通過環(huán)磷酸腺苷信號通路治療焦慮癥的研究進(jìn)展

朱春輝（寧波市鎮(zhèn)海龍賽醫(yī)院藥劑科，浙江寧波 315200）

焦慮癥以持續(xù)性緊張、擔(dān)心、恐懼或發(fā)作性驚恐為特征，伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和運(yùn)動不安等行為，?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙，其研究機(jī)制主要集中在神經(jīng)遞質(zhì)及相應(yīng)受體方面，具體的細(xì)胞內(nèi)信號通路尚未被明確[1]。越來越多的行為學(xué)和藥理學(xué)研究顯示，焦慮的調(diào)節(jié)是通過細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）進(jìn)行的，且cAMP的產(chǎn)生及轉(zhuǎn)化受各種酶類的影響。本文擬以“Anxiety”“Cyclic adenosine monophosphate”“Adenylate cyclase”“Phosphodiesterase”“Protein kinase A”等為關(guān)鍵詞，組 合 檢 索2000－2014 年P(guān)ubMed、ScienceDirect、Springer 等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果共查閱到文獻(xiàn)236 篇，其中有效文獻(xiàn)33篇。現(xiàn)就近年來國內(nèi)外通過第二信使cAMP通路治療焦慮癥的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腺苷酸環(huán)化酶

腺苷酸環(huán)化酶（AC）能夠?qū)⑷姿嵯佘眨ˋTP）轉(zhuǎn)變成cAMP，引起細(xì)胞的信號應(yīng)答。傳統(tǒng)cAMP信號通路研究目標(biāo)主要集中于細(xì)胞膜受體，近年來也有以AC為靶目標(biāo)的研究報(bào)道[2]。哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)9 種AC 跨膜亞型（AC1～AC9）[3]。AC主要分兩類：一種是被鈣離子（Ca2+）/鈣調(diào)蛋白激活，主要分布于腦組織；另一種由鳥苷酸結(jié)合蛋白即G 蛋白家族中的Gs蛋白介導(dǎo)，這類AC 分布廣泛，且活性能被G 蛋白家族中的Gi蛋白抑制。

1.1 Ca2+調(diào)節(jié)的AC

Ca2+調(diào)節(jié)的AC亞型是cAMP和神經(jīng)元活動的重要組成部分，主要與精神疾病相關(guān)[4]。Ca2+刺激的AC 亞型包括AC1 和AC8，海馬齒狀回和大腦皮層中含有豐富的AC1，下丘腦中則富含AC8。Ca2+濃度抑制的AC 亞型為AC5，主要在紋狀體中表達(dá)[5]。

Schaefer ML 等[6]通過胚胎干細(xì)胞同源重組技術(shù)培育的AC8基因敲除小鼠，其腦部海馬、丘腦、腦干等部位Ca2+刺激的AC活性下降，高架十字迷宮（EPM）和曠場（Open field）實(shí)驗(yàn)顯示，基因敲除小鼠能調(diào)節(jié)重復(fù)應(yīng)激所導(dǎo)致的焦慮。研究顯示，AC8 基因敲除小鼠的海馬CA1 區(qū)長時(shí)程抑制（LTD）損害，且該腦區(qū)壓力誘導(dǎo)的cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化作用減弱，導(dǎo)致海馬依賴的認(rèn)知缺陷，應(yīng)對壓力時(shí)的焦慮減少[7]。Krishnan V等[8]用新異環(huán)境測試AC5基因敲除和AC1/8 雙基因敲除小鼠的自主活動性，發(fā)現(xiàn)兩者呈相反趨勢，雄性AC5基因敲除小鼠較正常小鼠的自主活動性高，且在高架開臂區(qū)的活動時(shí)間及明暗箱中光亮區(qū)域活動時(shí)間明顯增加，而AC1/8雙基因敲除小鼠在這幾項(xiàng)指標(biāo)上均未見有顯著性差異，表明AC5基因敲除小鼠有明顯的抗焦慮樣作用。

以上研究結(jié)果表明，AC5基因與焦慮密切相關(guān)，AC8基因與長期應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮有關(guān)。敲除小鼠Ca2+調(diào)節(jié)的AC基因顯示了較強(qiáng)的抗焦慮作用，提示抗焦慮樣作用可能與Ca2+調(diào)節(jié)的AC活性下降有關(guān)，推測細(xì)胞內(nèi)cAMP水平可能呈下降趨勢。

1.2 G蛋白調(diào)節(jié)的AC

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，除心房鈉尿肽（ANP）受體外，所有已克隆的神經(jīng)肽受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子/激素（CRF/CRH）在下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸中起神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用，與焦慮、壓力調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，杏仁核是其主要表達(dá)位點(diǎn)之一[9]。CRF 系統(tǒng)長期過度活躍會導(dǎo)致諸如焦慮等與壓力相關(guān)的情緒紊亂[10]。

小鼠體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)CRH1 和CRH2 兩種受體，其中CRH1 受體在垂體前葉、新皮層、海馬、杏仁核等腦區(qū)高度表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，Crhr1（loxP/loxP）Camk2a-cre 基因敲除小鼠的CRH1 受體功能缺失能增強(qiáng)小鼠探尋活動且減少焦慮相關(guān)行為[11]。CRH1/CRF1受體是Gs蛋白偶聯(lián)受體，在HEK293細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)，通過作用于AC生成cAMP，并激活蛋白激酶A（PKA）[12]。Gilligan PJ等[13]發(fā)現(xiàn)，DMP904能拮抗HEK293細(xì)胞中CRF1受體偶聯(lián)的AC活性，在最小口服有效劑量（0.3 mg/kg）下就能觀察到最大藥效，提示DMP904可能成為一個(gè)副作用更低的新型抗焦慮藥。

松弛肽受體（RXFPs）是G 蛋白偶聯(lián)受體，RXFP3 mRNA在人腦黑質(zhì)、垂體、海馬、杏仁核等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)[14]。RXFP3 激動藥Relaxin-3 類似神經(jīng)遞質(zhì)能被釋放至突觸間隙，從而參與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。大鼠束縛應(yīng)激時(shí)第四腦室附近的腦橋背蓋中央灰質(zhì)中Relaxin-3 mRNA 表達(dá)增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，約70%表達(dá)Relaxin-3的神經(jīng)元通過側(cè)腦室的CRF 來誘導(dǎo)即早基因（c-Fos）表達(dá)，提示表達(dá)Relaxin-3 的神經(jīng)元可能是通過CRF1受體來調(diào)節(jié)壓力[15]。RXFP3拮抗藥INSL5能抑制大鼠腦內(nèi)的AC活性進(jìn)而抑制cAMP積聚。這種抑制作用是通過Gi/o蛋白產(chǎn)生，提示Relaxin-3/RXFP3系統(tǒng)可能是體內(nèi)調(diào)節(jié)壓力和焦慮的重要系統(tǒng)，RXFP3可能成為抗焦慮藥的潛在靶點(diǎn)[16]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，5-羥色胺（5-HT）1A 受體激動藥在各種經(jīng)典焦慮行為實(shí)驗(yàn)如Vogel飲水沖突、Gellar-Seifter沖突、EPM等實(shí)驗(yàn)中顯示抗焦慮樣作用，而拮抗藥能阻滯這種作用。CSP-2503是5-HT1受體激動藥，能減少小鼠下丘腦5-HT神經(jīng)元的活性及大鼠中縫核細(xì)胞的電生理活性，阻滯毛喉素增強(qiáng)的人5-HT1A 受體轉(zhuǎn)染海拉細(xì)胞的AC 活性，大鼠明暗箱和社會交互實(shí)驗(yàn)顯示抗焦慮樣作用[17]。研究顯示，5-HT1A 受體與Gi/o 蛋白偶聯(lián)，激活后能抑制AC 活性[18]。因此，5-HT1A 受體激動藥能減少cAMP的形成，抑制PKA介導(dǎo)的磷酸化[19]。Dell’Osso L 等[20]研究22 位健康人和22 位焦慮驚恐障礙患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，焦慮驚恐障礙患者血小板中的5-HT 抑制AC 能力顯著減弱，通過給予帕羅西汀1個(gè)月治療后發(fā)現(xiàn)接近正常水平。研究提示患者血小板中5-HT抑制AC的能力減弱，且5-HT響應(yīng)能力減弱與其受體偶聯(lián)的G蛋白能力減弱有關(guān)。

Bellido I 等[21]證實(shí)，大鼠5-HT 神經(jīng)元上的甘丙肽可調(diào)節(jié)5-HT 遞質(zhì)傳遞，并緩解焦慮相關(guān)神經(jīng)障礙。中縫背核（DRN）中5-HT 神經(jīng)元的活性主要是通過5-HT1A 自受體抑制AC 活性和激活內(nèi)流的K+離子通道調(diào)節(jié)，甘丙肽受體1（GalR1）信號通過機(jī)制完全相同，其調(diào)節(jié)大鼠中縫背核5-HT神經(jīng)元活性通過GalR1 受體/自受體進(jìn)行[22]。甘丙肽受體1 也是G 蛋白偶聯(lián)受體，激活后通過Gi 蛋白抑制AC 活性，降低cAMP 水平。甘丙肽受體3基因敲除小鼠也表現(xiàn)出焦慮癥狀[23]。

P 物質(zhì)（SP）及其受體NK1 選擇性激動藥SarMet-SP 注射到小鼠內(nèi)側(cè)核和中央核中，EPM 實(shí)驗(yàn)顯示出焦慮樣作用[24]。正常小鼠EPM 實(shí)驗(yàn)顯示，NK1 受體拮抗藥RP67580 具有抗焦慮樣作用，對NK1 受體基因敲除小鼠無明顯作用[25]。這些研究提示，P物質(zhì)NK1受體可能參與了焦慮的形成，該受體可能成為抗焦慮藥研制的另一潛在靶點(diǎn)。

CRF1/CRH1 受體和RXFP3 拮抗藥均能抑制AC 活性，產(chǎn)生抗焦慮樣作用，推測與胞內(nèi)cAMP 水平下降相關(guān)。甘丙肽、SP 等激動藥或拮抗藥的抗焦慮作用可能是通過激動5-HT1A受體、抑制AC、降低cAMP 水平產(chǎn)生。綜合這些研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽受體因其與G 蛋白偶聯(lián)，故而與AC 的活性密切相關(guān)，可能成為抗焦慮藥研究的新靶點(diǎn)。

2 磷酸二酯酶

磷酸二酯酶（PDE）具有降解細(xì)胞內(nèi)cAMP 或環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的功能，從而終結(jié)這些第二信使所轉(zhuǎn)導(dǎo)的生化作用。咯利普蘭是PDE4 專屬性抑制劑。Li YF 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠長期腹腔注射咯利普蘭能增加海馬和前額皮層的cAMP 和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的磷酸化作用（pCREB）水平，增加溴脫氧尿苷（BrdU）陽性細(xì)胞在海馬齒狀回的表達(dá)，產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮樣作用；而對增生細(xì)胞有毒性的甲基氧化偶氮甲醇（MAM）能逆轉(zhuǎn)這種作用，并部分阻滯咯利普蘭的抗焦慮作用；停止給予MAM后咯利普蘭又能增加海馬的pCREB，重新表現(xiàn)抗抑郁和抗焦慮樣作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，PDE4 抑制劑GSK356278 可能會是一種比咯利普蘭更優(yōu)秀的藥物，能有效治療焦慮癥和改善大腦認(rèn)知的功能[27]。

這些研究結(jié)果表明，PDE4抑制劑抗焦慮作用至少部分是通過海馬的神經(jīng)性活動增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平來實(shí)現(xiàn)的。

3 cAMP依賴的蛋白激酶A

一般認(rèn)為，cAMP的生理功能是通過cAMP依賴的蛋白激酶A（PKA）來介導(dǎo)的，PKA 激活后促使靶蛋白磷酸化產(chǎn)生效應(yīng)。最近也有研究發(fā)現(xiàn)，cAMP通過環(huán)磷酸腺苷活化的交換蛋白（Epac）激活有絲分裂激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生作用。

Tardito D 等[28]采用Western Blot、免疫染色和計(jì)算機(jī)輔助成像技術(shù)研究驚恐障礙（PD）和PKA信號的關(guān)系，分析了24例PD患者和24例健康志愿者的PKA調(diào)節(jié)亞單位R（RⅠ、RⅡ）、催化亞單位C和Rap1蛋白的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者血小板中RⅠ和C亞基水平明顯高于正常組，RⅡ亞基水平未見改變，免疫標(biāo)記Rap1 兩組未見顯著差異。Rap1 蛋白屬于小分子G 蛋白Ras家族，主要通過其效應(yīng)子影響胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路，即Ras/MAPK信號通路來介導(dǎo)跨膜信息傳遞。這一研究表明與焦慮癥有關(guān)的可能是cAMP信號途徑而非MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

β3 腎上腺素受體（β3-AR）是Gs 蛋白偶聯(lián)受體，在靶細(xì)胞通過cAMP-PKA信號級聯(lián)產(chǎn)生作用[29]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，β腎上腺素受體激動與焦慮有關(guān)；最近研究發(fā)現(xiàn)，選擇性激動β3-AR能產(chǎn)生與地西泮相似水平的抗焦慮作用[30]。β3-AR 激動藥BRL37344 能增強(qiáng)基底外側(cè)杏仁核中LPCS（Lateral Paracapsular）細(xì)胞γ-氨基丁酸（GABA）能突觸的抑制性突觸后電流（eIPSCs）。Silberman Y 等[31]采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)在電極液中加入PKA拮抗藥Rp-cAMPS，胞內(nèi)透析能阻滯這種作用，提示β3-AR 對LPCS 細(xì)胞GABA 能突觸抑制性增強(qiáng)作用依賴cAMP機(jī)制介導(dǎo)。

Misra K 等[32]研究酒精攝入和焦慮樣行為大鼠的伏核（NAc）PKA信號通路時(shí)發(fā)現(xiàn)，在伏核殼注射Rp-cAMP，EPM實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)對焦慮樣行為的調(diào)節(jié)作用。降低大鼠伏核殼的PKA功能可能與焦慮行為無關(guān)。而Pandey SC等[33]研究發(fā)現(xiàn)，酒精偏好大鼠具有更高的基線焦慮水平，在中央杏仁核（CeA）注射PKA 激動藥Sp-cAMP 可減少其酒精攝入和焦慮樣行為，同時(shí)增加CeA中CREB表達(dá)；而在非酒精偏好的大鼠CeA注射PKA抑制劑Rp-cAMP，會激發(fā)焦慮樣行為和增加大鼠的酒精攝入。

綜上，PKA 激動藥產(chǎn)生抗焦慮行為可能與某些腦區(qū)相關(guān)。與AC研究不同的是，PKA激動藥產(chǎn)生抗焦慮作用是增加了某些腦區(qū)的cAMP水平，與PDEs抑制劑類似。

4 結(jié)語

焦慮癥的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，其遞質(zhì)假說也未被完全揭示，細(xì)胞內(nèi)第二信使的研究比較零散。筆者針對其中一條胞內(nèi)信號途徑——cAMP途徑查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)抗焦慮作用實(shí)驗(yàn)研究的靶點(diǎn)主要側(cè)重于AC；主要采取基因敲除技術(shù)、受體激動藥或拮抗藥阻滯cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法。到目前為止，焦慮癥產(chǎn)生的胞內(nèi)信號途徑還未被明確，且研究部位的各種神經(jīng)元之間cAMP 水平存在一定差異，但從研究情況來看，似乎也能推測出一些規(guī)律，如5-HT1A受體激動藥的抗焦慮作用可能是通過抑制AC、降低胞內(nèi)cAMP水平而產(chǎn)生的，某些神經(jīng)肽類受體激動藥或拮抗藥的抗焦慮作用也可能通過此途徑產(chǎn)生。PDEs 抑制劑和PKA 激動藥的抗焦慮作用則可能是通過增加特定腦區(qū)內(nèi)的cAMP水平來實(shí)現(xiàn)的。隨著研究深入，焦慮癥的第二信使途徑也正逐漸引起重視，希望其研究的深入開展有助于早日攻克焦慮癥。

[1]Favilla C，Abel T，Kelly MP.Chronic Galphas signaling in the striatum increases anxiety-related behaviors independent of developmental effects[J].J Neurosci，2008，28（51）：13 952.

[2]Pavan B，Biondi C，Dalpiaz A.Adenylyl cyclases as innovative therapeutic goals[J].Drug Discov Today，2009，14（19/20）：982.

[3]Bernatchez R，Belkacemi L，Rassart E，et al.Differential expression of membrane and soluble adenylyl cyclase isoforms in cytotrophoblast cells and syncytiotrophoblasts of human placenta[J].Placenta，2003，24（6）：648.

[4]Wang H，Storm DR.Calmodulin-regulated adenylyl cyclases：cross-talk and plasticity in the central nervous system[J].Mol Pharmacol，2003，63（3）：463.

[5]Conti AC，Maas JW Jr，Muglia LM，et al.Distinct regional and subcellular localization of adenylyl cyclases type 1 and 8 in mouse brain[J].Neuroscience，2007，146（2）：713.

[6]Schaefer ML，Wong ST，Wozniak DF，et al.Altered stressinduced anxiety in adenylyl cyclase type Ⅷ-deficient mice[J].J Neurosci，2000，20（13）：4 809.

[7]Zhang M，Moon C，Chan GC，et al.Ca-stimulated type 8 adenylyl cyclase is required for rapid acquisition of novel spatial information and forworking/episodic-like memory[J].J Neurosci，2008，28（18）：4 736.

[8]Krishnan V，Graham A，Mazei-Robison MS，et al.Calcium-sensitive adenylyl cyclases in depression and anxiety：behavioral and biochemical consequences of isoform targeting[J].Biol Psychiatry，2008，64（4）：336.

[9]Ji G，Neugebauer V.Pro-and anti-nociceptive effects ofcorticotropin-releasing factor（CRF）in central amygdala neurons are mediated through different receptors[J].J Neurophysiol，2008，99（3）：1 201.

[10]Elliott E，Ezra-Nevo G，Regev L，et al.Resilience to social stress coincides with functional DNA methylation of the Crf gene in adult mice[J].Nat Neurosci，2010，13（11）：1 351.

[11]Müller MB，Zimmermann S，Sillaber I，et al.Limbic corticotropin-releasing hormone receptor 1 mediates anxiety-related behavior and hormonal adaptation to stress[J].Nat Neurosci，2003，6（10）：1 100.

[12]Hillhouse EW，Grammatopoulos DK.The molecular mechanisms underlying the regulation of the biological activity of corticotropin-releasing hormone receptors：implications for physiology and pathophysiology[J].Endocr Rev，2006，27（3）：260.

[13]Gilligan PJ，Baldauf C，Cocuzza A，et al.The discovery of 4-（3-pentylamino）-2，7-dimethyl-8-（2-methyl-4-methoxyphenyl）-pyrazolo-[1，5-a]-pyrimidine：a corticotropin-releasing factor（hCRF1）antagonist[J].Bioorg Med Chem，2000，8（1）：181.

[14]Liu C，Eriste E，Sutton S，et al.Identification of relaxin-3/INSL7 as an endogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPCR135[J].J Biol Chem，2003，278（50）：50 754.

[15]Tanaka M，Iijima N，Miyamoto Y，et al.Neurons expressing relaxin 3/INSL 7 in the nucleus incertus respond to stress[J].Eur J Neurosci，2005，21（6）：1 659.

[16]van der Westhuizen ET，Halls ML，Samuel CS，et al.Relaxin family peptide receptors：from orphans to therapeutic targets[J].Drug Discov Today，2008，13（15/16）：640.

[17]Delgado M，Caicoya AG，Greciano V，et al.Anxiolytic-like effect of a serotonergic ligand with high affinity for 5-HT1A，5-HT2A and 5-HT3 receptors[J].Eur J Pharmacol，2005，511（1）：9.

[18]Pucadyil TJ，Kalipatnapu S，Chattopadhyay A.The serotonin1A receptor：a representative member of the serotonin receptor family[J].Cell Mol Neurobiol，2005，25（3/4）：553.

[19]Ohno Y.New insight into the therapeutic role of 5-HT1A receptors in central nervous system disorders[J].Cent Nerv Syst Agents Med Chem，2010，10（2）：148.

[20]Dell’Osso L，Carmassi C，Palego L，et al.Serotonin-mediated cyclic AMP inhibitory pathway in platelets of patients affected by panic disorder[J].Neuropsychobiology，2004，50（1）：28.

[21]Bellido I，Díaz-Cabiale Z，Jiménez-Vasquez PA，et al.Increased density of galanin binding sites in the dorsal raphe in a genetic rat model of depression[J].Neurosci Lett，2002，317（2）：101.

[22]Larm JA，Shen PJ，Gundlach AL.Differential galanin receptor-1 and galanin expression by 5-HT neurons in dorsal raphé nucleus of rat and mouse：evidence for species-dependent modulation of serotonin transmission[J].Eur J Neurosci，2003，17（3）：481.

[23]Brunner SM，F(xiàn)arzi A，Locker F，et al.GAL3 receptor KO mice exhibit an anxiety-like phenotype[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111（19）：7 138.

[24]Bassi GS，de Carvalho MC，Brand?o ML.Effects of substance P and Sar-Met-SP，a NK1 agonist，in distinct amygdaloid nuclei on anxiety-like behavior in rats[J].Neurosci Lett，2014，569（4）：121.

[25]Santarelli L，Gobbi G，Debs PC，et al.Genetic and pharmacological disruption of neurokinin 1 receptor function decreases anxiety-related behaviors and increases serotonergic function[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（4）：1 912.

[26]Li YF，Huang Y，Amsdell SL，et al.Antidepressant-and anxiolytic-like effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram on behavior depend on cyclic AMP response element binding protein-mediated neurogenesis in the hippocampus[J].Neuropsychopharmacology，2009，34（11）：2 404.

[27]Rutter AR，Poffe A，Cavallini P，et al.GSK356278，a potent，selective，brain-penetrant phosphodiesterase 4 inhibitor that demonstrates anxiolytic and cognition-enhancing effects without inducing side effects in preclinical species[J].J Pharmacol Exp Ther，2014，350（1）：153.

[28]Tardito D，Zanardi R，Racagni G，et al.The protein kinase A in platelets from patients with panic disorder[J].Eur Neuropsychopharmacol，2002，12（5）：483.

[29]Vrydag W，Michel MC.Tools to study beta3-adrenoceptors[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2007，374（5/6）：385.

[30]Stemmelin J，Cohen C，Terranova JP，et al.Stimulation of the beta3-adrenoceptor as a novel treatment strategy for anxiety and depressive disorders[J].Neuropsychopharmacology，2008，33（3）：574.

[31]Silberman Y，Ariwodola OJ，Chappell AM，et al.Lateral paracapsular GABAergic synapses in the basolateral amygdala contribute to the anxiolytic effects of beta 3 adrenoceptor activation[J].Neuropsychopharmacology，2010，35（9）：1 886.

[32]Misra K，Pandey SC.The decreased cyclic-AMP dependent-protein kinase A function in the nucleus accumbens：a role in alcohol drinking but not in anxiety-like behaviors in rats[J].Neuropsychopharmacology，2006，31（7）：1 406.

[33]Pandey SC，Zhang H，Roy A，et al.Deficits in amygdaloid cAMP-responsive element-binding protein signaling play a role in genetic predisposition to anxiety and alcoholism[J].J Clin Invest，2005，115（10）：2 762.