morbidity in patients 80 years or older[J].Arch Med Intern,2009,169(9):894-900.

[7]Boobis A,Watelet JB,Whomsley R,et al.Drug interactions[J].Drug Metab Rev,2009,41(3)：486-527.

[8]Chrischilles EA,Hourcarde JP,Doucette W,et al.Personal health records:a randomized trial of effects on elder medication safety[J].J Am Med Inform Assoc,2014,21(4):679-686.

[9]Becker ML,Visser LE,Hofman A,et al.Increasing exposure to drug-drug interactions between 1992 and 2005 in people aged > or =55 years[J].Drugs Aging,2008,25(2):145-152.

[10]漢文.遠(yuǎn)離藥品傷害以科學(xué)的理念保護(hù)自己的健康[J].中國老年,2009(9):8-11.

[11]Swanlund SL.Successful cardiovascular medication management processes as perceived by community-dwelling adults over age 74[J].Appl Nurs Res,2010,23(1):22-29.

[12]Kalia LV,Lang AE,Hazarti LN,et al.Clinical correlations with Lewy body pathology in LRRK2-related Parkinson disease[J].JAMA Neurol,2015,72(1):100-105.

[13]Cupta SK,Shwetank B.Reversible bilateral sensori-neural hearing loss due to olanzapine in a male suffering from bipolar affective disorder [J].Indian J Pharmacol,2014,46(4):453-454.

[14]Pedros C,Quintana B,Reboliedo M,et al.Prevalence,risk factors and main features of adverse drug reactions leading to hospital admission[J].Eur J Clin Pharmacol,2014,70(3):361-367.

[15]American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel.American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J].J Am Geriatr Soc,2012,60(4):616-631.

[16]Cillespie U,Alassaad A,Hammarlund-Udenaes M,et al.Effects of pharmacists′ interventions on appropriateness of prescribing and evaluation of the instruments′(MAI,STOPP and STARTs′)ability to predict hospitalization-analyses from a randomized controlled trial[J].PLoS One,2013,8(5):e62401.

(本文編輯：吳立波)