帕金森病相關基因研究進展

龐國防　秦嬌琴　呂澤平　楊　澤　胡才友※

衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)；國家科技部十二五支撐計劃(2012BAI10B01)

帕金森病相關基因研究進展

龐國防1秦嬌琴1呂澤平1楊澤2胡才友1※

衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)；國家科技部十二五支撐計劃(2012BAI10B01)

【摘要】帕金森病是最常見的運動障礙病，其發(fā)病率位居老年神經系統(tǒng)退行性疾病第2位。該病的發(fā)病原因和確切的發(fā)病機制目前仍不清楚。研究表明，PD是遺傳和環(huán)境多因素相互作用導致發(fā)病的。遺傳因素在PD發(fā)病過程中可能通過什么機制起作用？它們之間作用形式有何不同？這些基因改變的產物是如何導致發(fā)病的？等等，這些問題一直是人們研究的重點。近年來國際國內上對其遺傳因素的研究取得了重要進展，為闡明其病因、進一步深入研究其發(fā)病機制、提出新的治療方法奠定了基礎。本文重點綜述國外內在該領域的研究進展。

【關鍵詞】帕金森病遺傳基因研究進展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的中樞神經退行性疾病，帕金森病在老年人群中的發(fā)生率接近2%。研究表明遺傳易感性和環(huán)境因子都可以導致PD的發(fā)生，但是引起PD的主要原因現(xiàn)在仍無法確定。近年來關于帕金森病的基因研究顯示有二十幾種基因與PD發(fā)病有關，其中一部分被命名為PARK基因家族，包括PARK1～PARK18。隨著研究的不斷進行，新的與帕金森病有關的基因也不斷被發(fā)現(xiàn)，如NR4A2、CHCHD2等。研究認為PARK家族中PARK2(parkin)、PARK6(PINK1)、PARK7(DJ-1)及PARK8(LRRK2)通過導致氧化應激和線粒體功能障礙引起PD患者多巴胺能神經元變性，而PARK1((-synuclein)、PARK5(UCH-L1)則是通過引起泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能異常參與PD發(fā)病[1]。本文試對近年來帕金森病相關的基因研究進行綜述，由于PD相關基因中PARK3和PARK10～18的作用機制尚不十分明確，相關研究文獻也很少，在此僅對其進行簡單描述。

1.通過引起泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能異常參與PD發(fā)病的基因

1.1PARK1基因又名PARK4基因，即α-突觸蛋白基因(α-synuclein，SNCA)，位于染色體4q21—23，含6個外顯子，全長117kb。該基因首先發(fā)現(xiàn)于一個意大利裔美國家族(contursi家族)中，其突變導致的是常染色體顯性遺傳帕金森病。α-synuclein基因編碼的蛋白是由140個氨基酸組成的前突觸蛋白，是路易小體的主要組成成分。α-synuclein蛋白主要在神經元表達。人們在電鰻的突觸神經元、大鼠腦富含神經突觸的區(qū)域以及Alzheimer 癡呆淀粉樣斑塊中均發(fā)現(xiàn)有其存在。盡管它可能在突觸可塑性和囊泡調節(jié)及多巴胺釋放上起一定作用，但其正常功能仍不清楚。但是到目前為止，僅有Ala53Thr和Ala30Pro這2個點突變被確認[2,3]，PD的臨床表現(xiàn)在這兩類突變間是不同的:A53T突變的患者臨床特征與散發(fā)性帕金森病有差異, 包括起病年齡較早(平均發(fā)病年齡46.5歲)，震顫發(fā)生率低，快速進展(一般從發(fā)病到死亡平均9.7 年)，以及其他一些不典型的癥狀和體征，如癡呆、肌陣攣和中樞性通氣不足等；而A30P突變的臨床表型與散發(fā)性帕金森病則非常接近。有研究認為隨著SNCA拷貝數(shù)的增加，PD患者SNCA三倍體型較二倍體型約早10年左右出現(xiàn)嚴重的老年癡呆和精神問題，從而產生(-突觸核蛋白表達的水平與PD疾病進展之間存在劑量關系的假設。

1.2PARK5基因(UCH-L1)PARK5基因，又名UCH-L1，定位于染色體4p14，全長10Kb。該基因突變常導致常染色體顯性遺傳帕金森病。UCH-L1在腦內高度、特異表達的，定位于突觸小泡，該蛋白是泛素蛋白酶體系統(tǒng)的一個組成部分，具有泛素水解酶活性，是泛素-蛋白酶體通路(UPP)的組成部分，能使泛素鏈C端發(fā)生水解產生游離的泛素單體，從而使泛素單體可以再度重復標識底物，使UPP通路繼續(xù)有效進行。突變型的UCH-L1蛋白明顯降低了水解酶活性，影響了泛素單體循環(huán)，也降低了細胞降解蛋白的能力，可能導致某些異常蛋白聚積，最后引起神經元死亡。攜帶UCH-LI基因突變的帕金森病患者一般發(fā)病的年齡在49～51歲，對左旋多巴治療反應好。

2.通過導致氧化應激和線粒體功能障礙引起PD的基因

2.1PARK2基因(Parkin)PARK2基因又稱Parkin基因，定位于染色體6q25.2-27，含12個外顯子，編碼蛋白含465個氨基酸， PARK2基因所編碼的蛋白屬于E3泛素連接酶，參與維護線粒體功能，使得功能異常的線粒體自噬，Parkin基因突變使其喪失功能，不能正常降解底物。在Parkin基因突變中包含錯義編碼、無義編碼、外顯子缺失、二倍體型和三倍體型等，臨床上Parkin基因突變是早發(fā)型PD最常見的原因，超過50%的患者發(fā)病年齡在25歲以下，主要表現(xiàn)為肌張力障礙，在左旋多巴治療的過程中較早出現(xiàn)運動癥狀波動和運動障礙。在parkin 的基因型-表型關系方面有以下幾個特點:①有parkin 基因突變的患者平均發(fā)病年齡比無突變??；②突變的等位基因數(shù)目與發(fā)病年齡成反比；③有突變者更可能出現(xiàn)對稱發(fā)病及肌張力障礙；④有parkin 突變的患者對左旋多巴反應較好，但容易出現(xiàn)左旋多巴引起的運動障礙等副作用；⑤有突變者病情進展慢，病程長；⑥突變數(shù)目與患者中陽性家族史比率成正比。

2.2PARK6基因(PINK1)PARK6基因，又稱PINK1，定位于染色體1p36，包含8個外顯子，全長1.8kb，PINK1基因首先是在意大利近親結婚的一個大家族中發(fā)現(xiàn)并命名為PARK6，PINK1基因編碼的蛋白位于線粒體膜上，通過減輕線粒體功能障礙和對抗蛋白酶體功能異常所導致的細胞凋亡，從而發(fā)揮保護神經元細胞的作用。生化和遺傳研究表明,在常染色體隱性帕金森癥中PINK1和Parkin兩個基因突變的產物,通常在同一個通路中共同作用管理線粒體質量控制,為線粒體損傷參與帕金森病形成過程的學說提供證據(jù)。PINK1積累在受損的線粒體的外膜,激活帕金E3泛素連接酶的活動,并招募Parkin到功能失調的線粒體中。然后, Parkin使線粒體外膜蛋白泛素化，觸發(fā)選擇性自噬[4]。PINK1型帕金森病的主要臨床特征有：①多見于晚發(fā)型PD；②病情進展緩慢；③不寧腿綜合征；④多巴胺反應性肌張力障礙。

2.3PARK7基因(DJ-1)DJ-1基因定位于染色體1p36，長24kb，含7個外顯子，編碼DJ-1蛋白,是含189個氨基酸的蛋白多肽鏈。DJ-1基因首次是在荷蘭的一個早發(fā)型PD的家系中發(fā)現(xiàn)的，該基因的突變是十分罕見的。DJ-1是第2個明確的常染色體隱性遺傳的致病基因。DJ-1作為一種抗氧化劑存在，對抗線粒體膜電位的氧化應激從而介導神經保護作用，其致病機制可能是突變后導致DJ-1蛋白水平下降，減弱機體清除氧自由基的功能，使得氧化物質對神經元細胞的損傷增加。DJ-1突變的PD患者大多發(fā)病年齡早(20～40歲)，進展緩慢，對左旋多巴的治療反應佳。

2.4PARK8基因(LRRK2)LRRK2基因定位于染色體12q12，含51個外顯子，全長144kb，為常染色體顯性遺傳[5]。發(fā)病機制可能是LRRK2基因突變導致相關激酶活性增強或激酶去構象發(fā)生改變，GTPase(鳥苷三磷酸酶)功能受損，使底物蛋白產生持續(xù)磷酸化而致病。LRRK2基因突變是家族性PD的常見病因，約5%～15%。在臨床上LRRK2基因突變的PD患者病程更傾向于良性病程，一般為晚發(fā)型PD，平均發(fā)病年齡為59歲，疾病進展較慢，癡呆和精神癥狀并發(fā)癥發(fā)生頻率較低。

3.其他基因

3.1PARK3基因PARK3基因定位于染色體2p13， PARK3基因包含SPR基因，該多態(tài)性位點一般被認為與PD的發(fā)病年齡密切相關，其編碼的蛋白參與多巴胺的合成。

3.2PARK9基因(ATP13A2)ATP13A2基因定位于染色體1p36，是一種常染色體隱性遺傳疾病。ATP13A2編碼一種主要在大腦中表達的溶酶體膜蛋白ATPase結構域，該基因的突變可能導致溶酶體的降解。ATP13A2基因突變引起復雜的帕金森癥狀，被命名為Kufor rakeb綜合征，主要有非典型的腱反射活躍，病理征，核上性凝視麻痹，幻視，細小的肌陣攣等癥狀。

3.3PARK10基因PARK10基因定位于染色體1p32，最近的研究顯示PARK10單倍體是散發(fā)性帕金森病發(fā)生的重要風險因素，但在新PARK10區(qū)域尚未發(fā)現(xiàn)任何一個候選基因與PD相關[6]，這一點提示仍需對具有潛在研究價值的新領域進行更進一步的挖掘。

3.4PARK11(GIGYF2)PARK11基因，又名GIGYF2，定位于染色體2q37，主要是家族性PD患者的危險因素。GIGYF2編碼的蛋白主要在大腦中表達，是胰島素信號通路的組成部分。

3.5PARK12基因定位于染色體Xq21-25，目前對其功能研究較少。

3.6PARK13基因(HTRA2)PARK13基因又名HTRA2，定位于染色體2p12，編碼絲氨酸蛋白酶，是由外界刺激線粒體時細胞質產生。目前發(fā)現(xiàn)2種錯義突變，分別是G399S和A141S。G399S錯義突變是在家族性PD中發(fā)現(xiàn)，而A141S錯義突變導致蛋白酶功能降低，這可能是致病的危險因素。

3.7PARK14基因(PLA2G6)PARKl4基因，又名PLA2G6，其突變引起常染色體隱性遺傳。PLA2G6編碼一種不依賴鈣離子的磷脂酶A2的酶，催化水解甘油磷脂及維持細胞膜平衡。該基因突變引起軸索腫脹，有些可導致(—synuclein形成。在臨床表型上，PARK14基因突變主要特征是年輕起病，進行性發(fā)展的伴有視力障礙的錐體外系-錐體系綜合征，有早期小腦體征和遲發(fā)型帕金森綜合征。

3.8PARK15基因(FBX07)PARK15基因，又名FBX07,定位于染色體22q1，是常染色體隱性遺傳疾病。PARK15基因突變的患者發(fā)病年齡早，表現(xiàn)為進行性的帕金森綜合征和錐體束征，命名為蒼白球-錐體束綜合征。在兒童時期即可出現(xiàn)肌張力障礙，而錐體束征一般在疾病的晚期才會出現(xiàn)。攜帶FBX07基因突變的患者一般其頭顱MRI和SPECT顯示正常，而FP—CIT SPECT提示黑質紋狀體區(qū)突觸前的多巴胺神經元的丟失。

3.9PARK16基因PARKl6基因，位于染色體lq32，最先在日本人和歐洲人的GWAS研究鑒定出來的，此區(qū)域包含許多PD候選基因(PM20D1、SLC45A3、NUCKS1、RAB7L1等)。

3.10PARK17基因(GAK)PARK17基因定位于染色體4p16，其編碼的蛋白是一種細胞周期調節(jié)蛋白，參與維持中心體的成熟，有絲分裂染色體中板集合，該蛋白也可能參與網格蛋白介導的內吞作用，如囊泡運輸，也可能連接到(-突觸核蛋白。Grunblatt等在帕金森病病例組和對照組的基底節(jié)區(qū)發(fā)現(xiàn)GAK的表達存在差異，這說明GAK與PD之間存在緊密的聯(lián)系。

3.11PARK18基因(HLA-DRA)PARK18基因又名HLA-DRA，定位于染色體6p21.3，長約4kb，包含5個外顯子，該區(qū)域基因編碼的蛋白質鏈包含254個氨基酸，包含一個糖基化的氨基端胞外區(qū)，疏水性膜的區(qū)域，和一個小的親水性羧基末端區(qū)域。有研究表明HLA-DRA基因包含多個等位基因，其可增加多發(fā)性硬化的發(fā)病風險。有研究表明PARK18/HLA-DRA基因多態(tài)性與遲發(fā)型散發(fā)的PD存在顯著的相關性，且揭示了該區(qū)域內位于1號內顯子的rs3129882位點與PD關系最為密切。

3.12NR4A2基因NR4A2是核受體超家族中的一員，其對于黑質DA能神經元的分化和維持是必需的。最近報道了在常染色體顯性遺傳的PD家系中NR4A2中的第一外顯子的兩種突變(-291Tdel及-245T-G)。PD中的NR4A2突變看起來在人群中非常少并且分布很局限。具有NR4A2突變的表現(xiàn)型患者是晚發(fā)型的。

3.13CHCHD2基因研究者對日本一個帶有常染色體顯性遺傳基因的帕金森病家系進行研究[7]，對家系中的三個患者做了外顯子組測序和一個患者進行了全基因組測序，發(fā)現(xiàn)了3個CHCHD2突變：182C>T (Thr61Ile)，434G>A (Arg145Gln)，和 300+5G>A。目前，此3個突變的功能尚未研究清楚。

綜上所述，近些年對帕金森病相關基因的研究使我們對遺傳因素在PD發(fā)病機制中的作用有了進一步的認識，但我們對于帕金森病相關基因的功能尚缺乏深入了解，仍需進一步加強研究。今后還會不斷有新的帕金森病相關基因被發(fā)現(xiàn)，相關基因的研究將為PD的病因診斷、發(fā)病機制及治療提供新的認識和方法。

參考文獻

1Sun F, Kanthasamy A, Anantharam V, Kanthasamy AG.Environmental neurotoxic chemicals-induced ubiquitin proteasome system dysfunction in the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease[J].Pharmacol Ther，2007，114(3):327-344.

2Polymer opoulos M H, Lavedan C, Leroy E, et al.Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease[J].Science, 1997, 276: 2045-2047.

3Krug er R, Kuhn W, Muller T,et al .Ala30 Pr o mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson’s disease[J].Na t Genet, 1998, 18: 106-108.

4Pickrell AM, Youle RJ.The Roles of PINK1, Parkin, and Mitochondrial Fidelity in Parkinson’s disease[J].Neuron，2015，85(2):257-73.

5Lesage S, Brice A.Parkinson’s disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors[J].Hum Mol Genet，2009，18:48-59.

6Beecham GW, Dickson DW, et al.PARK10 is a major locus for sporadic neuropathologically confirmed Parkinson disease[J].Neurology，2015，84(10):972-980.

7Funayama M, Ohe K, Amo T，et al.CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study[J].Lancet Neurol，2015，14(3):274-282.Kanthasamy A, Anantharam V, Kanthasamy AG.Environmental neurotoxic chemicals-induced ubiquitin proteasome system dysfunction in the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease[J].Pharmacol Ther，2007，114(3):327-344.

2Polymer opoulos M H, Lavedan C, Leroy E, et al.Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease[J].Science, 1997, 276: 2045-2047.

3Krug er R, Kuhn W, Muller T,et al .Ala30 Pr o mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson’s disease[J].Na t Genet, 1998, 18: 106-108.

4Pickrell AM, Youle RJ.The Roles of PINK1, Parkin, and Mitochondrial Fidelity in Parkinson’s disease[J].Neuron，2015，85(2):257-73.

5Lesage S, Brice A.Parkinson’s disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors[J].Hum Mol Genet，2009，18:48-59.

6Beecham GW, Dickson DW, et al.PARK10 is a major locus for sporadic neuropathologically confirmed Parkinson disease[J].Neurology，2015，84(10):972-980.

7Funayama M, Ohe K, Amo T，et al.CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study[J].Lancet Neurol，2015，14(3):274-282.

作者單位：1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院神經內科5300212.北京醫(yī)院北京老年醫(yī)學研究所100730

基金項目：廣西自然科學基金(2011GXNSFA018278);國家自然科學基金(31160209,81061120527，81370445，81472408)；

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.004

收稿日期：2015-7-2

Research progress of genes related to Parkinson’s disease(PANGGuofang1,QINJiaoqin1,LVZeping1,YANGZe2,HUCaiyou1.1.Departmentofneurology,Jiangbinhospital,Nanning530021,China. 2.Keylaboratoryofgeriatrics,BeijinghospitalandBeijinginstituteofgeriatrics,Ministryofhealth,Beijing100730,PRChina.)Correspondingauthor:HuCaiyou.

【Abstract】Parkinson’s disease is the most common movement disorder disease.It has the second highest incidence of the nervous system degenerative disease in the elderly.The etiology of the disease and the exact pathogenesis remains unclear.Studies have shown that and environmental factors interact to cause PD.what does Genetic factors play in the process of PD pathogenesis mechanisms? What are the differences between them? How did the product of these genetic changes cause the disease? Recent studies has focused on these problems.Significant progress has been made in the study of the genetic factors.And further study aims at elucidating the etiology and its pathogenesis to put forward a new treatment.This paper reviewed the research progress of Parkinson’s disease.

【Key words】Parkinson’s disease, genetic, gene, research progress

※為通訊作者