芳香族抗癲癇藥物致皮膚不良反應的研究進展*

畢津蓮，陳艷，張秀芹綜述，鄒渭洪審校

（1.南華大學附屬第一醫(yī)院 藥劑科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001）

·綜述·

芳香族抗癲癇藥物致皮膚不良反應的研究進展*

畢津蓮1，陳艷2，張秀芹2綜述，鄒渭洪1審校

（1.南華大學附屬第一醫(yī)院 藥劑科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001）

皮膚不良反應是芳香族抗癲癇藥物在臨床治療過程當中最常見的不良反應之一，這些不良反應嚴重威脅了患者的生命和用藥安全。筆者通過查閱整理國內(nèi)外的相關(guān)文獻，對芳香族抗癲癇藥物所致皮膚不良反應的分類、臨床表現(xiàn)以及近幾年有關(guān)其誘導皮膚不良反應的可能機制等方面的研究進展進行了闡述?？偟膩碚f，芳香族抗癲癇藥物致皮膚反應的可能病理機制主要集中在細胞信號與免疫分子、HLA-B?1502基因相關(guān)性方面，但具體過程仍不是十分清楚，在進一步研究的同時，也應注意臨床藥物的合理應用。

芳香族抗癲癇藥物；皮膚不良反應；分類；臨床表現(xiàn)；病理機制

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)最為常見的疾病之一，通常需要進行長期的治療。而我國現(xiàn)有癲癇患者近千萬，且以每年40萬的速度遞加［1］。如今，癲癇的治療方法主要為藥物治療，其中芳香族抗癲癇藥（aromatic antiepileptic drugs，AAEDs）較為常用，主要包括卡馬西平（carbamazepine，CBZ）、苯巴比妥（phenobarbital，PB）、苯妥英（phenytoin，PHT）、撲米酮（primidone）和拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）等。此類藥物對癲癇發(fā)作及神經(jīng)痛的控制較為有效，但其不良反應的發(fā)生率較高，其中皮膚不良反應最為常見，發(fā)生率超過16%，而嚴重皮膚不良反應發(fā)生率大約為1∶10 000，致死率達到30%以上［2］。這些不良反應嚴重威脅患者的生命和用藥安全，但芳香族抗癲癇藥物引起皮膚不良反應的確切機制尚未完全清楚，遺傳可能是一個重要的影響因素。隨著人類基因組學和藥物基因組學研究的不斷發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)有些藥物誘發(fā)的嚴重皮膚不良反應與人類白細胞抗原基因B（HLAB）多態(tài)性之間存在一定的相關(guān)性。目前，對芳香族抗癲癇藥誘發(fā)嚴重皮膚不良反應與HLA-B*1502基因之間的相關(guān)性研究比較多。芳香族抗癲癇藥物致皮膚不良反應的機制性研究為有效開展個體化用藥、降低藥物使用風險提供了新的認識途徑。

1　芳香族抗癲癇藥物致皮膚不良反應的分類及其臨床表現(xiàn)

1.1猩紅熱樣或麻疹樣皮疹

周身皮膚呈彌漫性鮮紅色斑或是針頭至米粒大小的紅色斑丘疹，分布較為密集對稱，用手指按壓可至完全褪色，呈現(xiàn)出蒼白色痕跡，去壓后數(shù)秒鐘皮膚又充血發(fā)紅，形態(tài)如猩紅熱樣或麻疹樣皮疹。多由巴比妥類、林可霉素、頭孢菌素類等藥物所致［3］。

1.2多形性紅斑

皮膚呈水腫性紅斑或丘疹，形似圓形或橢圓形，豌豆至蠶豆大小，邊沿呈紫色；偶爾可見水泡，且黏膜受累，形態(tài)多樣、大小不一、分布對稱，有些甚至融合成片，壓之褪色。多由卡馬西平、苯妥英鈉、乙琥胺等藥物所致［4］。

1.3重癥多形紅斑

此癥主要累及頭頸部和四肢遠端，呈水腫性紅斑或丘疹，部分患者可伴有大皰或水皰，尼氏征（Nikolsky）陽性，可伴發(fā)熱，甚至是嚴重的眼、口、外生殖器等黏膜損傷。以卡馬西平、苯妥英鈉等藥物為誘發(fā)因素［5］。

1.4表皮剝脫性皮炎

表皮剝脫性皮炎（exfoliative dermatitis，ED）潛伏期長，一般在20～30 d以上；病程也長，至少在1個月以上。開始表現(xiàn)為短暫性皮疹、瘙癢，或伴發(fā)熱。此時若及時停藥可能避免發(fā)病，否則皮疹從面部向下發(fā)展，波及全身，皮膚鮮紅腫脹、面部水腫、伴畏寒與發(fā)熱，部分患者這時可能出現(xiàn)肝、腎、心等內(nèi)臟損害。然后開始出現(xiàn)這種病癥的特征性表現(xiàn)，最初是皮疹的紅腫狀開始消退，繼而呈現(xiàn)魚鱗狀或大片狀脫屑，并且是反復脫落，可持續(xù)數(shù)月，可伴頭發(fā)、指（趾）甲脫落［6］。誘發(fā)的藥物主要有卡馬西平和苯妥英鈉等［7］。

1.5系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種表現(xiàn)為多系統(tǒng)（皮膚黏膜、關(guān)節(jié)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等）損害的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病。病程以病情減緩和急性發(fā)作交替，臨床表現(xiàn)多樣不一為特點，臨床上常常出現(xiàn)漏診或誤診。相關(guān)資料報道了數(shù)例癲癇大發(fā)作患者持續(xù)服用苯妥英而引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者全身皮膚呈碟狀紅斑，白細胞減少，伴四肢肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀［8］。

1.6服飾綜合征

藥物疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀，又稱服飾綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）是一種罕見的、嚴重的多器官功能失調(diào)的藥物中毒性皮膚病。該癥發(fā)病急驟、有內(nèi)臟受累和血液學異常癥狀。發(fā)疹大多呈急性斑丘疹樣，有時為濕疹樣或蕁麻疹樣，甚至是剝脫性皮炎伴面部水腫也偶有發(fā)生；其余部分呈膿皰和紫癜，尤其是在手和腳的部位［9］。一般無皮膚或黏膜糜爛，在發(fā)疹前可伴發(fā)熱、休克現(xiàn)象，有時可伴淋巴結(jié)腫大（＞2 cm）、關(guān)節(jié)痛或肌痛。DRESS綜合征可由卡馬西平所致［10］。

1.7Stevens-Johnson綜合征

Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）又名重癥滲出性多形性紅斑或重癥多形性紅斑，是多形紅斑型藥疹中黏膜損害最突出、全身癥狀最嚴重的類型。此癥發(fā)病急劇，有發(fā)熱、頭痛、咽痛、關(guān)節(jié)痛等全身不適的前驅(qū)癥狀。皮膚呈鮮紅、紫紅或暗紅色水腫性紅斑，伴有水皰或大皰；臉頰、口唇及咽喉部黏膜腫脹，可伴有水皰、出血、淺潰瘍或糜爛，肛門也可能發(fā)生類似的損害；眼部可有結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎或全眼球炎等損害；還可伴有肺炎、支氣管炎、中耳炎及腎損傷等。本型預后差，后遺癥是幾乎恒定的，只有不到20%的SJS患者在預后沒有再對其以后的生活造成傷害［11］。

1.8中毒性表皮壞死松解癥

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是一種非常嚴重的，甚至威脅到患者生命安全的皮膚病，表現(xiàn)為在彌漫性紅色斑疹的基礎上出現(xiàn)大小不一的松弛性大皰，或是出現(xiàn)大面積的表皮松解，稍一擦動，即脫落形成糜爛，或是呈現(xiàn)大面積的表皮壞死松懈。該類重癥藥疹患者病情變化很快，皮疹遍及全身，癥狀嚴重；可伴有高熱、口腔黏膜糜爛、呼吸道和消化道的損害，甚至累及各系統(tǒng)（心、肝、腎等）［12］。SJS和TEN是同一種疾病不同階段的兩種表現(xiàn)形式，整體皮膚表面積分離小于10% 為SJS；面積大于40%為TEN，兩者之間為SJS/TEN重疊，TEN更為嚴重，致死率高達50%［13］。

2　芳香族抗癲癇藥物誘發(fā)皮膚不良反應的相關(guān)機制

2.1細胞信號和免疫分子的作用

2.1.1Fas-FasL的相互作用SJS/TEN的特點主要是表皮大面積的剝脫壞死，而有研究表明表皮細胞在壞死過程中首先發(fā)生的是凋亡［14］。而頗多研究證實Fas-FasL的相互作用可以誘導表皮細胞凋亡或壞死。Fas具有維持皮膚穩(wěn)態(tài)的作用，當激活的細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）識別靶細胞后，細胞表面的FasL與靶細胞表面的Fas相互作用，從而激活靶細胞內(nèi)部的Caspase-3系統(tǒng)，使靶細胞凋亡［15］。另外有研究認為，人外周血單個核細胞所分泌的溶性人相關(guān)因子凋亡配體（soluable Fas Ligand，sFasL）在SJS/TEN的發(fā)病機制中也有重要的作用。SJS/TEN患者體內(nèi)sFasl的表達水平明顯高于健康人，且在該疾病的早期其表達水平升高，而在疾病停止進展后其表達水平下降［16］。

2.1.2穿孔素/顆粒酶B途徑最近有研究針對Fas-FasL相互作用的假說提出穿孔素/顆粒酶B 在SJS/TEN患者表皮細胞的凋亡過程中有著關(guān)鍵的作用。有研究認為，SJS/TEN患者淋巴細胞的細胞毒作用可以通過抑制穿孔素/顆粒酶B的釋放來保護表皮細胞［17］。穿孔素主要由成熟的自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）和激活的CTL細胞合成和分泌，它能夠結(jié)合或是插入靶細胞細胞膜的脂質(zhì)雙分子層，形成多聚穿孔素管狀通道，該通道可促使顆粒酶B進入表皮細胞。一旦顆粒酶B進入靶細胞，將激活蛋白酶偶聯(lián)并啟動隨后的凋亡機制使其發(fā)生細胞凋亡。除此之外，有研究報道SJS/TEN患者皮膚中穿孔素、顆粒酶B的mRNA水平比其他普通型藥疹要高，且在皰液中的含量更高［18］，表明穿孔素和顆粒酶B參與表皮細胞的凋亡過程。

2.1.3顆粒溶素顆粒溶素是細胞毒顆粒蛋白，其表達程度的提高取決于CTL和NK的激活，它是一種具有細胞免疫功能的血清標志。最近有研究發(fā)現(xiàn)，顆粒溶素強烈表達于具有皮膚病變的皰疹細胞中，在SJS/TEN患者表皮細胞的凋亡過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。CHUNG等［19］認為，F(xiàn)asL、穿孔素/顆粒酶B等不是SJS和TEN的主要病因，顆粒溶素才是發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，因為他們發(fā)現(xiàn)在SJS/TEN患者的皰疹液中，顆粒溶素蛋白表達的水平遠遠高于穿孔素、顆粒酶B和FasL的表達水平，且在體外的實驗中相同濃度的顆粒溶素可單獨誘導嚴重而廣泛的細胞凋亡，而FasL、穿孔素/顆粒酶B則不會導致類似結(jié)果。此外，ABE［20］進一步提出，顆粒溶素在血清中濃度的升高是在SJS/TEN患者的初期階段，而不是在藥物誘導的輕度斑丘疹患者階段。

2.1.4其他參與細胞免疫的細胞因子研究顯示，還有其他的細胞因子參與SJS/TEN患者的免疫反應，包括TNF-α、IL2、IL4、IL6、IL7、IL10、IL12、IL15、IL18、IL23、IFN-γ、CCR7、CD45RA等［21-23］。這些細胞因子可能在SJS/TEN中參與負責轉(zhuǎn)運、增殖、調(diào)節(jié)或激活T細胞和其他白細胞。

2.2藥物基因組學的作用

2.2.1基因多態(tài)性芳香族抗癲癇藥物進入機體經(jīng)歷吸收和分布后，通過CYP酶代謝失活而后排出體外，完成其藥物動力學過程。由于個體差異，有些人體內(nèi)的CYP酶活性較強，會導致這些代謝產(chǎn)物濃度的增高，而其可與體內(nèi)的大分子物質(zhì)結(jié)合成為免疫原，繼而激活和啟動變態(tài)反應機制，誘發(fā)藥疹等皮膚反應。由此可見，代謝的個體差異是決定是否會發(fā)生皮膚不良反應的關(guān)鍵因素。有研究表明，在日本和歐洲，所有卡馬西平所致的皮膚不良反應，包括輕度的斑丘疹、SJS、TEN和DRESS等，HLA-A*3101是其主要的遺傳因素［24-25］。此外，汝繼玲等［26］研究報道，由 AAEDs誘發(fā)的嚴重皮膚不良反應與患者HLA-B*1502等位基因的多態(tài)性之間存在一定的相關(guān)性，尤其是漢族人群中HLA-B*1502陽性與卡馬西平所致SJS/TEN的相關(guān)性已基本被確立。且美國FDA和加拿大等也已經(jīng)更新卡馬西平的說明書和標簽，建議HLA-B*1502陽性患者應避免使用卡馬西平以及與其有相似結(jié)構(gòu)的其他藥物。

2.2.2種族差異芳香族抗癲癇藥物所致SJS/TEN在不同的種族人群中均有發(fā)生，但其在不同人群間的發(fā)生率不同。筆者獲得的數(shù)據(jù)顯示，從臺灣的漢族人群［27］到中國大陸［28-29］，再到泰國［30］、馬來西亞［31］、印度［32］，這些人群中的HLA-B*1502等位基因與卡馬西平誘發(fā)SJS/TEN有相關(guān)性。相比之下，在歐洲、日本和韓國，由藥物誘發(fā)的SJS/TEN與HLA-B*1502等位基因卻不存在相關(guān)性，而是與HLA-B*1311、HLA-A*1511、HLA-A*3101等基因相關(guān)［25，33-34］。這些不同的觀察結(jié)果也許可以解釋為人類白細胞抗原在不同種族人群中出現(xiàn)的頻率不相同。HLA-B*1502等位基因在東南亞國家出現(xiàn)的頻率為1%～8%；然而，在歐洲或亞洲東北部國家出現(xiàn)的頻率低于4%或者根本不存在此等位基因［33-35］。但也可能與各民族的遺傳背景相關(guān)，或者是由于臨床分類登記的不一致所致。SJS/TEN是罕見的，作為一個國際研究，藥物所致SJS/TEN與基因多態(tài)性的相關(guān)性需要在大樣本人群中被證實。

2.3人類白細胞抗原、藥物和細胞受體的相互作用

對于外源性抗原來說，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是最主要的免疫受體。除了作為遺傳標志，HLA等位基因在SJS/TEN中也發(fā)揮病理機制的作用。由于藥物分子如苯妥英及其代謝產(chǎn)物為小分子藥物，自身不足以引起免疫反應，因此提出半抗原假說，即某種特定的藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原通過共價鍵與蛋白或多肽結(jié)合，再經(jīng)過細胞處理后提呈給組織相容性抗原（MHC）分子，誘導特異性的T細胞增殖活化，使其分泌FasL、穿孔素、顆粒溶素、顆粒酶B、TNF-a等細胞毒性蛋白和細胞因子，從而誘導表皮細胞的凋亡和壞死［36］。這種假設表明通過特異性MHC分子、T細胞受體以及藥物修飾抗原之間的相互作用可以引起皮膚不良反應。萬宏程等［37］認為，含HLA-B*1502基因的人的MHCⅠ分子抗原結(jié)合槽可能對某些藥物具有較高親和力和特異性，這使得機體在接觸相應藥物后，抗原呈遞細胞更容易結(jié)合抗原以及將抗原呈遞給T細胞或B細胞，進而致敏，最后發(fā)展為SJS或TEN。但是目前對HLA-B*1502陰性患者發(fā)生SJS/TEN的機制尚未明確，仍需進一步研究。

3　結(jié)語

綜上所述，皮膚不良反應是芳香族抗癲癇藥物在臨床治療過程中常見的不良反應之一，嚴重威脅了患者的生命和用藥安全。所以，了解這些不良反應的分類和臨床表現(xiàn)及其病理機制尤為重要?？偟膩碚f，芳香族抗癲癇藥物致皮膚反應的病理機制主要集中在細胞信號與免疫分子、與HLA-B*1502基因相關(guān)性方面，但具體過程仍不是十分清楚，在進一步研究的同時，應注意臨床藥物的應用。目前，芳香族抗癲癇藥物與HLA-B*1502相關(guān)性的研究仍是各國學者關(guān)注的熱點。對該類藥物所致皮膚不良反應可能病理機制的研究將為安全、合理使用芳香族抗癲癇藥物提供更為可靠的理論依據(jù)。

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（張蕾 編輯）

Recent advances on cutaneous adverse reactions induced by aromatic antiepileptic drugs*

Jin-lian BI1，Yan CHEN2，Xiu-qin ZHANG2，Wei-hong ZOU1
（1.Department of Pharmacy，the First Affiliated Hospital，2.Institute of Pharmacology，University of South China，Hengyang，Hunan 421001，P.R.China）

Cutaneous adverse reaction is one of the familiar adverse reactions of aromatic antiepileptic drugs and threat to the lives of patients and drug safety.The author consulted the related literature at home and abroad to present a review on the classification，clinical features and the possible pathogenesis of the cutaneous adverse reactions induced by aromatic antiepileptic drugs in recent years.In general，the possible pathogenesis of skin reactions induced by aromatic antiepileptic drugs has been mainly focused on the relationship of cell signaling with immune molecules and HLA-B*1502 gene，but the process is still not very clear.Attention should be paid to the clinical application of the drugs while further researches are adopted.

aromatic antiepileptic drug；cutaneous adverse reaction；classification；clinical feature；pathogenesis

R969.3

A

1005-8982（2015）33-0060-05

2015-08-14

湖南省衛(wèi)生廳科研課題（No：C2011-026）