從激肽途徑探討左旋氨氯地平聯(lián)合纈沙坦對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用

從激肽途徑探討左旋氨氯地平聯(lián)合纈沙坦對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用

崔逢文司道遠(yuǎn)楊萍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林長春130033)

關(guān)鍵詞〔〕激肽途徑；氨氯地平；纈沙坦；血管內(nèi)皮

中圖分類號〔〕R972+.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

通訊作者：楊萍(1959-)，女，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事冠心病、心律失常、心力衰竭的診治研究。

第一作者：崔逢文(1988-)，男，碩士，主要從事高血壓診治研究。

降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用較單一用藥在血壓控制以及對靶器官保護(hù)作用方面具有明顯優(yōu)勢。氨氯地平和纈沙坦的復(fù)方制具有良好的臨床效果〔1〕。左旋氨氯地平作為氨氯地平主要降壓作用的左旋手性結(jié)構(gòu)，與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用獲益的證據(jù)仍顯不足。本文從緩激肽(BK)作用途徑，對左旋氨氯地平聯(lián)合纈沙坦對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用進(jìn)行闡述。

1血管內(nèi)皮與激肽系統(tǒng)

內(nèi)皮功能障礙與高血壓互為因果，以一氧化氮(NO)生物利用度的減少為特點(diǎn)，NO參與了高血壓的形成及心血管重構(gòu)〔2〕，內(nèi)源性NO生成減少是高血壓持續(xù)進(jìn)行的原因之一。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)主動脈NO/一氧化氮合酶(NOS)體系的下調(diào)與高血壓的形成密切相關(guān)〔3〕。激肽系統(tǒng)(KKS)其擴(kuò)張血管、增加腎臟排鈉、減輕外周阻力的作用為人所熟知。添加激肽釋放酶基因或輸注蛋白等方法在無需控制血壓的前提下即可改善心臟、腎臟等靶器官功能〔4〕。BK是KKS中重要的活性激肽，其生理作用主要通過β2受體介導(dǎo)。BK可通過β2受體刺激細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成；上調(diào)內(nèi)源性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，調(diào)節(jié)血管通透性。BK與內(nèi)皮細(xì)胞表面β2受體結(jié)合后，胞質(zhì)中Ca2+濃度升高，通過NOS產(chǎn)生NO，NO進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，增加平滑肌細(xì)胞中環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cGMP)的水平，產(chǎn)生血管舒張作用〔5〕。β2受體的基因變異性與高血壓密切相關(guān)。陳改玲等〔6〕證實(shí)NOS與BK β2受體對血壓的交互作用。BK生成減少將引起血壓增高，SHR也被證明存在明確的KKS缺陷。

2纈沙坦與KKS

纈沙坦作為Ang受體(AT)阻滯劑(ARB)，主要通過與AT1受體結(jié)合，阻斷AngⅡ。實(shí)驗(yàn)〔7〕證明AT1受體拮抗劑增加內(nèi)皮依賴的血管舒張部分通過BK-NO介導(dǎo)。Jalowy等〔8〕驗(yàn)證了AT1受體阻滯劑對心血管的保護(hù)是通過激活A(yù)T2受體、BK的級聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。AbdAlla等〔9〕認(rèn)為，AT1與AT2受體之間通過形成雜二聚體相互結(jié)合，使AT1的空間構(gòu)象產(chǎn)生的改變，直接影響AT1的活性。Xu等〔10〕證實(shí)了AT1受體阻斷劑間接通過加強(qiáng)AngⅡ與AT2受體之間的結(jié)合，使AT2的表達(dá)增強(qiáng)。AT2受體途徑激活后具有一定的AT1受體拮抗劑的治療作用，當(dāng)AT2受體被抑制時，這種作用會消失〔11〕。

研究顯示〔12~18〕血管緊張轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)具有較好的降壓效果。Zhong等〔19〕證明，ACE2的過表達(dá)能增加大鼠NO活性，降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，ACE2基因敲除大鼠機(jī)體組織器官氧化損傷程度增加。通過研究發(fā)現(xiàn)，AT1受體拮抗劑能夠增加心肌細(xì)胞ACE2的活性和表達(dá)〔20〕；孫經(jīng)武等〔21〕證明，纈沙坦能夠上調(diào) SHR心肌、大動脈中 ACE2 的表達(dá)。

ARB通過上調(diào)AT2和ACE2的表達(dá)，激活KKS，增加BK的水平〔22〕。有研究〔23〕指出，氯沙坦在不影響ACE的情況下可以增加動脈血中BK的水平；同時指出其他ARB藥物也有相同的作用；Shino等〔24〕也表達(dá)了類似的觀點(diǎn)。趙艷峰等〔25〕發(fā)現(xiàn)，BK β2受體部分介導(dǎo)了纈沙坦抑制心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng),該作用與NO、cGMP生成有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)〔23〕ARB類藥物也可以直接結(jié)合并激活BK β2受體從而激活KKS。ACEI能夠抑制BK的分解，通過與BK β2受體的結(jié)合使BK水平升高〔26〕，其常見的副作用有血管性水腫、干咳等。Shino等〔24〕認(rèn)為ARB引起血管性水腫的原因與應(yīng)用AECI藥物相同，都是由于激活KKS增加血管通透性所致；然而ARB的副作用較AECI發(fā)生率低也是不爭的事實(shí)，其中的原因尚不能明確。

3左旋氨氯地平與激肽系統(tǒng)

Berkels等〔27〕研究表明了氨氯地平對NO的影響是通過增加NO的釋放和減少氧化應(yīng)激導(dǎo)致的NO降解。王睿等〔28〕證實(shí)左旋氨氯地平能夠改善SHR內(nèi)皮舒張功能，并考慮與調(diào)節(jié)NO的合成釋放相關(guān)。Lenasi等〔29〕認(rèn)為氨氯地平升高血管內(nèi)皮NO水平可通過磷酸化Ser1177和Thr495，激活BK β2受體。Xu等〔30〕通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ACEI升高BK水平的作用能夠被BK β2受體拮抗劑Heo140所消除，而氨氯地平擴(kuò)張血管的作用也部分可被Heo140所阻斷，從而證實(shí)氨氯地平促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放NO部分是通過KKS介導(dǎo)的。氨氯地平具有左旋及右旋兩種鏡像手性結(jié)構(gòu)，人們對右旋體褒貶不一，一項(xiàng)離體研究發(fā)現(xiàn)右旋氨氯地平能夠促進(jìn)離體犬齒類動物的冠狀動脈釋放NO，推測右旋氨氯地平能夠改善血管內(nèi)皮功能。張靖〔31〕通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不同對映異構(gòu)體氨氯地平對家兔血清eNOS無顯著影響。事實(shí)上左旋氨氯地平具有起效平緩、體內(nèi)作用時間長、谷峰比值高等特點(diǎn)，同時不良反應(yīng)少、安全性更高的特點(diǎn)〔32〕。

Siragy〔33〕證實(shí)氨氯地平和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑的組合對血管內(nèi)皮的獲益大于任一藥物單獨(dú)的效應(yīng)，并可能與NO活性的改變相關(guān)。纈沙坦和左旋氨氯地平在聯(lián)合應(yīng)用時，可以通過對BK β2受體的調(diào)節(jié)，提高內(nèi)皮上NO的水平。鑒于兩種藥物都具有較低的副作用，聯(lián)合應(yīng)用值得臨床推廣。

4參考文獻(xiàn)

1劉曉云,宋建國.抗高血壓單片復(fù)方制劑纈沙坦/氨氯地平臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展〔J〕.中國執(zhí)業(yè)藥師,2011;8(12):31-6.

2Koo HL,DuPont HL.Rifaximin:a unique gastrointestinal-selective antibiotic for enteric diseases〔J〕.Curr Opin Gastroenterol,2010;26(1):17- 25.

3魯偉,金紅芳,唐朝樞,等.自發(fā)性高血壓大鼠主動脈中一氧化氮/一氧化氮合酶體系的變化〔J〕.實(shí)用兒科臨床雜志,2011;26(7):530- 1.

4Ling L,Hou Q,Xing S,etal.Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats〔J〕.Brain Res,2008;1206:89-97.

5Patel A,Mamtani M,Dibley MJ,etal.The rapeutic value of zinc supplementation in acute and persistent diarrhea:a systematic review〔J〕.PLoS One,2010;5(4):e10386.

6陳改玲，黨愛民，劉國仗.G蛋白β3亞單位基因多態(tài)性與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降壓效果的相關(guān)性〔J〕.臨床心血管雜志，2005；21(9)：516-9.

7Widdop RE,Vinh A,Henrion D,etal.Vascular angiotensin AT2 receptors in hypertension and ageing〔J〕.Clin Exp Phamacol Physiol,2008;35(9):386-90.

8Jalowy A,Schulz R,Dorge H,etal.Infart size reduction by AT1-receptor blockade through a signal cascade of AT2-receptor activation,bradykinin and prostaglandins in pigs〔J〕.J Am Coll Cardiol,1998;32:1787-96.

9AbdAlla S,Lother H,Abdel-tawab AM,etal.The angiotensin ⅡAT2 receptor is an AT1 receptor antagonist〔J〕.J Biol Chem,2001;276(43):39721-6.

10Xu J,Carretero OA,Liu YH,etal.Role of AT2 receptors in the cardioprotective effect of AT1 antagonists in mice〔J〕.Hypertension,2002;40(3):244-50.

11李艷芳,楊潔芹.血管緊張素ⅡAT1與AT2受體的交互作用及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔J〕.中華老年心腦血管病雜志,2000;2(6):423-6.

12Ferreira AJ,Shenoy V,Qi YF,etal.Angiotensin-converting enzyme 2 activation protects against hypertension-induced cardiac fibrosis involving extracellular signal-regulated kinases〔J〕.Exp Physiol,2010;96(3):287-94.

13Cao X,Yong FY,Xin Z,etal.The ACE2/Ang(1-7)/Mas axis can inhibit hepatic insulin resistance〔J〕.Mol Cell Endocrinol,2014;393(1-2):30-8.

14Jiang YH,Zhong JC.Angiotensin-converting enzyme 2,oxidative stress and hypertension〔J〕.Chin J Hypert,2011;19(6):518-20.

15Durik M,van Veghel R,Kuipers A,etal.The effect of the thioether-bridged,stabilized Angiotensin-(1-7) analogue cyclic ang-(1-7) on cardiac remodeling and endothelial function in rats with myocardial infarction〔J〕.Int J Hypertens,2012;2012:426-536.

16Flores-Munoz M,Godinho BM,Almalik A,etal.Adenoviral delivery of angiotensin-(1-7) or angiotensin-(1-9) inhibits cardiomyocyte hypertrophy via the mas or angiotensin type 2 receptor〔J〕.PLoS One,2012;7(9):e45564.

17王瑾，支建明.ACEI、BK和Ang-(1-7)關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2005;36(2)：226-9.

18Santos RA，F(xiàn)erreira AJ,Pinheiro SV,etal.Angiotensin-(1-7) and its receptor as a potential targets for new cardiovascular drugs〔J〕.Expert Opin Investig Drugs,2005;14(18):1019-31.

19Zhong J,Basu R,Guo D,etal.Angiotensin-converting enzyme 2 suppresses pathological hypertrophy，myocardial fibrosis，and cardiac dysfunction〔J〕.Circulation,2010;122(7):717-28.

20Dong B,Yu QT,Dai HY,etal.Angiotensin-converting enzyme 2 activation protects against hypertension-induced cardiac fibrosis involving extracellular signal-regulated kinases〔J〕.J Am Coll Cardiol,2012;59(8):739-47.

21孫經(jīng)武,房燦,劉成霞,等.纈沙坦對自發(fā)性高血壓大鼠心臟、胸主動脈血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 表達(dá)的影響〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志,2012;6(23):7543-6.

22Walther T,Siems WE,Hauke D,etal.AT1 receptor blockade increases cardiac bradykinin via neutral endopeptidase after induction of myocardial infarction in rats〔J〕.FASEB J,2002;16(10):1237-41.

23Bonde MM,Olsen KB,Erikstrup N,etal.The angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist Losartan binds and activates bradykinin β2 receptor signaling〔J〕.Regulat Pept,2011;167(1):21-5.

24Shino M,Takahashi K,Murata T,etal.Angiotensin Ⅱ receptor blocker- induced angioedema in the oral floor and epiglottis〔J〕.Am J Otolaryngol,2011;32(6):624-6.

25趙艷峰，徐紅，鄭亞萍,等.緩激肽β2受體在纈沙坦抑制心肌細(xì)胞肥大中的作用研究.〔J〕中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2006;11(4):427-30.

26Marcic BM,Erd?s EG.Protein kinase C and phosphatase inhibitors block the ability of angiotensinⅠ-converting enzyme inhibitors to resensitize the receptor to bradykinin without altering the primary effects of bradykinin〔J〕.J Pharmacol Exp Ther,2000;294(2):605-12.

27Berkels R,Taubert D,Bartels H,etal.Amlodipine increases endothelial nitric oxide by dual mechanisms〔J〕.Pharmacology,2004;70(11):39-45.

28王睿,呂吉元,張明升，等.左旋氨氯地平對自發(fā)性高血壓大鼠胸主動脈重構(gòu)及內(nèi)皮功能的影響〔J〕.中國臨床藥理學(xué)雜志,2011;27(1):283-6.

29Lenasi H,Kohlstedt K,Fichtlschere B,etal.Amlodipine activates the endothelial nitric oxide synthase by altering phosphorylation on Ser1177 and Thr495〔J〕.Cardiovasc Res,2003;59(4):844-53.

30Xu B,Xiao-hong L,Lin G,etal.Amlodipine,but not verapamil or nifedipine,dilates rabbit femoral artery largely through a nitric oxide- and kinin-dependent mechanism〔J〕.B J Pharmacol,2002;136(3):375-82.

31張靖.不同對映異構(gòu)體氨氯地平對動脈粥樣硬化家兔血管內(nèi)皮損傷的影響〔D〕.石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)碩士論文,2013.

32中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會,中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會.苯磺酸左旋氨臨床應(yīng)用專家共識〔J〕.中華內(nèi)科雜志,2010;49(11):987-9.

33Siragy HM.Improving vascular function in hypertension:potential benefits of combination therapy with amlodipine and renin-angiotensin-aldosterone system blockers〔J〕.J Hypertens,2010;28(1):2-8.

〔2014-03-12修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)