下肢深靜脈血栓形成的研究進展

黃肖華廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，廣西　南寧　530023

下肢深靜脈血栓形成的研究進展

黃肖華
廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，廣西南寧530023

【摘要】總結(jié)深靜脈血栓形成的相關(guān)因子研究進展情況，從纖維蛋白單體、D二聚體、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、血液流變學(xué)、免疫學(xué)、基因等方面介紹深靜脈血栓形成前期或形成初期出現(xiàn)的相關(guān)因子變化，為預(yù)防和早期治療靜脈血栓形成提供理論參考.

【關(guān)鍵詞】深靜脈血栓形成;下肢靜脈回流障礙;研究進展

深靜脈血栓( deep venous thrombosis，DVT)屬于下肢靜脈回流障礙性疾病，是嚴重創(chuàng)傷和骨科大手術(shù)后的常見并發(fā)癥.DVT的形成因素主要是血流緩慢、血管內(nèi)膜損傷、血液高凝狀態(tài).在骨科大手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷患者常伴隨有血管、肌肉及其他組織的損傷，損傷的血管內(nèi)皮細胞釋放出纖溶激活因子及凝血因子并發(fā)生一系列反應(yīng)，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，加之損傷后由于患者活動困難，循環(huán)血液流動緩慢，導(dǎo)致DVT的產(chǎn)生，影響病情康復(fù)，形成的血栓脫落則引發(fā)肺栓塞，重者危及生命[1]，DVT已成為影響人類健康的重要疾病[2].

臨床中，DVT的漏診及誤診率比較高，早期因為無明顯的臨床癥狀和體征，故很難及時作出正確診斷，歐州及美國等國家對肺栓塞的漏診或誤診率高達70%[4].大量的DVT患者臨床中未能被及時正確地診斷出來加予及時治療，導(dǎo)致大量患者因此導(dǎo)致殘疾甚至死亡[5].DVT目前診斷主要依賴于患者的臨床癥狀和體征及儀器檢查.儀器性診斷手段主要有超聲檢查、血管造影檢查、核磁共振或CT血管造影、數(shù)字減影血管造影等，但這些措施均是對于已經(jīng)形成靜脈血栓的情況下供選擇的手段.尋找早期預(yù)測深靜脈血栓可能形成的標志物，探討其形成機制，預(yù)防DVT的發(fā)生是臨床防治該病的迫切需要.現(xiàn)就早期診斷深靜脈血栓相關(guān)因子的臨床研究進展進行綜述，供同道參考.

1　纖維蛋白單體

纖維蛋白單體( FM)是凝血酶作用于纖維蛋白原形成的，是纖維蛋白降解的最小片段.嚴重外傷或骨科大手術(shù)時，損傷部位的血管內(nèi)皮細胞表面產(chǎn)生大量凝血酶，在凝血酶的作用下纖維蛋白原首先生成FM，同時FM形成纖維蛋白多聚物，在纖維蛋白聚合酶和活化的XIII因子的作用下，F(xiàn)M多聚物之間緊密相連，然后由纖溶酶降解成D二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物.另外，有一部纖產(chǎn)物是由纖維蛋白原在血漿中自身降解而來的.因此纖維蛋白相關(guān)標志物包括D二聚體、FM、維蛋白原降解物.D二聚體是血栓形成后纖維蛋白降解的二級產(chǎn)物，F(xiàn)M是纖維蛋白原釋放纖維蛋白肽A后的產(chǎn)物，繼而形成纖維蛋白，因此D二聚體被看作血栓形成后的標志物，F(xiàn)M被看作將要形成血栓的標志物[5].研究發(fā)現(xiàn)可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物高的患者，體內(nèi)D二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物也增加.Ieko M[6]認為監(jiān)測FM對于其診斷血液凝血狀態(tài)有著重要的臨床意義.

2　 D二聚體

血漿D二聚體測定是目前臨床實驗室最常用的檢查DVT的手段.由于纖維蛋白原降解的最終產(chǎn)物之一是D二聚體，因此其生成和增高反映了纖溶系統(tǒng)的激活和凝血的狀態(tài)，D二聚體的含量反應(yīng)血液高凝狀態(tài)及纖溶亢進程度，可作為判斷血栓形成的重要標志物，因而D二聚體的檢測是深靜脈血栓是否形成的一種重要的手段[7]，通過檢測D二聚體能正確反映體內(nèi)凝血功能指標[8].其結(jié)果的高低有助于判斷血栓形成風險程度及血液是否處于高凝狀態(tài)，對指導(dǎo)進行抗凝治療，預(yù)防和減少DVT的發(fā)生具有重要臨床價值[9].D二聚體作為診斷或排除DVT的重要指標被廣泛應(yīng)用，一般認為，當血漿D二聚體＜0. 5ug/ml時可以排除DTV的存在[10].

3　同型半胱氨酸( Hcy)

血漿中同型半胱氨酸的水平與深靜脈血栓形成有密切關(guān)系.邱氏等[11]認為高同型半胱氨酸血癥是漢族人DTV發(fā)病的獨立危險因素，而李氏等[12]認為血漿高同型半胱氨酸血癥( HHcy)水平與DVT發(fā)生的危險性增高呈正相關(guān)，高氏[13]研究表明高血漿總同型半胱氨酸( tHcy)是深靜脈血栓形成的一個危險因素，隨著tHcy水平的升高，發(fā)生深靜脈血栓的危險性逐漸增大，女性高tHcy血癥較男性危險更大.血漿同型半胱氨酸水平升高導(dǎo)致易導(dǎo)致深靜脈血栓形成其機理可能是同型半胱氨酸損傷血管內(nèi)皮細胞及引起功能異常[14].高同型半胱氨酸導(dǎo)致DVT的主要機制可能是破壞血管內(nèi)皮、激活血小板、活化凝血因子、抑制抗凝系統(tǒng)、破壞纖溶系統(tǒng)[15].張氏[16]為研究高同型半胱氨酸血癥( HHcy)患者的同型半胱氨酸水平與血栓前狀態(tài)指標之間的關(guān)系，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法( ELISA)檢測對比研究，結(jié)論是HHcy患者存在明顯的血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)為繼發(fā)性纖溶亢進，血小板活性增加及血管內(nèi)皮細胞損傷.因此，同型半胱氨酸的水平能反映深靜脈血栓形成的危險程度，是目前研究的方向之一.

4　超敏C反應(yīng)蛋白

有學(xué)者認為，炎性因子在深靜脈血栓的形成中起到關(guān)鍵性的作用[17]，其機理是炎性因子通過活化單核細胞和內(nèi)皮細胞釋放的細胞因子和趨化因子使凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致機體處于血液高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致深靜脈血栓的形成.C反應(yīng)蛋白( CRP)是一種敏感度較高的慢性炎性指標，通過激活補體啟動外源性凝血途徑，加速局部血栓的形成，

而超敏C反應(yīng)蛋白( hsCRP)是對各種損傷及感染或者是其他的一些炎性產(chǎn)生的急性反應(yīng)產(chǎn)物.有研究表明hsCRP在血漿中的水平越高則血管內(nèi)皮損傷的程度就越大，導(dǎo)致血栓發(fā)生的可能性也越大[18].徐氏[19]聯(lián)合檢測血漿d二聚體、同型半胱氨酸及hsCRP的水平對深靜脈血栓性疾病早期診斷的意義，認為三者對深靜脈血栓性疾病早期診斷均有重要臨床價值.謝氏[20]采用膠乳增強免疫比濁法檢測52例下肢深靜脈血栓( LDVT )患者及56例健康者血清hsCRP和Hcy水平，結(jié)論是聯(lián)合檢測Hcy和hs－CRP可有效提高LDVT的檢出率，有助于LDVT的預(yù)防和療效觀察.張氏[21]探討了外周血D二聚體及hsCRP在LDVT中的臨床意義，認為D二聚體及hsCRP是在LDVT及降解過程的不同特異性指標，隨著LDVT的發(fā)展而變化，可以作為LDVT的早期診斷依據(jù).

5　血液流變學(xué)

DVT的發(fā)生是在血液流變性和粘稠性出現(xiàn)異常的基礎(chǔ)上形成的，血栓形成是血液在流動狀態(tài)下因血小板的活化和凝血因子被激活而導(dǎo)致血液發(fā)生凝結(jié)而形成.黃氏等[22]認為DVT患者血液流變方面存在明顯的障礙即表現(xiàn)為高黏滯綜合征.DVT的發(fā)生都是在血液的流變性和粘稠性出現(xiàn)異常的基礎(chǔ)上發(fā)生的，因而糾正血液的粘稠度等血液流變學(xué)指標的異常，對防治DVT具有重要意義[23].因此，檢查血液的血液流變學(xué)指標，可以協(xié)助診斷DVT的形成.

6　免疫學(xué)

傳統(tǒng)上認為機體的炎癥和靜脈血栓形成是兩個相互相對獨立的病理反應(yīng)，但是現(xiàn)在學(xué)者們認識到炎癥反應(yīng)與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應(yīng)，炎癥反應(yīng)的細胞對靜脈血栓形成起著觸發(fā)并增強的效果，促炎物質(zhì)使纖維蛋白原沉積同時可抑制纖溶和血栓調(diào)節(jié)素，靜脈血管的內(nèi)皮細胞進而從抗凝狀態(tài)向凝血狀態(tài)轉(zhuǎn)變.張氏[24]研究表明一系列促炎癥細胞因子TNF－α、IL－1、IL－6和IL－8在DVT患者各病程均明顯升高，炎癥反應(yīng)參與DVT的發(fā)生與發(fā)展，由此認為通過監(jiān)測促炎因子的變化來判斷血栓發(fā)生的可能性并了解DVT的嚴重程度，為早期診斷提供線索.

由于炎癥反應(yīng)與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應(yīng)，其宿主均是血管的內(nèi)皮細胞.炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)均會調(diào)動人體的免疫系統(tǒng).T細胞是產(chǎn)生炎癥反應(yīng)細胞因子的關(guān)鍵性細胞群，在免疫系統(tǒng)中扮演很重要的角色.按免疫應(yīng)答中功能的不同，可將T細胞分成若干亞群.其中輔助性T細胞( Th)亞群，具有協(xié)助體液免疫和細胞免疫的功能.Th細胞又被稱為CD4 +細胞，剛開始被分為兩個功能亞群: Thl和Th2，兩組執(zhí)行不同的生物學(xué)功能.Th1細胞主要分泌TNF－α、IFN－γ、IL －2，它們均是致炎性的介質(zhì)，增強細胞毒性T細胞和NK細胞的活性，從而促進細胞做出免疫應(yīng)答.Th2細胞主要分泌IL－4和IL－10，IL－10作為抗炎的介質(zhì)，通過使B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，從而發(fā)揮體液免疫作用.T細胞亞群之間具有重要的相互調(diào)節(jié)作用，同時又相互抑制，通常情況下機體內(nèi)的Th1/Th2亞群細胞的功能處于動態(tài)平衡之中[25].血管內(nèi)膜是循環(huán)T細胞最早接觸的場所，如果T細胞亞群之間分化失衡，則會造成血管內(nèi)膜內(nèi)皮細胞的損傷，損傷的內(nèi)皮細胞招集并激活更多的T細胞，導(dǎo)致炎癥損傷加重，進而造成深靜脈血栓的形成.研究表明，在DVT初期，Th1亞群比例明顯高于正常組，Th2亞群比例明顯低于正常組，Th1亞群占主導(dǎo)地位[26]，因而檢測Th1對早期診斷DVT可能有臨床意義.

7　基因

DVT多繼發(fā)于骨科大手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷、分娩、惡性腫瘤等情況，但是臨床僅部分患者發(fā)生.因此，研究患者在發(fā)生這些情況之前是否存在血液高凝狀態(tài)就顯得很有意義，部分患者的高凝狀態(tài)可能與遺傳因素有關(guān)，因此部分學(xué)者進行了該方面的研究.張氏等[27]的研究說明，遺傳性蛋白C缺陷癥在我國靜脈血栓栓塞癥患者中可能占有較高的比例.生長停滯特異性基因產(chǎn)物6 ( Gas 6)主要分布的場所之一是于血管內(nèi)皮細胞.研究發(fā)現(xiàn)Gas 6參與炎癥反應(yīng)及血小板聚集等過程[28]，與血栓的形成密切相關(guān).閆氏等[29]研究了Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成的相關(guān)性，結(jié)果顯示病例組血清Gas 6水平顯著高于對照組，進一步將血清Gas 6水平校正相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，大于2. 07mg/L水平時，DVT組發(fā)病率是對照組的5. 573倍，其認為Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成密切相關(guān).在基因多態(tài)性與深靜脈血栓形成的相關(guān)性方面，王氏等[30]對貴州地區(qū)漢族人亦進行了研究.分別提取深靜脈血栓形成患者及健康體檢者外周血基因組DNA進行研究，結(jié)論是貴州地區(qū)漢族人HPA1－5．15基因多態(tài)性不是深靜脈血栓形成的危險因素，與深靜脈血栓形成無明顯關(guān)系.因而，篩查出與深靜脈血栓形成相關(guān)的基因是未來研究的方向之一.

8　小結(jié)

總之，深靜脈血栓是嚴重危害人們健康的一種疾病，如何在其形成前期發(fā)現(xiàn)危險因素，學(xué)者們進行了大量研究，取得了一定的進展.每種檢查方法各有其側(cè)重面，研究切入點不同.FM是由纖維蛋白原降解而來，被看作將要形成血栓的標志物，但其在血液中容易聚合形成D二聚體，因而臨床通過檢測FM來判斷血液凝血狀態(tài)并不常用; D二聚體被看作血栓形成后的標志物，存在較穩(wěn)定，嚴密檢測其含量的變化可以作為臨床判斷血栓形成的指標，但以其含量多少作為血栓形成高危狀態(tài)仍值得研究;超敏C反應(yīng)蛋白和免疫學(xué)T細胞亞群均是從炎癥反應(yīng)方面研究血栓形成最常見條件血管內(nèi)膜損傷引起的炎癥反應(yīng)，是判斷深靜脈血栓形成前期較好的檢測指標，應(yīng)繼續(xù)進一步研究;血液流變性和粘稠性出現(xiàn)異常時可能會形成深靜脈血栓，因而血液流變學(xué)的檢測在血栓形成早期有意義，但在血栓形成前期意義不大;同型半胱氨酸和基因的檢測則從個體體質(zhì)方面進行研究，為篩查深靜脈血栓形成高危體質(zhì)提供參考，是很有臨床意義的研究，需繼續(xù)加大研究力度，為提前預(yù)防深靜脈血栓形成提供更有力的參考依據(jù).可能有其他更有意義的檢測指標需要學(xué)者們繼續(xù)深入研究，相信在如何更早地檢測出深靜脈血栓形成的相關(guān)因子方面會取得更大的進步.

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收稿日期:( 2014. 11. 26)

作者簡介:黃肖華( 1971－)，男，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事骨關(guān)節(jié)損傷與疾病的臨床、教學(xué)、科研工作.E－mail: huangxiaohua1105@126. com

【文章編號】1007－8517 ( 2015) 04－0045－03

【文獻標志碼】A

【中圖分類號】R543. 6