中藥制劑聯(lián)合小劑量激素治療馬兜鈴酸腎病的研究進(jìn)展

趙　蒙　李　偉

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東　濟(jì)南　250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東　濟(jì)南　250011

中藥制劑聯(lián)合小劑量激素治療馬兜鈴酸腎病的研究進(jìn)展

趙蒙1李偉2*

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南250011

【摘要】從中醫(yī)、西醫(yī)兩方面就馬兜鈴酸腎病的發(fā)病機(jī)制、病理分型進(jìn)行分析，并從中西醫(yī)結(jié)合治療的角度將近年來有關(guān)中藥制劑合激素治療馬兜鈴酸腎病的研究及報(bào)道分類進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供馬兜鈴酸腎病參考。

【關(guān)鍵詞】馬兜鈴酸腎?。恢兴幹苿?；激素

馬兜鈴酸腎病(aristolochic acidnephrpathy,AAN)是一種由于服用含馬兜鈴酸(aristolochic acid,AA)的中草藥導(dǎo)致的急慢性腎小管間質(zhì)損害，并可能發(fā)展為慢性腎衰竭，早期曾有學(xué)者稱之為中草藥腎病[1]。目前馬兜鈴酸腎損害的致病機(jī)制還不十分清楚，有國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為馬兜鈴酸腎毒性作用都會(huì)引起腎小管壞死，最終造成慢性腎間質(zhì)纖維化[2-3]。有研究表明，各種腎間質(zhì)纖維化均可能有炎癥參與或者免疫因素參與。激素在此病中起到的關(guān)鍵治療作用被國內(nèi)外諸多學(xué)者所公認(rèn)。中醫(yī)認(rèn)為AAN為標(biāo)實(shí)本虛證，治療當(dāng)以扶正祛邪為主。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對中藥合并小劑量激素在治療急慢性馬兜鈴酸腎病的實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)例屢有成果，現(xiàn)綜述如下。

1發(fā)病機(jī)制

1.1西醫(yī)范疇AAN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今仍不清楚，以往根據(jù)臨床觀察與相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果主要有以下觀點(diǎn)[4]：①AA及其代謝產(chǎn)物對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性造成腎小管損毀。有研究表明[4]，AA及其代謝產(chǎn)物可改變腎中性肽鏈內(nèi)切酶和megalin的表達(dá)來對腎臟產(chǎn)生直接損害作用。國內(nèi)外諸多學(xué)者認(rèn)為AA可刺激人腎小管上皮細(xì)胞使抗氧化酶活性減低并增強(qiáng)線粒體膜通透性，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體破裂釋放細(xì)胞色素C等損傷腎小管上皮細(xì)胞。②AA導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及成纖維細(xì)胞活性增加，使促纖維化因子自身轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。AA誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞通過轉(zhuǎn)分化使之成為纖維細(xì)胞，纖維細(xì)胞可穿過腎小管基底膜裂孔到達(dá)腎間質(zhì)。③AA及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致腎組織修復(fù)功能不良，造成嚴(yán)重的腎小管萎縮。AA抑制細(xì)胞增殖修復(fù)的機(jī)制可能與細(xì)胞周期停滯、生長因子表達(dá)下降等有關(guān)。④免疫炎癥反應(yīng)機(jī)制參與了AAN的發(fā)生發(fā)展。近年來有學(xué)者建造AAN大鼠模型，觀察到其早期存在炎性細(xì)胞浸潤，并隨著病情進(jìn)展，其浸潤情況明顯加深，在13周達(dá)到峰值，之后浸潤細(xì)胞數(shù)目開始減少，直至24周時(shí)觀察到寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化。提示免疫炎癥機(jī)制可能也參與了AAN的發(fā)生發(fā)展。

1.2中醫(yī)范疇本病在中醫(yī)學(xué)中屬“虛勞”范疇?！独硖撛b·虛癥有六因》將虛勞病因歸納為：“有先天之因，有后天之因，有外感之因，有境遇之因，有醫(yī)藥之因?！盇AN為藥毒侵襲臟腑，耗傷氣血，或藥毒傷及臟腑后失治、誤治，久病氣血陰陽虧損，重者可變癥迅速。

2病理分型

2.1西醫(yī)病理分型根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理改變，普遍認(rèn)為該病分為3型[5]：①急性AAN發(fā)生于少數(shù)短期大劑量服含AA 藥物者，臨床上常呈現(xiàn)非少尿型或少尿型急性腎衰竭。目前認(rèn)為，細(xì)胞凋亡是急性腎衰竭時(shí)腎小管上皮細(xì)胞死亡的重要形式[6]，細(xì)胞凋亡在AA引起的腎毒性損害中扮演了關(guān)鍵的角色[7]。②慢性AAN見于大多數(shù)患者，多由持續(xù)或間斷小量服用含AA 藥物引起，也可由急性AAN發(fā)展而來，主要表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)腎病，腎功能呈進(jìn)行性損害。③腎小管功能障礙型AAN發(fā)生在持續(xù)或間斷服用小劑量含AA 藥物后的少數(shù)患者，主要表現(xiàn)為腎小管酸中毒和(或)Fanconi綜合征，常伴腎小管濃縮功能障礙。

2.2中醫(yī)證候分型國內(nèi)學(xué)者依據(jù)中醫(yī)辨證論治原則, 將AAN分為三型[8]: ①脾腎陽虛：納呆、腹脹、便溏、顏面及雙下肢水腫、畏寒肢冷、乏力、易疲勞、舌質(zhì)胖淡伴齒印、脈沉細(xì)。②肝腎陰虛: 頭暈、耳鳴、五心煩熱、眼干、口干、視物模糊、腰膝酸軟、急躁易怒、舌紅苔少、脈細(xì)數(shù)。③濕熱壅阻：全身水腫、胸悶、憋喘、咽喉腫痛、大便秘結(jié)、小便赤短、舌苔黃膩、脈沉數(shù)。

3治療

國內(nèi)學(xué)者依據(jù)中醫(yī)辨證論治原則，對急慢性AAN進(jìn)行癥候分型，從而立法方藥對癥治療，另有些學(xué)者根據(jù)AAN的病理生理表現(xiàn)，運(yùn)用中藥的藥理作用，結(jié)合小劑量激素對AAN進(jìn)行治療，取得了良好的臨床效果。

3.1中醫(yī)辨證立法處方史偉等[9-11]根據(jù)補(bǔ)虛回陽、溫中散寒、溫補(bǔ)脾腎原則立法處方，應(yīng)用加味附子理中免煎顆粒(制附子8g，干姜6g，人參12g，黃芪15g，當(dāng)歸10g，白術(shù)15g，茯苓12g，法半夏6g，炙甘草6g)合并小劑量糖皮質(zhì)激素對急性馬兜鈴酸腎病大鼠抗氧化作用進(jìn)行研究，用馬兜鈴酸A純品灌胃致急性馬兜鈴酸腎病大鼠模型上，觀察不同制劑對急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織SOD、MDA水平的變化及腎臟病理改變，結(jié)果顯示加味附子理中免煎顆粒和強(qiáng)的松聯(lián)合處理后較其他組更能明顯增加急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織SOD、降低MDA的表達(dá)，減輕腎臟病理損害。并用此處方合并小劑量糖皮質(zhì)激素對急性馬兜鈴酸腎病大鼠細(xì)胞凋亡進(jìn)行干預(yù)，建立模型組、中藥組、強(qiáng)的松組及中藥+強(qiáng)的松組按100mg/(kg-1·d-1)劑量予馬兜鈴酸A純品連續(xù)ig 3d的AAN模型，以RT-PCR 檢測各組大鼠腎組織Bcl-2 mRNA，Bax mRNA的表達(dá)，免疫組化法及Western blot 法檢測各組大鼠腎組織Bcl-2，Bax蛋白的表達(dá)，原位末端標(biāo)記法檢測腎小管上皮細(xì)胞凋亡，結(jié)果顯示腎小管上皮細(xì)胞凋亡參與了急性馬兜鈴酸腎病的發(fā)病，加味附子理中免煎顆粒能減輕急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，但聯(lián)合強(qiáng)的松治療療效更佳。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)論，將上述免煎顆粒改為水煎劑應(yīng)用于臨床，對27例具有脾陽虛證候群的AAN患者應(yīng)用加味附子理中湯進(jìn)行治療，治療后患者的腎功能、臨床癥狀均得以較好改善。

王少華等[12]根據(jù)中藥溫腎健脾、益氣生血、活血化瘀立法處方，健脾選用黃芪、白術(shù)、黨參，補(bǔ)腎選淫羊藿、雞血藤、熟地、山茱萸等，合用小劑量地塞米松、潑尼松等激素，同時(shí)加用防止血栓形成的阿魏酸鈉，并注意飲食療法、控制血壓、預(yù)防感染等，治療慢性馬兜鈴酸腎病27例，密切監(jiān)測治療尿素氮、肌酐、內(nèi)生肌酐清除率、β2微球蛋白等指標(biāo)，治療觀察6個(gè)月后評價(jià)患者病情，其中顯效11例，有效13例，無效3例，總有效率88.89%。其研究表明中藥合并小劑量激素治療慢性馬兜鈴酸腎病患者的腎功能得以恢復(fù)。

3.2中藥有效成分的藥理作用川芎具有行氣開郁、祛風(fēng)燥濕、活血止痛等功能，其藥理主要成分川芎嗪又名四甲基吡嗪，具有抗血小板聚集、擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)和腦血流等功效；國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為ACEI類藥物可延緩或減輕腎間質(zhì)纖維化[13]。萬晨旭等[14]用川芎嗪、潑尼松和貝那普利對關(guān)木通所含AA導(dǎo)致的大鼠急性腎小管壞死和早期腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)行干預(yù)，將大鼠分組進(jìn)行對照觀察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示三類藥物均有改善腎功能及貧血，減輕腎組織病理損害的作用，以模型組即川芎嗪、潑尼松、貝那普利聯(lián)用效果最佳。指出川芎嗪、潑尼松和貝那普利可以通過減輕大鼠急性腎小管壞死和延緩早期腎小管纖維化而起到對腎臟保護(hù)作用。

甘草酸是甘草有效成分的第三代提取物，具有一定的抗炎作用。曹麗云等[15]選取AAN患者63例，治療組42例，給予低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，治療上控制血壓、糾正貧血、糾正酸中毒等對癥治療，并給予靜脈點(diǎn)滴甘利欣注射液(甘草酸)4~8周及隔日小壺入地塞米松5mg，4~8周，對照組給予傳統(tǒng)的排毒泄?jié)?、扶正固本等對癥治療，對患者血肌酐及尿素氮等腎功能進(jìn)行觀察，結(jié)果示甘草酸制劑合并小劑量地塞米松可在短期內(nèi)降低機(jī)體血肌酐水平，從而減輕AA對腎功能的損害，證實(shí)對慢性AAN有效。王會(huì)玲等[16]應(yīng)用大鼠動(dòng)物模型，觀察甘草酸和潑尼松對慢性AAN大鼠腎臟組織病理的影響，對98只雄性Wistar大鼠分組采用對照實(shí)驗(yàn)，治療后治療組的大鼠血肌酐/體重水平明顯降低，得出甘草酸、潑尼松對慢性馬兜鈴酸腎損害具有一定程度保護(hù)作用，并減輕腎臟形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的結(jié)論，為臨床上應(yīng)用甘草酸、潑尼松治療和延緩慢性馬兜鈴酸腎病進(jìn)展提供了一定的實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)。

發(fā)酵蟲草菌粉是從冬蟲夏草中分離得到的菌絲體，經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)所得菌絲體的干燥粉末。黃仁發(fā)等[17]應(yīng)用發(fā)酵蟲草菌粉及潑尼松對急性AAN大鼠進(jìn)行干預(yù)，將造模大鼠進(jìn)行對照分組實(shí)驗(yàn)，檢測大鼠腎功能，并進(jìn)行HE染色、TUNEL、Western blot等方法觀察病理變化以及對小管Notch2/hes-1信號(hào)通路活化的影響。結(jié)果顯示發(fā)酵蟲草菌粉及潑尼松對腎臟均有保護(hù)作用，聯(lián)合效果更佳。金水寶膠囊、百令膠囊的主要成分是發(fā)酵蟲草菌粉，具有補(bǔ)益肺腎、秘精益氣等療效。張敏等[18]用金水寶膠囊聯(lián)合潑尼松治對56例早期AAN患者進(jìn)行干預(yù)，觀察腎功能及尿蛋白的情況。結(jié)果顯示金水寶膠囊聯(lián)合潑尼松可以有效改善早期AAN患者的腎功能，降低尿蛋白。薄守波等[19]應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合潑尼松治療14例慢性AAN患者，將其分為聯(lián)合用藥組和單用潑尼松組，治療后患者的腎功能改善，尿蛋白降低。

4展望

中國是含馬兜鈴酸中草藥應(yīng)用的主要國家，因此AAN在我國呈高發(fā)態(tài)勢[20]。目前AAN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，從中醫(yī)辨證角度分析，急性馬兜鈴酸腎病當(dāng)屬脾腎陽虛，關(guān)木通性苦味寒，過用或久用會(huì)損傷脾陽，阻礙氣化，臨床上出現(xiàn)陽虛陰盛之征象。脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛運(yùn)化失司,不能轉(zhuǎn)輸水谷精微，氣血生化無源而氣血虛，同時(shí)邪毒內(nèi)蘊(yùn)也可耗傷營血；腎為先天之本，腎主骨生髓，骨髓能生血。腎為先天之本，藏精，精血同源，精可化血，腎精虧虛，精不化血，則血虛。黃繼紅等[21]依據(jù)健脾補(bǔ)腎、活血化瘀立法處方，并結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療取得了良好的臨床療效。激素已在AAN的治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。Vanherweghem等[22]最早使用潑尼松對AAN患者進(jìn)行干預(yù),治療后實(shí)驗(yàn)組進(jìn)入透析的病例數(shù)明顯少于對照組；早期國內(nèi)外學(xué)者曾運(yùn)用類固醇激素治療輕度腎功能不全的慢性AAN患者，結(jié)果證明可緩解腎衰進(jìn)展[23-24]；馬東紅[25]對79例AAN患者按照治療前血清肌酐水平分為輕中度腎功能不全組和重度腎功能不全組，分別再分為激素治療組和對照組，治療組給予小劑量潑尼松及相應(yīng)對癥治療，結(jié)果顯示治療組的血清肌酐均明顯低于對照組，說明激素可延緩腎衰竭進(jìn)展。以往認(rèn)為馬兜鈴酸腎病是一種不可逆的疾病，進(jìn)展速度快，病情危重，尚無明確的治療方案，只是采取停用含馬兜鈴酸藥物及糾正貧血、改善鈣磷代謝、控制血壓、糾正酸中毒、改善微循環(huán)等對癥治療，而現(xiàn)階段的實(shí)驗(yàn)研究及臨床實(shí)例可以說明，應(yīng)用安全的中藥制劑，減少激素用量，達(dá)到標(biāo)本兼治，并減輕藥物毒副作用。AAN是嚴(yán)重危害人類健康的腎臟疾病，我們既要在日常工作中應(yīng)積極推廣安全用藥常識(shí)，盡量減少誤服含AA藥物的情況發(fā)生，還要在臨床治療中謹(jǐn)慎探索安全有效的治療方法，中藥制劑合小劑量激素治療AAN已得到諸多學(xué)者的重視，對AAN的治療具有重要的提示意義，在未來的探索中應(yīng)進(jìn)一步明確其治療機(jī)理，以制定該治療方法的適應(yīng)癥及用藥方案，為AAN的治療做出貢獻(xiàn)。

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(收稿日期：2015.09.16)

【中圖分類號(hào)】R256.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1007-8517(2015)24-0024-03

通信作者：李偉，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，中西醫(yī)結(jié)合治療腎系疾病。

作者簡介：趙蒙，男，研究生在讀，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療腎系疾病。