經(jīng)前煩躁癥肝氣郁證發(fā)病機(jī)制初探*

張 震，高冬梅，喬明琦

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355)

經(jīng)前煩躁癥肝氣郁證發(fā)病機(jī)制初探*

張 震，高冬梅，喬明琦△

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355)

通過(guò)對(duì)近幾年經(jīng)前煩躁癥(PMDD)肝氣郁證發(fā)病機(jī)制的初步探究發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制在于雌、孕激素分泌異常及其受體(ERα和ERβ)表達(dá)異常升高，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、E含量升高，NE含量降低，γ-氨基丁酸(GABA)及其受體水平調(diào)節(jié)紊亂。PMDD肝氣郁證與心理和社會(huì)影響因素、微量元素缺陷以及其他方面因素關(guān)系密切。

經(jīng)前煩躁癥;肝氣郁證;四氫孕酮;五羥色胺;γ-氨基丁酸

經(jīng)前煩躁癥(premenstrual dysphoric disorder，PMDD)又名經(jīng)前焦慮障礙、經(jīng)前心境惡劣障礙，是經(jīng)前期綜合征(PMS)的一種嚴(yán)重類型［1］。PMDD肝氣郁證是PMDD的主要證型之一［2］。近年來(lái)，對(duì)PMDD肝氣郁證發(fā)病機(jī)制的研究尚未確切定論，但已有研究發(fā)現(xiàn)該病癥涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，與社會(huì)、心理、個(gè)人生活習(xí)慣等因素密切相關(guān)，也給我們今后研究PMDD肝氣郁證的發(fā)病機(jī)制提供了可靠線索。筆者通過(guò)梳理近幾年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就PMDD肝氣郁證發(fā)病機(jī)制進(jìn)展綜述如下。

1 激素及其受體是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機(jī)制

1.1 雌孕等激素分泌異常

王杰瓊等［3］發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證獼猴模型性激素水平的變化在一定程度上說(shuō)明孕酮(P)水平下降、催乳素(PRL)含量升高和雌二醇(E2)水平下降可能是PMDD肝氣郁證的發(fā)病機(jī)理之一。Bonfiglio JJ等［4］研究表明，皮質(zhì)醇水平含量升高，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)含量增加，邊緣系統(tǒng)中CRH的表達(dá)增高也能導(dǎo)致PMDD肝氣郁證的發(fā)生。高慧等［5］發(fā)現(xiàn)，黃體期脫氫表雄酮的增加，孕烯醇酮與別孕烯醇酮的降低，脫氫表雄酮/別孕烯醇酮比值升高，脫氫表雄酮/孕烯醇酮比值升高可能是肝氣郁證PMDD患者郁怒的生物學(xué)因素之一。Malin Gingnell等［6］發(fā)現(xiàn)，PMDD抑郁癥狀患者卵泡期血清孕酮濃度與黃體期右側(cè)杏仁核活性呈正相關(guān)。Segebladh B等［7］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD抑郁患者機(jī)體中四氫孕酮的含量比正常人要高，而患者機(jī)體中夜間皮質(zhì)醇的含量則比正常人少。Cornelius Schüle等［8］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，四氫孕酮對(duì)PMDD肝氣郁證的治療不僅涉及γ-氨基丁酸GABA能機(jī)制，可能還包括增強(qiáng)神經(jīng)再生、髓鞘保護(hù)以及對(duì)HPA軸功能的調(diào)節(jié)作用等方面。由此可以看出，近年來(lái)對(duì)于PMDD肝氣郁證指標(biāo)中雌、孕激素的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，目前國(guó)外對(duì)四氫孕酮作用機(jī)制的研究為PMDD肝氣郁證提供了新的線索。

1.2 雌激素受體(ERα和ERβ)表達(dá)異常升高

陳志恒［9］通過(guò)對(duì)肝氣郁證模型組大鼠雌激素受體ERβ結(jié)合積極性的研究發(fā)現(xiàn)，該組大鼠頂葉、額葉區(qū)、下丘腦、海馬內(nèi)的ERα蛋白表達(dá)水平較正常大鼠顯著上升，ER β與雌激素結(jié)合激活后能降低5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)的活動(dòng)，使5-HT功能低下，從而形成PMDD肝氣郁證。馬晶等［10］通過(guò)束縛造模法和居住入侵造模法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證的發(fā)生可能與下丘腦、邊緣葉、額葉大腦皮層和海馬ERα和ERβmRNA表達(dá)異常升高(P＜0.05)有關(guān)。宋春紅等［11］發(fā)現(xiàn)，下丘腦 VMH區(qū) ERα、ERβ蛋白表達(dá)升高可能是PMDD肝氣郁證發(fā)病的中樞機(jī)制之一。據(jù)以上研究不難發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(ERα和ERβ)表達(dá)異常升高，可能是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機(jī)制。

2 神經(jīng)遞質(zhì)及其受體水平調(diào)節(jié)紊亂是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機(jī)制

2.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、腎上腺素(E)含量升高，去甲腎上腺素(NE)含量降低

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是含有芳乙胺結(jié)構(gòu)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)［12］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)PMDD肝氣郁證發(fā)病有重要影響。魏盛［13］發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證組大鼠模型血清中5-HT、DA含量明顯升高，NE含量明顯降低，腦區(qū)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量變化與外周大多相反。張惠云等［14］發(fā)現(xiàn)，肝氣郁證模型大鼠下丘腦中E、DA及5-HT含量顯著升高(P＜0.05或 P＜0.01)，NE水平顯著降低，變化在腦中樞的下丘腦和邊緣葉尤為明顯。毛海燕等［15］通過(guò)“頸部帶枷單籠喂養(yǎng)法”來(lái)復(fù)制大鼠肝氣郁證模型，同樣發(fā)現(xiàn)5-HT、DA和E均顯著升高，從而揭示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化。Hristina Tovanovica等［16］應(yīng)用PET技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)患者卵泡期和黃體期的外背側(cè)額葉皮層、眶額皮層、前扣帶皮質(zhì)、杏仁核、海馬等腦區(qū)中縫背核的 5-HT 1A受體結(jié)合(5-HT1A recep-for binding)對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組受試者兩期中縫背核變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gonda X等［17］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體與情緒、情感認(rèn)知和神經(jīng)內(nèi)分泌關(guān)系密切，PMDD患者雌激素濃度升高，中樞5-HT2A受體表達(dá)明顯增強(qiáng)，因此5-HT2A被認(rèn)為與PMDD的抑郁、焦慮、攻擊性等癥狀有密切聯(lián)系。馬晶等［10］研究發(fā)現(xiàn)，腦中 5-HT2A受體與血小板 5-HT2A受體的藥理學(xué)特性以及基因都非常相近，雌激素能增加5-HTT(5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)的結(jié)合率。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)在5-HT神經(jīng)傳遞和女性精神障礙疾病中起重要作用。以上可以看出，雌激素對(duì)5-HT系統(tǒng)的影響與PMDD肝氣郁證的發(fā)生有一定聯(lián)系。張克升等［18］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證模型大鼠腦區(qū)5-HTR2C的蛋白表達(dá)水平明顯降低，說(shuō)明5-HTR2C與PMDD肝氣郁證密切相關(guān)。由此我們可以推測(cè)，血清中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、DA、E含量升高，NE含量降低，可能是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機(jī)制。

2.2 γ-氨基丁酸(GABA)及其受體水平調(diào)節(jié)紊亂

GABA是哺乳動(dòng)物與成人腦部主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它參與多種代謝活動(dòng)。Epperson CN等［19］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者大腦皮質(zhì)GABA水平均受月經(jīng)周期調(diào)節(jié)，大腦皮質(zhì)GABA神經(jīng)元功能及神經(jīng)活性類固醇調(diào)節(jié)紊亂可能是PMDD發(fā)病的病理機(jī)制。孫鵬等［20］發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證可以通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬中谷氨酸Glu與γ-氨基丁酸GABA的比值來(lái)進(jìn)行治療。Backstrom T等［21］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性GABA的3種作用機(jī)制，即直接作用、耐受效應(yīng)、撤退反應(yīng)中的直接作用能使機(jī)體產(chǎn)生PMDD抑郁型的一些癥狀。Bckstrm M等［22］發(fā)現(xiàn)，四氫孕酮是GABA-A受體的一種強(qiáng)有力的受體激動(dòng)劑，PMDD抑郁癥狀是由于四氫孕酮介導(dǎo)GABA-A受體引起的。Nyberg Sigrid等［23］研究發(fā)現(xiàn)，許多GABA-A受體激動(dòng)劑如苯二氮卓、酒精、巴比妥類和神經(jīng)活性類固醇已被證明對(duì)PMDD具有倒U型作用，即雙相影響情緒和行為。在較高濃度條件下，這些積極的激動(dòng)劑能夠增強(qiáng)GABA-A的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥物的作用和麻醉作用。綜上，在GABA及其受體的發(fā)病機(jī)制研究方面，四氫孕酮的調(diào)節(jié)作用也越來(lái)越受到各界關(guān)注。

3 心理和社會(huì)影響是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要方面

高冬梅［24］以845名護(hù)士、1420名大學(xué)生兩個(gè)職業(yè)群體為目標(biāo)人群，通過(guò)對(duì)她們進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，社會(huì)生活事件作為刺激源可以引起PMDD郁怒情志反應(yīng)，是“阻礙個(gè)體愿望實(shí)現(xiàn)”導(dǎo)致郁怒產(chǎn)生的充分條件。喬明琦等［25］運(yùn)用艾森克(成人)人格問(wèn)卷(EPQ)、自評(píng)焦慮量表(SAS)、漢密頓自評(píng)抑郁量表(SDS)對(duì)PMDD肝氣郁證患者進(jìn)行了個(gè)性及情緒評(píng)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，肝氣郁證組在EPQ的N向量中得分高于正常對(duì)照組，E向量得分則低于正常對(duì)照組，肝氣郁證則多抑郁質(zhì)和內(nèi)向。張德利［26］對(duì)467例女學(xué)生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PMDD發(fā)病與個(gè)性相關(guān)，發(fā)病率高但癥狀較輕。EPQ問(wèn)卷中還發(fā)現(xiàn)，P(精神質(zhì))、E(內(nèi)外向)、L(掩飾)維度與 PMDD呈負(fù)相關(guān)，N(神經(jīng)質(zhì))維度呈正相關(guān)。Seeman MV［27］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD作為一種身心疾病，多與精神刺激有關(guān)，受到不公正對(duì)待的女性易發(fā)生此病，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致精神分裂。Hylan TR［28］等對(duì)PMDD患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)生活事件引發(fā)的情緒變化也能導(dǎo)致PMDD抑郁型癥狀的發(fā)生。由此可見(jiàn)，心理和社會(huì)因素亦可導(dǎo)致PMDD肝氣郁證的發(fā)生。Berlin RE等［29］應(yīng)用The Personality Diagnostic Questionnaire-Revised (PDQ-R)量表進(jìn)行人格檢驗(yàn)，結(jié)果提示PMDD抑郁型患者存在人格障礙。從這些研究可以看出，不良心理和社會(huì)因素會(huì)誘發(fā)或加重婦女PMDD肝氣郁證的發(fā)生。

4 微量元素缺陷是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要原因

現(xiàn)代研究表明，維生素 B6和維生素E可以改善PMDD的某些癥狀，因維生素B6是合成DA和5-HT的輔酶。臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素 B6對(duì)減輕PMDD抑郁型癥狀效果顯著，據(jù)此推測(cè)PMDD肝氣郁證患者可能存在缺乏維生素B6［30］。還有研究發(fā)現(xiàn)［31］，PMDD患者連續(xù)在2個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)服用維生素E，精神和軀體癥狀能夠得到明顯改善，推測(cè)維生素E缺乏也可能會(huì)導(dǎo)致PMDD。其他微量元素鎂、鈣等缺乏也能引起PMDD抑郁型癥狀的發(fā)生。研究表明［32］，PMDD患者體內(nèi)鎂含量與月經(jīng)周期有關(guān)，鎂劑可緩解PMDD患者乳房脹痛、緊張等軀體、精神癥狀，提示鎂含量可能與PMDD的發(fā)病相關(guān)，因此補(bǔ)充鎂對(duì)治療 PMDD有一定療效。研究發(fā)現(xiàn)［33］，內(nèi)服鈣劑有助于維生素對(duì) PMDD的治療，故推測(cè)體內(nèi)鈣離子水平或許影響 PMDD的發(fā)病。綜上所述，目前對(duì)因微量元素缺乏而導(dǎo)致的PMDD抑郁型研究?jī)H是局限在通過(guò)臨床用藥之后癥狀得到緩解而得出的假設(shè)，對(duì)其深層次發(fā)病機(jī)制的研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道，其微觀作用機(jī)理尚需進(jìn)一步研究。

5 其他因素影響PMDD肝氣郁證發(fā)病機(jī)制

李玉真等［34］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者血漿中的前列腺素F2α(PGF2α)水平在黃體期晚期明顯低于正常，前列腺素(PGE)在卵泡中期和黃體中期、PGE2α在卵泡中期及血栓素B2(TXB2)在黃體中期和晚期明顯高于正常，此結(jié)果提示前列腺素代謝異?？赡軙?huì)導(dǎo)致PMDD。另外，酒精、年齡、膳食結(jié)構(gòu)、吸煙、咖啡因的攝入、生產(chǎn)史和月經(jīng)史、運(yùn)動(dòng)、口服避孕藥、性生活不節(jié)等皆與 PMDD的發(fā)病有關(guān)。TARAW［35］對(duì)11648名18～55歲婦女進(jìn)行全國(guó)健康訪問(wèn)調(diào)查，結(jié)果表明酗酒、吸煙、肥胖、低水平教育者比沒(méi)有上述原因者更易有PMDD心理和軀體的不適。E.Oral［36］等研究發(fā)現(xiàn)，PMDD組與對(duì)照組比較血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和熱休克70kDa蛋白(HSP70)的表達(dá)水平有顯著升高，并與血清BDNF和HSP70水平呈明顯正相關(guān)關(guān)系。

6 總結(jié)

綜上所述，PMDD肝氣郁證的發(fā)病原因依然不能夠確定，研究具有多領(lǐng)域、多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。目前對(duì)于該病證的微觀指標(biāo)研究大多是通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果，對(duì)患病個(gè)體病理機(jī)制的研究依然不足。故通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)梳理、對(duì)發(fā)病機(jī)制歸類整理，為以后臨床治療提供理論支持以及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。當(dāng)前治療PMDD肝氣郁證藥物的有效作用靶點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí)，對(duì)PMDD肝氣郁證的防治依然未取得突破性進(jìn)展，這也將是下一步我們要亟待解決的問(wèn)題。

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Study on the Pathogenesis of Premerstrual Dysphoric Disorder Liver-qi Stagnation Syndrome

ZHANG Zhen，GAO Dong-mei，QIAO Ming-qi△
(Shandong University of TCM，Jinan 250355，China)

Through the preliminary inquiry of pathogenesis of PMDD Liver-qi stagnation syndrome recent years it is found that the key pathogenesis of PMDD liver-qi stagnation syndrome is:female，progesterone secretion abnormally and its receptor(ERα and ERβ)abnormally increased;monoamine neurotrans mitter 5-HT、DA、E content increased，NE content decreased，gamma-aminobutyric acid(GABA)and receptor level adj-ustment disorder;A close relationship with psychological and social factors，trace element deficiency and other aspects.

Premenstrual Dysphoric Disorder;Liver-qi stagnation;allopregnanolone;serotonin;Gamma-aminobutyric acid

R271.11+1

A

1006-3250(2015)06-0768-04

2015-04-07

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)-肝藏象生理病理及情志致病機(jī)理研究(2011CB505102)

張 震(1987-)，男，山東濰坊人，在讀碩士，從事肝藏象生理病理及情志致病機(jī)理研究。

△通訊作者:喬明琦(1955-)，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，全國(guó)第四屆杰出專業(yè)技術(shù)人才，山東省泰山學(xué)者首批特聘教授，從事肝藏象生理病理及情志致病機(jī)理研究、情志病證臨床診療規(guī)范研究。