糖尿病心肌重構(gòu)的研究進(jìn)展

糖尿病心肌重構(gòu)的研究進(jìn)展

曾菊絨胥曉麗徐天嬌

(西安醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，陜西西安710021)

關(guān)鍵詞〔〕糖尿病；心肌重構(gòu)；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

中圖分類號(hào)〔〕R587.1〔

基金項(xiàng)目：陜西省教育廳自然科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(No.14JK1622)

通訊作者：徐天嬌(1975-)，女，副教授，主要從事心血管及內(nèi)分泌藥理研究。

第一作者：曾菊絨(1976-)，女，副教授，碩士，主要從事心血管藥理研究。

糖尿病(DM)心肌病(DCM)是DM的主要并發(fā)癥之一，其病理生理特點(diǎn)為左心室舒張功能障礙，晚期也有收縮功能的降低〔1〕。近年來(lái)大量的流行病學(xué)、病理學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)，心肌病變作為DM的獨(dú)立并發(fā)癥而存在。隨著DM發(fā)病率的逐年增高，DCM已成為老年DM患者死亡的主要原因〔2〕。本文闡述DM心肌重構(gòu)的病因、病理、機(jī)制及防治。

1DM心肌重構(gòu)的概念

DCM現(xiàn)已被公認(rèn)是一個(gè)獨(dú)立的、特異的心肌疾病，其病理表現(xiàn)為心肌微循環(huán)障礙、心肌細(xì)胞的凋亡和壞死、進(jìn)行性的心肌膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)及心肌間質(zhì)纖維化〔3〕。因此，DM心肌重構(gòu)可概括為在DM狀態(tài)下，排除了高血壓、冠心病及其他可以引起心臟異常的因素，心肌出現(xiàn)一系列結(jié)構(gòu)異常，并最終導(dǎo)致心室肥大，舒張和(或)收縮功能減退。

2DM心肌重構(gòu)的病因

2.1心肌細(xì)胞代謝紊亂DM患者由于糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝紊亂，使心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚，氧利用率降低，心肌間質(zhì)纖維化，心肌內(nèi)糖蛋白、膠原纖維、甘油三酯和膽固醇沉積，誘發(fā)微血管結(jié)構(gòu)和功能改變，心肌病變而導(dǎo)致心肌肥厚，心肌纖維化及心肌間質(zhì)的病變，使心肌功能減退，心室的順應(yīng)性下降，最終導(dǎo)致DCM的發(fā)生〔4〕。其中，糖代謝異常是DM心肌重構(gòu)發(fā)生的始動(dòng)因素，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖利用的障礙和高血糖對(duì)心肌細(xì)胞的損害。高血糖還能通過(guò)增加晚期糖基化終末產(chǎn)物及氧化應(yīng)激影響心肌功能〔5〕。Meyers等〔6〕證明心臟舒張功能受損的嚴(yán)重程度與糖化紅蛋白水平有關(guān)。Teupe等〔7〕研究表明，將大鼠心肌細(xì)胞置于高糖環(huán)境中培養(yǎng)24 h后能導(dǎo)致正常心肌細(xì)胞舒張期延長(zhǎng)及心肌細(xì)胞收縮力下降。

2.2神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常在DM狀態(tài)下，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活，循環(huán)中和局部的血管緊張素(Ang)原可通過(guò)經(jīng)典途徑和旁路途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，AngⅡ有促生長(zhǎng)因子作用，能使心血管組織重構(gòu)，導(dǎo)致靶器官功能障礙〔8〕；其次，兒茶酚胺在心肌內(nèi)蓄積刺激交感神經(jīng)，引起心臟微小血管痙攣；生長(zhǎng)激素分泌增高，刺激心肌中層細(xì)胞中膠原的產(chǎn)生引起DM微血管病變的發(fā)生；2型DM患者多數(shù)存在高胰島素血癥也能促使血管病發(fā)生病變。

3DM心肌重構(gòu)的病理表現(xiàn)

正常心肌組織包括心肌細(xì)胞和間質(zhì)兩個(gè)部分，其中心肌細(xì)胞占心臟總體積的75%，間質(zhì)占25%。DM心肌重構(gòu)一方面表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的重構(gòu)，包括心肌細(xì)胞體積增大、變厚、數(shù)量增多。另一方面表現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的重構(gòu)，包括ECM含量增加和結(jié)構(gòu)、成分的變化，主要包括心肌內(nèi)血管重構(gòu)、纖維細(xì)胞的增殖及膠原組織增生等。心肌內(nèi)小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚〔9〕。

4DM心肌重構(gòu)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

4.1磷脂酰肌醇-3激酶及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶。蛋白激酶(PK)B是 PI3K 直接的下游靶蛋白。PKB 又稱絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)，是一個(gè)主要的細(xì)胞內(nèi)激酶，它調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種功能，包括心肌細(xì)胞生長(zhǎng)存活和收縮、冠狀動(dòng)脈血管生成。糖原合成酶(GSK)3、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、p70 核小體S6 激酶(S6K)是位于 Akt 下游的重要蛋白激酶，受 Akt調(diào)控，它們均在心肌重構(gòu)的過(guò)程中扮演著重要角色，從目前研究結(jié)果可以看到，神經(jīng)內(nèi)分泌因素所致的病理性肥厚是通過(guò)Gq/G11 介導(dǎo)激活 PI3K 的亞基p110γ，然后活化 Akt 及其下游實(shí)現(xiàn)的〔10〕。

4.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1信號(hào)通路心肌成纖維細(xì)胞(CFs)是心臟ECM主要分泌細(xì)胞，占心臟非心肌細(xì)胞的90%～95%，主要位于心臟間質(zhì)及動(dòng)、靜脈血管壁。在病理性因素的刺激下，CFs可被活化，發(fā)生遷移、增殖、 轉(zhuǎn)化及合成ECM，在心肌纖維化和心肌重構(gòu)中起著關(guān)鍵性的作用。TGF-β1是最重要的促纖維化生長(zhǎng)因子，為諸多因素所致心肌纖維化的共同通路。在哺乳動(dòng)物至少發(fā)現(xiàn)TGF-β1、-β2、-β3和-β4四種亞型。TGF-β1是心臟內(nèi)的主要亞型，可由CFs和心肌細(xì)胞所產(chǎn)生，可刺激CFs增殖和轉(zhuǎn)化，促進(jìn)ECM的產(chǎn)生和蓄積，在體內(nèi)基因轉(zhuǎn)染TGF-β1可誘導(dǎo)心肌纖維化〔11〕。還與AngⅡ介導(dǎo)的纖維化相關(guān)，而抑制AngⅡ信號(hào)可緩解心肌梗死后的心肌重構(gòu)，改善缺血性心肌功能。在其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，TGF-β1首先和胞膜Ⅱ型受體結(jié)合，形成異源二聚體復(fù)合物，再結(jié)合Ⅰ型受體。隨后Ⅰ型受體被Ⅱ型受體磷酸化，進(jìn)而使胞內(nèi)蛋白磷酸化，并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與DNA結(jié)合蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)靶蛋白的表達(dá)〔12〕。

4.3活性氧(ROS)-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路正常細(xì)胞擁有一套完整的消除ROS的抗氧化機(jī)制，如過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶等。ROS增加是胞內(nèi)的ROS產(chǎn)生過(guò)量和(或)清除能力下降的結(jié)果。最近研究發(fā)現(xiàn)，煙酰胺腺嘌呤核苷酸/煙酰胺腺嘌呤核苷酸磷酸〔NADH/NAD(P)H〕相關(guān)ROS的產(chǎn)生是參與心肌重構(gòu)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和心功能不全等心臟疾病的重要機(jī)制之一〔13〕。MAPKs是一個(gè)絲氨酸和酪氨酸蛋白激酶家族，含有p38/MAPK。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為含有T(蘇氨酸)-Y(酪氨酸)-X(不定)基元。MAPK在受到雙重特異性激酶對(duì)MAPK亞顯性Ⅶ區(qū)T和Y兩個(gè)亞基雙重磷酸化后即激活，進(jìn)而從胞質(zhì)內(nèi)移行至細(xì)胞核周圍，活化包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的許多底物，調(diào)控特異性肥厚基因的表達(dá)。機(jī)械負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚的模型，對(duì)照組中人為地將Rac1，PhoA，Cdc42發(fā)生突變，檢測(cè)到p38/MAPK的活性下降，同時(shí)觀察到心肌肥厚也減輕了，證實(shí)了Rho-Ros-p38/MAPK信號(hào)通路與心肌肥厚是確實(shí)相關(guān)的〔14〕。

4.4環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化最近發(fā)現(xiàn)，CREB磷酸化異常在心肌肥厚基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用〔15〕。CREB以二聚體形式與真核基因啟動(dòng)子中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合，其轉(zhuǎn)錄激活是依靠CREB自身磷酸化程度，以Ser133為激活的關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)。在CREB分子中，Ser133為PKA，PKC、鈣/鈣調(diào)素依賴PK(CaMK)Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ共同的磷酸化位點(diǎn)，Ser142也是CaMKⅡ的磷酸化位點(diǎn)。多個(gè)磷酸化位點(diǎn)和PK相互作用調(diào)節(jié)CREB的生物活性。磷酸化的CREB激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)c-fos、jun-b、Bcl-2等的表達(dá)〔16〕，參與心肌重構(gòu)。

5DM心肌重構(gòu)的防治

5.1控制血糖DCM主要是由血糖代謝紊亂導(dǎo)致的心肌功能障礙及心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，并逐漸進(jìn)展為心臟微血管病變，微循環(huán)障礙及自主神經(jīng)功能紊亂等，最后導(dǎo)致心功能不全。因此嚴(yán)格控制血糖對(duì)預(yù)防本病的發(fā)生及發(fā)展都極為重要。及時(shí)發(fā)現(xiàn)高血糖并迅速控制是預(yù)防本病最有效的方法。飲食控制和適度的鍛煉是控制血糖的基礎(chǔ)，胰島素、磺酰脲類及雙胍類藥物是臨床上控制高血糖的常用藥物。最新的研究表明，硒具有類胰島素樣作用，胰島素和硒合用在降低血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂作用方面能發(fā)揮協(xié)同作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)PI3K途徑增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)4的表達(dá)〔17〕，心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的能力增強(qiáng)，有利于心肌組織葡萄糖的有氧氧化和無(wú)氧酵解，產(chǎn)生足量的三磷酸腺苷(ATP)供應(yīng)心肌細(xì)胞，促進(jìn)心肌細(xì)胞糖代謝。

5.2血管緊張素(Ang)轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及AngⅡ受體拮抗劑(ARB)DM大鼠心肌局部AngⅡ在DM發(fā)病10～12 w明顯增高，而血漿中AngⅡ3～6個(gè)月持續(xù)增高，提示DM早期全身及心肌局部Ang系統(tǒng)均被激活，并持續(xù)維持較高水平。目前已經(jīng)明確，AngⅡ是引起心臟病理性肥厚和間質(zhì)增生，導(dǎo)致心臟重構(gòu)的重要因素，局部Ang被激活在心肌肥大和心衰的病理生理意義較循環(huán)Ang更為重要，因此阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)或血管緊張素受體(AT)1能有效地阻止甚至逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)重構(gòu)。如雷米普利、賴諾普利、卡托普利等ACEI，均可減輕嚴(yán)重的左心結(jié)構(gòu)破壞及功能不全〔18〕。低于降壓劑量的AT1拮抗劑也可以抑制心肌間質(zhì)的纖維化。其機(jī)制除了降低血壓，提高大動(dòng)脈順應(yīng)性和減少后負(fù)荷外，還通過(guò)抑制Ang介導(dǎo)的腎上腺素分泌而減輕心肌重構(gòu)。

5.3β受體阻滯劑β受體阻滯劑已被證明對(duì)DM患者、急性冠脈綜合征的治療特別有效〔19〕。β受體阻滯劑用于DM心功能不全的治療，主要目的是為了改善預(yù)后。治療初期心功能常有明顯抑制，左室射血分?jǐn)?shù)更加降低，這種短期內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)作用與β受體阻滯劑藥理學(xué)效應(yīng)有關(guān)，而長(zhǎng)期使用改善血流動(dòng)力學(xué)作用則被視為生物學(xué)效應(yīng)。β受體阻滯劑不管對(duì)何種原因引起的心臟衰竭均具有良好療效，大部分患者用后射血分?jǐn)?shù)增加，心輸出量增加，運(yùn)動(dòng)能力改善。治療宜從小劑量開(kāi)始，謹(jǐn)慎而緩慢地增加劑量，這樣可避免過(guò)快阻滯腎上腺素能的支持而使心力衰竭惡化。

5.4降血脂藥糖脂代謝紊亂是DCM發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素和重要原因。DM時(shí)胰島素缺乏或不足，心臟對(duì)葡萄糖的利用降低，使得心肌對(duì)脂質(zhì)氧化供能依賴增加，脂肪組織降解明顯增加，甘油三酯和游離脂肪酸等脂質(zhì)中間代謝產(chǎn)物在心肌細(xì)胞內(nèi)堆積，從而抑制細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)的活性，造成Ca2+在肌漿網(wǎng)中分布異常，影響心臟能量的產(chǎn)生，損害心臟的結(jié)構(gòu)和功能，引起心肌細(xì)胞收縮力或舒張功能異常。他汀類藥物是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG.CoA)還原酶抑制劑，它能有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平，從而減輕或阻斷血漿脂質(zhì)升高及心肌細(xì)胞內(nèi)有害脂滴顆粒的堆積對(duì)心臟的損害，起到對(duì)心肌的保護(hù)作用，改善心肌重構(gòu)。

5.5其他治療抗氧化劑對(duì)預(yù)防左心功不全有益，如維生素C、維生素E、硒鹽、鋇鹽等。適當(dāng)?shù)闹С种委煂?duì)本病的防治也可能有益，如給予肌苷、輔酶Q10、二磷酸果糖等，特別是在血糖控制不好時(shí)給予〔20〕。

6展望

DM心肌重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，糖脂代謝紊亂、炎癥，氧自由基增多、心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化、心臟自主神經(jīng)功能紊亂、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常及基因變異等多種因素參與其發(fā)生發(fā)展。關(guān)于防治DM心肌重構(gòu)藥物的研究尚處于初步階段，隨著對(duì)DCM作用機(jī)制研究的不斷深入，必將促成更為安全有效的新藥誕生，也將對(duì)DCM的防治產(chǎn)生重要意義。

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〔2013-10-27修回〕

(編輯安冉冉/張慧)