靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

孫玉芳，張 芹，李繼梅，張擁波

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靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

孫玉芳，張 芹，李繼梅，張擁波

急性缺血性腦卒中(AIS)靜脈溶栓約有20年歷史，但由于其適應(yīng)證、禁忌證及并發(fā)癥等因素，靜脈溶栓率并不高。國(guó)外AIS靜脈溶栓率為5%～10%，而我國(guó)僅約1.9%。如何提高AIS靜脈溶栓率是臨床醫(yī)生面臨的重要問題。本文對(duì)包括靜脈溶栓治療時(shí)間窗的延長(zhǎng)、年齡選擇范圍是否可以擴(kuò)大、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和小卒中靜脈溶栓、存在禁忌證的靜脈溶栓、最適劑量等進(jìn)展進(jìn)行綜述。

卒中；組織型纖溶酶原激活物；靜脈溶栓

孫玉芳，張芹，李繼梅，等.靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(12)：1371-1375.[www.chinagp.net]

Sun YF,Zhang Q,Li JM,et al.Research progress in thrombolytic therapy in treatment of acute ischemic stroke[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1371-1375.

腦卒中是世界三大致死疾病之一，其中缺血性腦卒中尤為重要，缺血性腦卒中發(fā)生的病理機(jī)制較多，其中急性動(dòng)脈血栓形成導(dǎo)致血管閉塞是較常見的原因，及時(shí)的靜脈溶栓治療可以使閉塞的血管再通，從而挽救缺血半暗帶，最終降低缺血性腦卒中的病死率及致殘率。利用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)，時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是目前國(guó)際公認(rèn)的有效的治療方法。AIS靜脈溶栓約有20年歷史，但由于其適應(yīng)證、禁忌證及并發(fā)癥等因素，靜脈溶栓率并不高。國(guó)內(nèi)外對(duì)如何更好地使用靜脈溶栓來提高AIS患者的生存率及生活質(zhì)量進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)綜述如下。

1 靜脈溶栓治療時(shí)間窗的延長(zhǎng)

1.1 應(yīng)用多模式影像學(xué)技術(shù)使得時(shí)間窗延長(zhǎng)成為可能 腦動(dòng)脈阻塞后缺血腦組織的病理?yè)p傷呈漸進(jìn)性發(fā)展。研究顯示，缺血的周邊存在半暗帶，血流仍處在泵衰竭閾值之上，神經(jīng)功能缺損或基本喪失，但神經(jīng)元仍然存活，若能在有效時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)血供，可以避免半暗帶大部分腦細(xì)胞缺血性壞死[1]。潛在的缺血半暗帶組織已經(jīng)被明確證實(shí)可存活至24 h[2]。靜脈溶栓治療時(shí)間對(duì)AIS患者是一個(gè)關(guān)鍵因素。癥狀發(fā)作后接受靜脈溶栓藥物的時(shí)間越短，治療效果越好。目前得到全世界認(rèn)可的靜脈溶栓治療時(shí)間窗是3 h以內(nèi)，至于4.5 h時(shí)間窗的理論并未達(dá)到完全統(tǒng)一。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在時(shí)間窗能否延長(zhǎng)方面做了大量研究[3-5]。有學(xué)者提出，低溫是一種正在研究的神經(jīng)保護(hù)措施，或許可延長(zhǎng)神經(jīng)組織的存活時(shí)間[3],為靜脈溶栓爭(zhēng)取條件，這為時(shí)間窗的延長(zhǎng)提供了一種可能。2008年發(fā)表的ECASS Ⅲ研究證明，AIS患者發(fā)病后3.0～4.5 h靜脈使用阿替普酶能顯著改善預(yù)后[4]。類似的，卒中登記研究(SITS)比較了患者發(fā)病后3.0～4.5 h與3.0 h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組任何預(yù)后指標(biāo)均無(wú)差異，提示阿替普酶在AIS發(fā)病后3.0～4.5 h使用仍然安全和有效的[5]。但是很多患者從發(fā)病到就診的時(shí)間常超過這個(gè)時(shí)間限制，臨床醫(yī)生將會(huì)因此而放棄對(duì)大部分患者的靜脈溶栓。于是靜脈溶栓治療時(shí)間窗能否延長(zhǎng)的研究越來越多。2008年，EPITHET研究者發(fā)現(xiàn)，可以利用磁共振增強(qiáng)灌注成像(PWI)與擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)不匹配的影像學(xué)技術(shù)對(duì)發(fā)病3～6 h后的患者進(jìn)行篩選后行靜脈溶栓，這個(gè)技術(shù)有兩方面作用，一是可以知道最初梗死面積的大小及隨后可能新增的梗死灶大小，二是可以觀察到應(yīng)用靜脈溶栓藥物以后缺血腦組織得到再灌注的面積。試驗(yàn)結(jié)果提示，雖然患者腦梗死體積變化無(wú)差異，但是血管再通比例以及神經(jīng)功能恢復(fù)良好結(jié)局比例增多[6]。但2010年的靜脈溶栓匯總分析納入NINDS、ECASS、ATLANTIS和平面回波成像評(píng)估靜脈溶栓研究，顯示基于臨床和CT平掃選擇的AIS患者，rt-PA靜脈溶栓對(duì)于超過4.5 h的患者的危害超過獲益[7]。隨后2012年發(fā)表的IST-3試驗(yàn),是對(duì)發(fā)病6.0 h內(nèi)AIS患者rt-PA靜脈溶栓的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，共3 035例患者，其中1 617例(53%)年齡>80歲，僅849例(28%)發(fā)病時(shí)間<3.0 h，但發(fā)病時(shí)間4.5～6.0 h患者有相當(dāng)部分依靠影像學(xué)檢查來篩選，從而影響了發(fā)病時(shí)間4.5～6.0 h患者靜脈溶栓療效的判斷。結(jié)果表明，發(fā)病6.0 h內(nèi)靜脈溶栓治療AIS可能是安全有效的。盡管靜脈溶栓早期(7 d內(nèi))增加了病死率，但最終病死率沒有改變[8]。但是2013年美國(guó)發(fā)表的AIS早期管理指南依然沒有采納IST-3研究結(jié)論，不建議對(duì)于發(fā)病超過4.5 h的AIS患者實(shí)施靜脈溶栓，也不推薦使用除rt-PA外的其他任何靜脈溶栓藥物[9]。一項(xiàng)Meta分析研究把IST-3試驗(yàn)作為了主要部分，表明6 h內(nèi)靜脈溶栓可以增加生存率以及生活自理能力[10]。雖然有一部分患者能在6 h后的靜脈溶栓中獲益，但目前還沒有確定的方法來篩選出這類人群。Nagakane等[11]利用PWI與DWI配對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓與梗死面積增加的大小密切相關(guān)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)說明，可以利用MRI來對(duì)時(shí)間窗超過4.5 h的患者進(jìn)行篩選后確定是否可以靜脈溶栓。Thomalla等[12]列舉很多例子說明，可以利用MRI中DWI與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)的不匹配指導(dǎo)臨床醫(yī)生判斷患者是否可以從靜脈溶栓中獲益，而這些影像學(xué)檢查結(jié)果不匹配患者的發(fā)病時(shí)間部分已經(jīng)超過了4.5 h。Sztriha等[13]報(bào)道了，應(yīng)用CT不匹配也可以指導(dǎo)靜脈溶栓，而這些可以靜脈溶栓并且從靜脈溶栓中已經(jīng)獲益的患者部分已發(fā)病達(dá)6 h。因此，目前很多學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)用影像學(xué)檢查來評(píng)估患者是否可以從靜脈溶栓中獲益比利用發(fā)病時(shí)間進(jìn)行判斷更為有效，而且能提高靜脈溶栓率。尤其是對(duì)于那些發(fā)病時(shí)間不明確的患者，影像學(xué)檢查就顯得尤為重要了。

1.2 使用其他藥物可否延長(zhǎng)時(shí)間窗 除了使用影像學(xué)檢查篩選出超過時(shí)間窗的患者進(jìn)行靜脈溶栓以外，研發(fā)新的靜脈溶栓藥物或許也能將靜脈溶栓時(shí)間延長(zhǎng)。去氨普酶作為另外一種靜脈溶栓劑具有良好的應(yīng)用前景，其優(yōu)勢(shì)在于將纖維蛋白作為輔因子，對(duì)纖維蛋白溶解作用增強(qiáng)，同時(shí)不會(huì)過度消耗纖維蛋白原，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。DIAS(Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke)和 DEDAS(Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke)是兩個(gè)對(duì)去氨普酶進(jìn)行的研究試驗(yàn)，從2005年開始對(duì)去氨普酶進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，對(duì)于腦卒中后3～9 h患者應(yīng)用是有積極作用的，但隨后Ⅲ期臨床試驗(yàn)沒有得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論[14]。2009年DIAS又繼續(xù)開啟本項(xiàng)試驗(yàn)研究，劑量為90 μg/kg,研究對(duì)象仍為發(fā)病3～9 h的患者，試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未完成[15]。替奈普酶是另外一種在延長(zhǎng)時(shí)間窗上具有應(yīng)用前景的靜脈纖溶酶，是一種基因工程的纖溶酶原激活劑，可作為靜脈溶栓劑的替代物。但目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FAD)只認(rèn)可用于急性心肌梗死。最近一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)顯示，與rt-PA(0.9 mg/kg)相比，替奈普酶(0.1 mg/kg 或 0.25 mg/kg)帶來了更好的再灌注率及更好的臨床結(jié)局[16]。

目前為止，還沒有指南將靜脈溶栓治療時(shí)間窗延長(zhǎng)，各研究結(jié)果并不完全支持時(shí)間窗可延長(zhǎng)至4.5 h以后。雖然有很多研究表明可以將時(shí)間窗延長(zhǎng)，但均未被FAD認(rèn)可。但從以上綜述中可以看出，多模式影像學(xué)技術(shù)及新型溶栓藥物的發(fā)展為延長(zhǎng)靜脈溶栓治療時(shí)間窗提供了可能,或許低溫、神經(jīng)保護(hù)劑等的利用也能幫助延長(zhǎng)缺血半暗帶神經(jīng)元的存活，但是需要進(jìn)一步研究。此外，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)醫(yī)院靜脈溶栓綠色通道和卒中單元的建立及完善，從另一個(gè)方面提高靜脈溶栓率。

2 年齡選擇范圍是否可以擴(kuò)大

大約30%的AIS患者為80歲以上的老年人，靜脈溶栓適應(yīng)證明確規(guī)定為18～80歲的患者，但最近幾年有許多文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于80歲以上患者早期進(jìn)行靜脈溶栓也能獲益。如2012年發(fā)表的IST-3試驗(yàn)為發(fā)病6 h內(nèi)AIS患者rt-PA靜脈溶栓的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，共3 035例，其中1 617例(53%)年齡>80歲，結(jié)果表明，80歲以上患者發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓的療效和安全性與80歲以下患者相似，但80歲以上患者發(fā)病3～6 h靜脈溶栓的療效欠佳[8]。2012年的“中國(guó)共識(shí)”對(duì)于>80歲患者的rt-PA靜脈溶栓，也給出了明確的積極靜脈溶栓推薦，背景描述也明確指出，其效益主要來自于時(shí)間窗<3 h亞組[17]。2013-01-31 美國(guó)卒中協(xié)會(huì)正式發(fā)布了更新的《急性缺血性卒中早期管理指南》(簡(jiǎn)稱“美國(guó)指南”)也同時(shí)指出，針對(duì)時(shí)間窗3 h內(nèi)的rt-PA 靜脈溶栓推薦沒有年齡上限，不應(yīng)受藥物說明書年齡上限的制約[9]。指南盡管未將80歲以上老人納入治療標(biāo)準(zhǔn)，但年齡僅是相對(duì)禁忌證，在臨床實(shí)踐中可根據(jù)患者具體情況開展靜脈溶栓，老年人應(yīng)結(jié)合出血風(fēng)險(xiǎn)(如腦白質(zhì)病變等)情況綜合考慮。Bhatnagar等[18]近期對(duì)13篇關(guān)于年齡大于80歲患者靜脈溶栓相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，從病死率、功能恢復(fù)(mRS評(píng)分)、癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)3個(gè)方面比較接受靜脈溶栓的80歲以上患者及80歲以下患者，結(jié)果表明，前者病死率高于后者，臨床預(yù)后評(píng)分高于后者，然而SICH在兩組之間無(wú)差異。該研究表明，大于80歲患者靜脈溶栓獲益或許并不理想，需謹(jǐn)慎選擇靜脈溶栓。但該文并沒有指出大于80歲患者靜脈溶栓獲益是否優(yōu)于大于80歲的未靜脈溶栓患者。

3 短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和小卒中靜脈溶栓

美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)的跟著指南走(GWTG)研究登記了93 517例發(fā)病2 h以內(nèi)的患者,其中29 200例(31.2%)由于輕度腦卒中或癥狀改善而未采用靜脈溶栓，其中1%患者最后死亡,28.3%未能出院回家[19]。2013年的1篇對(duì)NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)及其他試驗(yàn)進(jìn)行綜述的文章中提到，只要存在持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征，并且可能有潛在致殘風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論嚴(yán)重程度或癥狀是否逐漸改善均應(yīng)接受靜脈溶栓[20]。Greisenegger等[21]對(duì)澳大利亞急性缺血性登記在冊(cè)的患者進(jìn)行研究，其中有890例患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)≤5分，分成2組，患者年齡及其他腦血管病危險(xiǎn)因素均無(wú)差異，rt-PA組應(yīng)用靜脈溶栓治療，對(duì)照組不應(yīng)用靜脈溶栓，隨訪時(shí)間為3個(gè)月，預(yù)后應(yīng)用mRS量表，結(jié)果顯示，rt-PA組較對(duì)照組有良好的臨床結(jié)局。美國(guó)GWTG的大宗卒中登記資料研究顯示，NIHSS<5分的患者在時(shí)間窗3.0～4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓后出現(xiàn)包括SICH在內(nèi)的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)很低[22]。對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)小卒中和快速好轉(zhuǎn)的患者，“中國(guó)共識(shí)”和“美國(guó)指南”一致認(rèn)為，可以考慮rt-PA靜脈溶栓，由于研究證據(jù)不多，因此推薦和證據(jù)級(jí)別均不高[9]。也有研究表明，NHISS≥22分的患者靜脈溶栓后有明顯的獲益，NIHSS≤6分時(shí)靜脈溶栓獲益未得到肯定[23]。輕微的體征及迅速改善的癥狀作為相對(duì)禁忌證列入AHA指南，但未被列入歐洲指南[24]。事實(shí)上，一些傳統(tǒng)的禁忌證，例如發(fā)病時(shí)以抽搐為主要癥狀的、細(xì)微的神經(jīng)缺損體征以及迅速緩解的癥狀，已不再是靜脈溶栓的禁忌證[25]。

4 存在禁忌證的靜脈溶栓

4.1 口服抗凝藥物 抗凝劑使用：加拿大卒中網(wǎng)及美國(guó)GWTG兩個(gè)大樣本登記項(xiàng)目的結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)病時(shí)口服抗凝劑，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)<1.7的患者在發(fā)病3 h內(nèi)實(shí)施rt-PA靜脈溶栓不增加出血轉(zhuǎn)換風(fēng)險(xiǎn)，而且可減少不良預(yù)后結(jié)局[25-26]。如果INR<1.7，則應(yīng)用維生素K拮抗劑的患者使用靜脈溶栓或許是安全的。同時(shí)，美國(guó)AHA/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)指南也指出當(dāng)INR≤1.7時(shí)，可以靜脈溶栓，不會(huì)增加SICH或死亡的危險(xiǎn)，對(duì)長(zhǎng)期功能預(yù)后沒有影響[27]。而且只要不存在可疑出血，不需要因?yàn)榈却到y(tǒng)各檢查指標(biāo)而延遲阿替普酶的使用時(shí)間[28]。但AHA指南不建議對(duì)近期服用過新型抗凝藥物導(dǎo)致一些凝血功能指標(biāo)異常的患者進(jìn)行靜脈溶栓，這是一個(gè)新的領(lǐng)域，需要進(jìn)一步研究[24]。近期1篇納入7個(gè)試驗(yàn)的Meta分析中，6.6%接受靜脈溶栓的患者服用華法林，腦出血率增加，但臨床預(yù)后及病死率無(wú)差異[29]。類似的，一項(xiàng)采用美國(guó)GWTG患者數(shù)據(jù)的回顧性研究中，有7.7%的患者服用發(fā)華林(INR<1.7)，而癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)、住院病死率與靜脈溶栓治療無(wú)相關(guān)性[26]。因此，以上研究均提示這類患者靜脈溶栓是安全的。

抗血小板聚集藥物：雖然阿司匹林可增加阿替普酶使用后的出血風(fēng)險(xiǎn)，但不影響臨床預(yù)后，不過應(yīng)盡量避免在使用阿替普酶24 h內(nèi)使用阿司匹林[30]。另外，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷會(huì)增加SICH風(fēng)險(xiǎn)，而單用阿司匹林則不會(huì)增加此種風(fēng)險(xiǎn)。所以，在臨床中對(duì)于一直使用阿司匹林抗血小板的患者可謹(jǐn)慎選擇靜脈溶栓。但對(duì)于使用雙抗的患者則不宜應(yīng)用靜脈溶栓。

4.2 其他 對(duì)3 個(gè)月內(nèi)接受大手術(shù)、近期心肌梗死患者，“美國(guó)指南”提出在綜合評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)后可以考慮靜脈溶栓，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。新指南指出，可以考慮給具有以下情況的患者使用靜脈纖溶劑，即腦卒中癥狀輕微、腦卒中癥狀快速緩解、近3個(gè)月內(nèi)接受大手術(shù)、近期發(fā)生過心肌梗死。同時(shí)須權(quán)衡潛在增加的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期獲益(Ⅱb/C)。雖然近期心肌梗死作為禁忌證仍然出現(xiàn)在AHA指南中，但歐洲指南并未列入[24]。國(guó)外認(rèn)為，初始血壓太高〔收縮壓≥185 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥110 mm Hg〕可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，減少靜脈溶栓受益，這比禁忌證所規(guī)定的收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥100 mm Hg的范圍也有所提高。2013年AHA指南推薦，靜脈溶栓之前應(yīng)將血壓緩慢降至185/110 mm Hg,靜脈溶栓后保持血壓在180/105 mm Hg以下[24]。Mishra等[31]研究發(fā)現(xiàn)，既往腦卒中及存在糖尿病的患者靜脈溶栓后的結(jié)局與對(duì)照組相比有差異，并且沒有發(fā)現(xiàn)任何有意義的證據(jù)表明需要把這類患者排除。

5 最適劑量

2009年歐洲卒中組織(ESO)對(duì)靜脈溶栓的最新指南更新推薦rt-PA，0.9 mg/kg靜脈滴注，最大劑量90 mg用于AIS發(fā)病后4.5 h內(nèi)[32]?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[33]推薦，rt-PA的使用劑量為0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)。日本靜脈溶栓登記研究提示，0.6 mg/kg治療AIS對(duì)日本患者可能安全有效，但缺乏與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)劑量的對(duì)照研究[34]。2011年一項(xiàng)遠(yuǎn)東地區(qū)rt-PA靜脈溶栓匯總分析顯示，0.9 mg/kg療效優(yōu)于0.6 mg/kg，而兩組出血風(fēng)險(xiǎn)一致[35]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于降低靜脈溶栓藥物劑量的研究不多，目前仍將0.9 mg/kg定為標(biāo)準(zhǔn)劑量。

6 總結(jié)

AIS是目前國(guó)內(nèi)第3位致死原因，而靜脈溶栓是目前最重要的恢復(fù)血流措施，隨著靜脈溶栓的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外研究在靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證方面均有重大突破，越來越多的AIS患者能夠從中獲益。另一方面，國(guó)內(nèi)許多大型醫(yī)院并沒有建立相對(duì)完整的靜脈溶栓體系，導(dǎo)致靜脈溶栓率低。嘗試拓寬靜脈溶栓治療條件及建立完整靜脈溶栓體系，這些均是需要努力的目標(biāo)。

[1]Bandem E，Botteri M，Minelli C,et al.Cerebral blood flow threshold of ischemic penumbra and infarct core in acute ischemic stroke：a systematic review[J].Stroke,2006,37(5)：1334-1339.

[2]Donnan GA,Baron JC,Ma H,et al.Penumbral selection of patients for trials of acute stroke therapy[J].Lancet Neurol,2009,8(3):261-269.

[3] Macleod MR,Petersson J,Norrving B,et al.Hypothermia for Stroke:call to action 2010[J].Int J Stroke,2010,5(6):489-492.

[4]Lees KR,Bluhmki E,von Kummer R,et al.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS,NINDS,and EPITHET trials[J].Lancet,2010,375(9727):1695-1703.

[5]Hacke W,Kaste M，Bluhmki E，el al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].New Engl J Med，2008，359(13)：1317-1329.

[6]Wahlgren N，Ahmed N，Davalos A，et al.Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischemic stroke(SITS-ISTR)：an observational study[J].Lancet,2008,372(9646)：1303-1309.

[7]Davis SM, Donnan GA, Parsons MW,et al. Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial(EPITHET):a placebo-controlled randomised trial[J]. Lancet Neurol,2008,7(4):299-309.

[8]IST-3 collaborative group,Sandercock P,Wardlaw JM,et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke(the third international stroke trial[IST-3]):a randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9834):2352-2363.

[9]Jaueh EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemie stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

[10]Wardlaw JM,Murray V,Berge E,et al.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke:an updated systematic review and meta-analysis[J].Lancet,2012,379(9834):2364-2372.

[11]Nagakane Y,Christensen S,Brekenfeld C,et al.EPITHET:positive result after reanalysis using baseline diffusion-weighted imaging/perfusion-weighted imaging co-registration[J].Stroke,2011,42(1):59-64.

[12]Thomalla G,Cheng B,Ebinger M,et al.DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h of symptom onset(PRE-FLAIR):a multicentre observational study[J].Lancet Neurol,2011,10(11):978-986.

[13]Sztriha LK,Manawadu D,Jarosz J,et al.Safety and clinical outcome of thrombolysis in ischaemic stroke using a perfusion CT mismatch between 3 and 6 hours[J].PLoS One,2011,6(10):e25796.

[14]Hacke W,Albers G,Al-Rawi Y,et al.The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial(DIAS):a phase Ⅱ MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase[J].Stroke,2005,36(1):66-73.

[15]Albers GW,von Kummer R,DIAS-3 and DIAS-4 Study Group.The desmoteplase DIAS-3 and DIAS-4 clinical trials:an important milestone passed[J/OL].(2012-12-18)[2014-07-19].http://kenes.com/stroke2012/abstractcd/pdf/1463.pdf.

[16]Parsons M,Spratt N,Bivard A,et al.A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2012,366(12):1099-1107.

[17]The Consensus of Expert Group of rt-PA Intravenous Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke.China expert consensus of rt-PA intravenous thrombolytic therapy for ischemic stroke 2012[J].Chinese Journal of Internal Medicine,2012,51(12):1006-1010.(in Chinese) rt-PA靜脈溶栓治療缺血性卒中共識(shí)專家組.rt-PA靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)2012[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(12):1006-1010.

[18]Bhatnagar P,Sinha D,Parker RA，et al.Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke:a systematic review and meta-analysis to aid decision making in patients over 80 years of age[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(7):712-717.

[19]Smith EE,Fonarow GC,Reeves MJ,et al.Outcomes in mild or rapidly improving stroke not treated with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator:findings from Get With The Guidelines-Stroke[J].Stroke,2011,42(11):3110-3115.

[20]Re-examining Acute Eligibility for Thrombolysis(TREAT) Task Force,Khatrip L,Broderick JP,et al.NINDS rt-PA stroke trial investigators,Review,historical context,and clarifications of the NINDS rt-PA stroke trial exclusion criteria,partⅠ:rapidly improving stroke symptoms[J].Stroke,2013,44(9):2500-2505.

[21]Greisenegger S,Seyfang L,Kiechl S,et al.Thrombolysis in patients with mild stroke:results from the Austrian Stroke Unit Registry[J].Stroke,2014,45(3):765-769.

[22]Ahmed N，Wahlgren N，Grond M，et al.Implementation and outcome of thrombolvsis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke：an updated analysis from SITS-ISTR[J].Lancel Neurol，2010,9(9)：866-874.

[23]Frank B,Grotta JC,Alexandrov AV,et al.Thrombolysis in stroke despite contraindications or warnings?[J].Stroke,2013,44(3):727-733.

[24]Jaunch EC,Saver JL,Adams HP Jr,et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

[25]Vergouwen MD，Casaubon LK，Swantz RH，et al.Subtherapeutic warfarin is not associated with increased hemorrhage rates in ischemic strokes treated with tissue plasminogen activato[J].Stroke，2011，42(4)：1041-1045.

[26]Xian Y,Liang L，Smith EE，et al.Risks of introcranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated wilh intravenous tissue plasminogen activator[J].JAMA,2012,307(24)：2600-2608.

[27]Mazya MV,Lees KR,Markus R,et al.Safety of intravenous thrombolysis for ischemic stroke in patients treated with warfarin[J].Ann Neurol,2013,74(2):266-274.

[28]Diener HC,Foerch C,Riess H,et al.Treatment of acute ischaemic stroke with thrombolysis or thrombectomy in patients receiving anti-thrombotic treatmen[J].Lancet Neurol,2013,12(7):677-688.

[29]Miedema I,Luijckx GJ,De Keyser J,et al.Thrombolytic therapy for ischaemic stroke in patients using warfarin:a systematic review and meta-analysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(5):537-540.

[30]Whitely WN,Slot KB,Fernandes P,et al.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator:a systematic review and meta-analysis of 55 studies[J].Stroke,2012,43(11):2904-2909.

[31]Mishra NK,Ahmed N,Davalos A,et al.Thrombolysis outcomes in acute ischemic stroke patients with prior stroke and diabetes mellitus[J].Neurology,2011,77(21):1866-1872.

[32]Wahlgren N，Ahmed A，Eriksson N，et al.Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials：safe implementation of thrombolysis in stroke monitoring study(SITS-MOST)[J].Stroke，2008，39(12)：3316-3322.

[33]Chinese Society of Neurology.Guidelines for the diagnosis and treatment of China ischemic stroke 2010[J].Chinese Journal of Neurology，2010,43(2):146-153.(in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):146-153.

[34]Nakagawara J，Minematsu K，0kada Y，et al.Thrombolysis with 0.6 mg/kg intravenous alteplase for acute ischemic stroke in routine clinical practice：the Japan post-Marketing Altplase Registration Study(J-MARS)[J].Stroke，2010，41(9)：1984-1989.

[35]Dharmasroja PA，Pattaraarchachai J.Low vs standard dose of recombinant tissue plasminogen aclivator in treaing East Asian patienls with acute ischemic stroke[J].Neurol India，2011，59(2)：180-184.

本文鏈接——2014年腦卒中預(yù)防指南解讀

新的指南簡(jiǎn)化了降血脂的方案，強(qiáng)調(diào)使用他汀類藥物治療的原因是較少證據(jù)能證明非他汀類藥物可減少心血管事件或腦卒中；在新的指南里，因?yàn)檎w缺乏證據(jù)以及對(duì)不良事件的擔(dān)憂，不再以治療低密度脂蛋白膽固醇為目標(biāo)。

以下4組人群應(yīng)接受他汀類藥物治療：

(1)具有臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者應(yīng)該接受高強(qiáng)度的(年齡<75歲)或中等強(qiáng)度(年齡≥75歲)的他汀類藥物治療。

(2)低密度脂蛋白膽固醇水平≥190 mg/dl的患者應(yīng)接受高強(qiáng)度的他汀類藥物治療。

(3)低密度脂蛋白膽固醇水平70～189 mg/dl、沒有臨床ASCVD的40～75歲糖尿病患者應(yīng)至少接受中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療(如估計(jì)10年ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%，也可能接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療)。

(4)沒有臨床ASCVD或糖尿病，但低密度脂蛋白膽固醇水平為70～189 mg/dl，估計(jì)10年ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的患者應(yīng)接受中等或高強(qiáng)度的他汀類藥物治療。

對(duì)于不符合(1)～(4)他汀類藥物治療的個(gè)體，應(yīng)該考慮其他因素，比如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平、冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分(CAC)及踝肱指數(shù)(ABI)，以輔助醫(yī)生做出治療決策。

(本文編輯：陳素芳)

Research Progress in Thrombolytic Therapy in Treatment of Acute Ischemic Stroke

SUNYu-fang,ZHANGQin,LIJi-mei,etal.

DepartmentofNeurology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

There has been about 20 years since thrombolytic therapy was used in the treatment of acute ischemic stroke(AIS).However,thrombolysis rate is not satisfactory due to its indications,contraindications and complications.Thrombolysis rate is 5%-10% in the treatment of AIS in other countries,but the rate is only about 1.9% in China.It is an important issue for the clinicians to increase thrombolysis rate in the treatment of AIS.The article summarizes the extension of time window of thrombolytic therapy,expansion of age range,transient ischemic attack(TIA),thrombolytic therapy for minor stroke,thrombolytic therapy with contraindications and optimal dose.

Stroke；Tissue plasminogen activator；Intravernous thrombolysis

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目資助(2009-3-07)

100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

張擁波，100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail:ybzhangcn@sina.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.005

2014-08-21；

2015-02-14)