心力衰竭藥物治療研究進(jìn)展

心力衰竭藥物治療研究進(jìn)展

唐娟唐悅

(連云港市第二人民醫(yī)院，江蘇連云港222006)

關(guān)鍵詞〔〕心力衰竭；藥物治療

中圖分類號(hào)〔〕R9〔

第一作者：唐娟(1972-),女，主管藥師，主要從事藥學(xué)研究。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心瓣膜疾病、高血壓、內(nèi)分泌疾病、細(xì)菌毒素、肺氣腫等均可造成心力衰竭(HF)的發(fā)生。HF具有發(fā)病率高、死亡率高、治療費(fèi)用高的特點(diǎn)〔1〕。最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，HF 30 d、1年、5年的死亡率分別為10%、20%、42%，5年死亡率與惡性腫瘤相仿〔2，3〕。HF治療藥物的研發(fā)一直是醫(yī)藥學(xué)界亟待解決的問題〔4〕。

1傳統(tǒng)HF藥物

1.1減輕心臟負(fù)荷藥物HF患者心肌收縮力下降，機(jī)體為維持足夠的心輸出量，往往通過增加交感神經(jīng)張力的方式增加心肌的收縮能力，但這種代償性的方式常伴隨著心肌耗氧量增加、心肌肥厚等后果，心臟前、后負(fù)荷增加，造成HF癥狀更加嚴(yán)重〔5〕。

1.1.1利尿劑可抑制鈉、水重吸收，從而消除水腫，減少循環(huán)血容量，減輕肺淤血，降低前負(fù)荷而改善左室功能，利尿劑可分排鉀和保鉀兩大類。前者包括襻利尿劑和作用于遠(yuǎn)曲小管近端的制劑，如噻嗪類利尿藥和袢利尿劑等。保鉀利尿劑包括作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管的制劑，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等〔6〕。

1.1.2血管緊張素(Ang)轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)ACEI能夠抑制Ang Ⅰ向Ⅱ的轉(zhuǎn)化，降低血液和組織中AngⅡ的含量，減弱AngⅡ的血管收縮作用，同時(shí)可減少醛固酮的生成，減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷，抑制心肌及血管重構(gòu)，降低全省血管阻力，增加每搏出量，改善心臟的舒張作用，降低交感神經(jīng)活性，目前和利尿藥一起作為治療HF的一線藥物〔7〕。

1.1.3β-受體阻滯劑β-受體阻滯劑能夠通過阻斷心臟β受體、拮抗過量?jī)翰璺影穼?duì)心臟的毒性作用，改善心肌重構(gòu)，減少腎素釋放，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，上調(diào)心肌β受體恢復(fù)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善β受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性。此外，β受體阻滯劑具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低慢性HF(CHF)病死率和猝死的重要機(jī)制。HF時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑雖有抑制心肌收縮力，加重心功能障礙的可能，但長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，降低死亡率。目前已被推薦作為治療CHF的常規(guī)用藥〔8〕。

另外醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑等藥物單用或聯(lián)用時(shí)，可一定程度上可減輕心臟前、后負(fù)荷，降低心肌耗氧量、抑制心肌重構(gòu)、緩解心肌肥大，保護(hù)心臟，可顯著降低充血性HF患者的死亡率。但該類藥物只在一定程度上實(shí)現(xiàn)了癥狀的改善，未能從根本上對(duì)心肌收縮力下降的本質(zhì)進(jìn)行改善，且部分藥物存在易產(chǎn)生耐受性、長(zhǎng)期療效不佳，不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)〔9，10〕。

1.2正性肌力藥物

1.2.1強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷抑制心肌細(xì)胞膜上的強(qiáng)心苷受體Na+-K+-ATP酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)鈉量增加，K+減少，通過鈉-鈣雙向交換機(jī)制，使得心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，心肌收縮力增強(qiáng)，這種正性肌力作用主要表現(xiàn)為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使得心臟收縮有力而敏捷，表現(xiàn)為左心室壓力最大上升率增大，達(dá)到一定程度最高張力所用時(shí)間減少。而這種增強(qiáng)收縮力的作用不能被β-受體阻滯劑藥物拮抗，證明其與交感神經(jīng)遞質(zhì)及其受體無關(guān)，強(qiáng)心作用是直接的〔11，12〕。

1.2.2非苷類正性肌力藥物非苷類正性肌力藥物主要包括磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑、β-受體激動(dòng)劑，該類藥物通過激活心肌細(xì)胞第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)傳導(dǎo)通路的方式增加心肌細(xì)胞鈣離子濃度，從而增強(qiáng)心肌收縮力，緩解或消除臨床癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)〔10〕。傳統(tǒng)的正性肌力藥物提高心肌細(xì)胞收縮力的作用已得到證明，該類藥物短期效果明顯，但長(zhǎng)期效果不佳。是由于該類藥物主要通過提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的方式間接地提高心肌細(xì)胞收縮力，易產(chǎn)生心肌耗氧量增加、心律失常、心率加快等諸多副反應(yīng)，臨床研究表明，不良反應(yīng)的產(chǎn)生反而使得長(zhǎng)期使用該類藥物的HF患者死亡率增加〔13〕。

2抗心力衰竭藥物新進(jìn)展

2.1鈣增敏劑左西孟坦在增強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)，能夠開放血管平滑肌細(xì)胞膜及線粒體膜上ATP敏感鉀通道，引起血管舒張，使肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔嵌壓、總外周血管組里下降，從而降低心臟前后負(fù)荷，使每搏心輸出量增加。王雷等〔14〕觀察了左西孟坦治療重度失代償性HF患者的療效，與多巴酚丁胺治療HF進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組臨床有效率為31.93%，對(duì)照組為19.92%(P<0.01)；治療24 h后試驗(yàn)組每搏心輸出量上升11.11 ml，對(duì)照組為2.83 ml(P<0.01)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)率低，耐受性良好。短期治療效果得到了肯定〔15〕。

2.2心肌肌球蛋白激動(dòng)劑心肌收縮是體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于肌原纖維節(jié)產(chǎn)生的節(jié)律性收縮過程。心肌肌原纖維是由相互交疊的粗肌絲和細(xì)肌絲組成，其中粗肌絲主要是由肌球蛋白組成，肌球蛋白具有一個(gè)含有ATP酶的圓形頭，同時(shí)也是細(xì)肌絲肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)心肌細(xì)胞去極化時(shí)，鈣離子從肌漿網(wǎng)中釋放，并結(jié)合于肌鈣蛋白上，ATP與肌球蛋白結(jié)合，引起肌球蛋白頭部與肌動(dòng)蛋白分離，肌球蛋白水解ATP生成ADP-Pi并釋放磷酸，肌球蛋白頭部滑動(dòng)，發(fā)生化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能的收縮過程，肌原纖維縮短，產(chǎn)生心肌收縮作用。心肌肌球蛋白激動(dòng)劑能夠直接作用于肌球蛋白ATP酶位點(diǎn)，增強(qiáng)ATP酶水解速率并提高化學(xué)能利用率的一類化合，因此類化合物直接作用于肌球蛋白，對(duì)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平及鈣離子濃度都無影響，從而避免了傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的引起心律不齊、心率加快的不良反應(yīng)。目前該類藥物引起了藥物化學(xué)研究者的關(guān)注，代表藥物CK-1827452目前正處于臨床研究階段。在健康受試人群中，CK-1827452生物利用度高，耐受量高，能夠有效延長(zhǎng)收縮射血時(shí)間，增加每搏輸出量、心肌縮短分?jǐn)?shù)和射血分?jǐn)?shù)，并呈劑量依賴性的效果，一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究〔8，16〕表明，CK-1827452在有效提高HF患者的心肌功能的劑量下不會(huì)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)。由于CK-1827452副作用小，安全性高，試驗(yàn)中顯示了劑量依賴性的效果，且是一種全新的正性肌力藥物。CK-1827452有望成為治療CHF的新藥〔8，16，17〕。

2.3羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑他汀類藥物作為羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑具有穩(wěn)定易損斑塊、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、減少內(nèi)皮素生成作用，臨床研究〔18〕發(fā)現(xiàn)該類藥物對(duì)HF患者有益，能夠降低HF患者的死亡率。他汀類藥物主要通過降低低密度脂蛋白而獲益。一項(xiàng)納入5 011例老年缺血性收縮期HF患者隨之雙盲臨床研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別給予10 mg瑞舒伐他汀或安慰劑，瑞舒伐他汀組運(yùn)動(dòng)耐受性及射血分?jǐn)?shù)明顯優(yōu)于安慰劑組，并能夠明顯降低心血管住院率和HF患者死亡率〔19〕。

2.4心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)修復(fù)劑1998年華人科學(xué)家周明東發(fā)現(xiàn)受損心肌細(xì)胞在信號(hào)類蛋白——紐蘭格林的作用下，呈現(xiàn)橫紋肌結(jié)構(gòu)的有序排列狀態(tài)，這一發(fā)現(xiàn)讓周明東博士立即聯(lián)想到了紐蘭格林也許可用于修復(fù)受損的心肌細(xì)胞。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)紐蘭格林及其受體對(duì)位置心肌細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能十分重要，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)紐蘭格林能夠使阿霉素?fù)p傷心肌的結(jié)構(gòu)紊亂恢復(fù)正?！?0〕。研究人員〔21〕對(duì)重組人紐蘭格林的機(jī)制進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，一方面，紐蘭格林可以上調(diào)心肌特異性的肌球蛋白輕鏈激酶的表達(dá)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而改善心肌結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)收縮和舒張功能；另一方面，紐蘭格林可活化肌漿網(wǎng)鈣泵，加速肌漿網(wǎng)對(duì)鈣離子的再攝取，改善心肌細(xì)胞的舒張性能。研究人員在多種HF動(dòng)物模型中證實(shí)重組人紐蘭格林可以改善HF動(dòng)物心臟的收縮和舒張功能，并且提高HF動(dòng)物的生存率。重組人紐蘭格林在中國(guó)已開展了多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔22〕，通過近700例受試者的試驗(yàn)，已充分顯示其良好的耐受性，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，可被患者耐受，并在停藥后可自行緩解。而有效性的結(jié)果已顯示重組人紐蘭格林可以提高HF患者的心泵功能、逆轉(zhuǎn)心臟擴(kuò)張趨勢(shì)、改善其長(zhǎng)期預(yù)后指標(biāo)、降低再入院次數(shù)和死亡率。重組人紐蘭格林目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，有望成為世界上第一個(gè)直接作用于損傷心肌細(xì)胞并修復(fù)器結(jié)構(gòu)和功能并用于治療HF的一類新藥。這將可能是HF治療中的重大突破〔23〕。

3參考文獻(xiàn)

1顧東風(fēng)，黃廣勇，何江，等.中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率〔J〕.中華心血管病雜志，2003；31(1)：3-6.

2Tamargo J，Lopez-Sendon J. Novel therapeutic targets for the treatment of heart failure〔J〕. Nat Rev Drug Discov,2011;10(7):536-55.

3Fang J，Mensah GA，Croft JB，etal. Heart failure-related hospitalization in the US，1979 to 2004〔J〕. J Am Coll Cardiol,2008;52(6):428-34.

4Malik FI，Hartman JJ，Elias KA，etal. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure〔J〕. Science,2011;331(6023):1439-43.

5Petersen JW，F(xiàn)elker GM. Inotropes in the management of acute heart failure〔J〕.Crit Care Med,2008;36(1 Suppl):S106-11.

6郝玉明，韓永燕. 利尿藥在心力衰竭患者中的合理應(yīng)用〔J〕. 臨床藥物治療雜志，2011;9(5):31-5.

7Teerlink JR. A novel approach to improve cardiac performance: cardiac myosin activators〔J〕. Heart Fail Rev,2009; 14(4):289-98.

8Shen YT，Malik FI，Zhao X，etal. Improvement of cardiac function by a cardiac Myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure〔J〕.Circ Heart Fail,2010;3(4):522-7.

9Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，etal. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events〔J〕.N Engl J Med,2009;361(14):1329-38.

10Solomon SD，F(xiàn)oster E，Bourgoun M，etal. Effect of cardiac resynchronization therapy on reverse remodeling and relation to outcome: multicenter automatic defibrillator implantation trial: cardiac resynchronization therapy〔J〕.Circulation,2010;122(10):985-92.

11Sticherling C，Oral H，Horrocks J，etal. Effects of digoxin on acute，atrial fibrillation-induced changes in atrial refractoriness〔J〕.Circulation,2000;102(20):2503-8.

12Hallberg P，Lindback J，Lindahl B，etal. Digoxin and mortality in atrial fibrillation: a prospective cohort study〔J〕.Eur J Clin Pharmacol,2007；63(10):959-71.

13Malik FI，Morgan BP. Cardiac myosin activation part 1: from concept to clinic〔J〕.J Mol Cell Cardiol,2011；51(4):454-61.

14王雷，崔亮，魏嘉平，等. 靜脈注射左西孟旦治療重度失代償性心力衰竭患者的療效分析〔J〕.中華心血管病雜志，2010；38(6):527-30.

15Granger CB，McMurray JJ，Yusuf S，etal. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial〔J〕.Lancet,2003；362(9386):772-6.

16Morgan BP，Muci A，Lu PP，etal. Discovery of Omecamtiv Mecarbil the First，Selective，Small Molecule Activator of Cardiac Myosin〔J〕.Acs Med Chem Lett,2010；1(9):472-7.

17Suzuki T，Palmer BM，James J，etal. Effects of cardiac myosin isoform variation on myofilament function and crossbridge kinetics in transgenic rabbits〔J〕.Circ Heart Fail,2009；2(4):334-41.

18Segal R,Fiebeler A,Parr JK,etal.Amelioration of angiotensin Ⅱ-induced cardiac injury by a 3-hydyoxy-3-methylglutary coeniyme A reductase inhibitor〔J〕.Circulation,2001;104:576-81.

19Go AS，Lee WY，Yang J，etal. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure〔J〕.JAMA,2006；296(17):2105-11.

20Schroering A，Carey DJ. Sensory and motor neuron-derived factor is a transmembrane heregulin that is expressed on the plasma membrane with the active domain exposed to the extracellular environment〔J〕.J Biol Chem,1998；273(46):30643-50.

21張小昊.重組人紐蘭格林治療慢性收縮性心力衰竭的研究〔D〕.吉林大學(xué)，2009.

22劉寧.隨機(jī)、雙盲、多中心標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的安慰劑并行對(duì)照評(píng)價(jià)注射用重組人紐蘭格林對(duì)慢性收縮性心力衰竭患者療效與安全性的Ⅱ期臨床觀察〔D〕.華中科技大學(xué)，2010.

23Vartanian T，F(xiàn)ischbach G，Miller R. Failure of spinal cord oligodendrocyte development in mice lacking neuregulin〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1999；96(2):731-5.

〔2013-08-25修回〕

(編輯安冉冉/張慧)