活血化瘀單味中藥防治支氣管哮喘研究進展

李玉卿趙文娟韓妮萍陳　靜.云南中醫(yī)學(xué)院，云南　昆明　650500; 2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南　昆明　650500

活血化瘀單味中藥防治支氣管哮喘研究進展

李玉卿1，2趙文娟1韓妮萍1陳靜1
1.云南中醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500; 2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南昆明650500

【摘要】支氣管哮喘是常見、多發(fā)的慢性呼吸道疾病，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢，嚴重威脅人們健康.近年來活血化瘀中藥在支氣管哮喘治療中的作用越來越受到關(guān)注，本文選取臨床常用且研究比較多的六味活血化瘀中藥:川芎、銀杏葉、當歸、丹參、地龍和三七，總結(jié)其在防治支氣管哮喘作用機制方面動物實驗及臨床試驗的研究進展.

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘;活血化瘀;單味中藥

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是臨床常見、多發(fā)的慢性呼吸道疾病，是由多種細胞包括氣道的炎性細胞和結(jié)構(gòu)細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病.這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀.[1]

西醫(yī)目前應(yīng)用于臨床的支氣管哮喘的治療藥物主要是β2受體激動劑、腎上腺皮質(zhì)激素等，在支氣管哮喘的治療中發(fā)揮重要作用，但并非對所有患者有效，而且長期使用會出現(xiàn)一定的副作用或依賴性.為了尋求更好的治療方法，人們一直非常重視中醫(yī)對哮喘的防治，以期運用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，減輕藥物帶來的副作用或依賴性，預(yù)防和減少哮喘發(fā)作，提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量.目前，中醫(yī)雖多以清熱化痰、理氣平喘、益氣補腎等為哮喘治療原則，但活血化瘀在哮喘治療中的作用越來越受到重視，以求更好的治療效果.

1　哮喘與瘀血

支氣管哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮證”、“喘證”等范疇，近年來認為“瘀血”在哮喘發(fā)病中也起著重要作用.《血證論》云:“內(nèi)有瘀血，氣道阻塞，不得升降而喘”，中醫(yī)學(xué)理論也有“久病必有瘀，病久入絡(luò)”的觀點.大量文獻資料及眾多醫(yī)家經(jīng)驗亦表明運用活血化瘀中藥治療哮喘可改善癥狀.

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗研究證實:血液流變性降低、血液凝固性增強、微循環(huán)功能障礙等是瘀血致喘的病理基礎(chǔ).因此，血瘀的存在，是哮喘纏綿不愈和導(dǎo)致全身疾患如肺心病等的重要病機[2].現(xiàn)代藥理研究也表明，活血化瘀藥物可通過改善氣道血流、緩解氣道瘀血、減少嗜酸性粒細胞的滲出、抑制炎癥遞質(zhì)釋放和IgE產(chǎn)生而減輕氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，并預(yù)防或減輕哮喘發(fā)作[3].因此說明活血化瘀藥在哮喘治療中確有療效，可改善哮喘的癥狀，有效地防止病情反復(fù)發(fā)作.

2　單味中藥及其提取物

2. 1川芎川芎性溫味辛，歸肝、膽、心包經(jīng)，具活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效.川芎含有苯酞類、萜烯類、有機酸及其酯、生物堿、多糖等多種類型的化學(xué)成分.近年來，川芎中的揮發(fā)油和生物堿類成分是研究的熱點[4]，其中以川芎嗪研究較多，其主要成分是四甲基吡嗪，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥和抗纖維化等多種生物學(xué)作用[5].

通過哮喘大鼠腹腔注射川芎嗪的實驗研究證實[6－7]川芎嗪可以抑制哮喘大鼠IL－4和IL－5等Th2型細胞因子合成，增加IFN－γ等Th1型細胞因子的合成.其機制可能與其下調(diào)GATA－3、上調(diào)T－bet在肺組織的表達有關(guān)，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子GATA－3/T－bet進而調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞因子比例，從而扭轉(zhuǎn)哮喘時的Th2細胞優(yōu)勢，改善相應(yīng)炎性癥狀.姜暉[8]等實驗表明在OVA誘導(dǎo)小鼠哮喘模型中，川芎嗪可以增強調(diào)節(jié)性T細胞的功能，增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，進而抑制Th17細胞的數(shù)量以及功能，減輕Th17細胞的應(yīng)答，降低IL－17細胞因子的分泌，從而預(yù)防或控制哮喘發(fā)作.

臨床試驗中，殷凱生[9]等觀察60例哮喘患者，隨機給予常規(guī)治療或常規(guī)加川芎嗪聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪能夠增加哮喘患者T－bet mRNA的表達，同時抑制GATA－3 mRNA的表達.川芎嗪干預(yù)后，哮喘患者外周血單個核細胞來源的淋巴細胞中IFN－γ蛋白含量增加，IL－4蛋白含量則明顯降低，提示川芎嗪可能通過增強Thl介導(dǎo)的細胞免疫，抑制Th2介導(dǎo)的體液免疫，糾正Thl/Th2細胞因子平衡，達到治療哮喘的目的[10].

2. 2銀杏葉銀杏葉性平味甘、苦、澀，歸心、肺經(jīng)，具斂肺、平喘、活血化瘀、止痛的功效.銀杏是一種具有很高藥用價值的植物，大量的藥理實驗結(jié)果顯示，銀杏葉中有重要藥理活性作用的是銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯，具有廣泛的藥理作用[11].其中銀杏葉總黃酮是銀杏葉治療哮喘的主要有效成分.

銀杏葉總黃酮能夠降低支氣管肺泡灌洗液中IL－4的含量，使血漿IgE水平降低，升高細胞因子IFN－γ水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡[12].實驗中給予銀杏葉總黃酮灌胃后哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中白細胞、嗜酸性粒細胞顯著減少;支氣管肺泡灌洗液中IL－4含量降低，IFN－γ含量增高，IL－4/IFN－γ比例有所恢復(fù);血清中IgE含量與OVA特異性IgE含量顯著降低;同時，肺組織中GATA－3的過度表達得到抑制.表明銀杏葉總黃酮可能是通過抑制Th2類細胞功能來糾正哮喘小鼠的Th1/Th2免疫失衡，從而達

到防治哮喘的目的[13].張繼成[14－15]等研究結(jié)果說明銀杏葉提取物通過抑制RBL－2H3細胞的蛋白激酶c活化極大地抑制了活化RBL－2H3的脫顆粒和IL－13分泌，同時對于活化RBL－2H3表達IL－4和TNF－α也有抑制作用，提示銀杏葉提取物治療哮喘的作用可能與其抑制肥大細胞蛋白激酶c活化和分泌IL－13以及抑制肥大細胞表達IL－4 和TNF－α有關(guān).同時，臨床試驗也表明，銀杏葉提取物通過下調(diào)IL－6、IL－8、TNF－α和上調(diào)IL－10的表達，進而減輕氣道炎癥反應(yīng)[16].

2. 3當歸當歸性溫味甘、辛，歸肝、心、脾經(jīng)，具補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效.當歸的化學(xué)成分主要為揮發(fā)油和水溶性成分，藁苯內(nèi)酯是揮發(fā)油的主要成分，水溶性成分主要有阿魏酸和多糖等.

王志旺[17－19]等通過實驗證實當歸揮發(fā)油能促進大鼠體重的增加，明顯緩解實驗中大鼠的哮喘等行為學(xué)表現(xiàn)，抑制哮喘大鼠肺組織的炎癥反應(yīng)，減輕支氣管上皮細胞脫落程度與炎性細胞浸潤程度，改善肺功能，降低血清和肺泡灌洗液中IgE和IL－4水平而提高支氣管肺泡灌洗液中IFN －γ水平，提高肺組織T－bet蛋白的表達而降低GATA－3蛋白的表達水平，從而達到治療支氣管哮喘的作用.調(diào)節(jié)IL－4與IFN－γ及T－bet/GATA－3表達失衡可能是其中的作用機制.

2. 4丹參丹參性微寒味苦，歸心、肝經(jīng)，具祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩的功效.是臨床常用中藥，其有效成分包括脂溶性的丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、二氫丹參酮以及水溶性的丹參素、丹酚酸等[20].

用丹參治療支氣管哮喘，發(fā)現(xiàn)可降低全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)[21].動物實驗表明丹參注射液可使哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液中白細胞及嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯減少，并降低哮喘大鼠肺IL－13和嗜酸性粒細胞趨化因子的表達.其作用機制可能是Th2型細胞因子的合成減少，恢復(fù)了Thl/Th2細胞因子的平衡，進而抑制過度亢進的Th2型反應(yīng)，改善哮喘的炎癥反應(yīng)[22].

劉曉虹[23]等臨床試驗中隨機給予90例支氣管哮喘患者常規(guī)治療或丹參加常規(guī)治療.治療后，所有患者的CD4 + CD25 +調(diào)節(jié)性T細胞均較治療前明顯升高，且丹參加常規(guī)治療較常規(guī)治療升高更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P＜0. 05).提示丹參治療支氣管哮喘可能是通過調(diào)節(jié)CD4 + CD25 +調(diào)節(jié)性T細胞而發(fā)揮免疫作用機制實現(xiàn)的.

2. 5地龍地龍性寒味咸，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，具清熱定驚、通絡(luò)、平喘、利尿的功效.地龍的主要化學(xué)成分有蚓激酶、蛋白質(zhì)、氨基酸、次黃嘌呤等，其中次黃嘌呤是治療哮喘的主要有效成分[24].

大量動物實驗提示，地龍及其提取物對支氣管哮喘氣道重建有一定的抑制作用.其機制可能與通過抑制嗜酸性粒細胞等炎性細胞的浸潤、減緩氣道上皮下纖維化以及減少黏液高分泌等過程，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)哮喘導(dǎo)致的氣道重塑進程[25];抑制TGF－β1/Smad2信號通路，下調(diào)TGF－β1、Smad2的表達[26]以及抑制α－SMA及纖維連接蛋白的表達[27]有關(guān).

2. 6三七三七性溫味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，具散瘀止血、消腫定痛的功效.三七主要成分為三七總皂苷、三七素、黃酮、揮發(fā)油、氨基酸、糖類及各種微量元素等.三七總皂苷是三七的主要活性成分，具有多種生物學(xué)作用，近來其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用受到關(guān)注.動物實驗研究初步證明三七總皂苷對哮喘小鼠肺組織細支氣管及血管周圍炎性細胞浸潤有減輕作用，可減少氣道上皮黏液分泌，改善氣道炎癥狀態(tài).三七總皂苷防治哮喘的機制之一可能是通過上調(diào)哮喘小鼠IFN－γ的分泌、抑制IL－4的分泌，進而促進Th0向Th1分化、抑制Th0向Th2分化，使Th1/Th2恢復(fù)失衡狀態(tài)，并通過抑制哮喘小鼠IL－17的表達，減輕氣道炎癥反應(yīng)，干預(yù)哮喘發(fā)作[28].

3　小結(jié)

活血化瘀中藥能通過改善哮喘患者微循環(huán)及血液流變性、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜等作用達到防治哮喘的目的，為臨床用藥尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療哮喘提供了新的思路.其中活血化瘀中藥通過免疫調(diào)節(jié)防治哮喘的作用機制是近年研究的熱點，哮喘的發(fā)病機制目前尚不明確，多數(shù)人認為T輔助性細胞( Th1/Th2)失衡是哮喘發(fā)病的重要基礎(chǔ)[29].隨著對T細胞研究的深入，調(diào)節(jié)性T細胞( Treg)在哮喘發(fā)病機制中的作用也被人們重視.近幾年研究也表明:活血化瘀中藥防治哮喘的機制很可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡、Th17/Treg (調(diào)節(jié)性T細胞)失衡所致的免疫失調(diào)有關(guān)，但其作用靶點、機制及其具體有效成分尚未完全明確，還需要長期大量的研究.而對單味中藥及其提取物有效成分的研究更易于揭示其作用的機理，可以預(yù)計未來還會有大量的人力物力投入到相關(guān)的研究中，取得的成果也將更好地保證臨床使用中藥的合理性、安全性.

參考文獻

[1]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組．支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)[J]．中華哮喘雜志電子版，2008，2 ( 1) : 3－13．

[2]張惠勇，段晨霞．活血化瘀法治療支氣管哮喘[J]．江西中藥，2008，8 ( 39) : 5－8．

[3]許洪平．略論哮喘從瘀論治[J]．中華實用中西醫(yī)雜志，2004，4 ( 17) : 3708－3709．

[4]金玉青，洪遠林，李建蕊，等．川芎的化學(xué)成分及藥理作用研究進展[J]．中藥與臨床，2013，4 ( 3) : 44－47．

[5]楊莉，王文建，李海浪，等．川芎嗪對哮喘大鼠氣道壁膠原合成的影響[J]．江蘇醫(yī)藥，2003，29: 818．

[6]馮罡，陶曉南，熊亮，等．川芎嗪對哮喘大鼠GATA－3及Th2型細胞因子表達的影響[J]．實用臨床醫(yī)藥雜志，2007，11 ( 3) : 36－39．

[7]熊亮，白明，陶曉南，等．腹腔注射川芎嗪對哮喘大鼠Th1/Th2細胞因子的影響及機制[J]．山東醫(yī)藥，2007，47 ( 31) : 14－16．

[8]姜暉，陳霞霞，王金艷，等．川芎嗪對小鼠哮喘模型Th17細胞的調(diào)控作用以及對Th17、Treg細胞平衡的影響[J]．中國免疫學(xué)雜志，2014，30 ( 10) : 1339－1343．

[9]殷凱生，吉寧飛，何畏，等．川芎嗪對支氣管哮喘患者T－bet、GATA －3及氣道炎癥的影響[J]．實用老年醫(yī)學(xué)，2009，23 ( 4) : 264－266．

[10]侯長奎，高治慶．川芎嗪治療支氣管哮喘急性發(fā)作的臨床療效及對Thl/Th2細胞因子的影響[J]．中國臨床實用醫(yī)學(xué)，2009，3 ( 9) : 84－85．[11]羅瑛．研究銀杏葉提取物的藥理與臨床應(yīng)用[J]．中國醫(yī)藥指南，2011，9 ( 34) : 289－290．

[12]陳莉莉．霧化吸入銀杏葉總黃酮對哮喘小鼠Th1/Th2失衡的影響[J]．中國中藥雜志，2008，33 ( 15) : 1865－1867．

[13]陳莉莉．銀杏葉總黃酮對哮喘小鼠Th1/Th2平衡及轉(zhuǎn)錄因子GATA－3表達的影響[D]．揚州:揚州大學(xué)，2008．

[14]張繼成，呂文利．銀杏葉提取物對雙酚A活化RBL－2H3細胞株表達IL－4和TNF－α的影響[J]．現(xiàn)代免疫學(xué)，2013，33 ( 2) : 119－122．

[15]張繼成，呂文利．銀杏葉提取物對于BPA活化RBL－2H3分泌IL－13的影響[J]．中國免疫學(xué)雜志，2013，29 ( 2) : 144－147．

[16]付愛雙，王玲，趙雅寧．銀杏葉對哮喘患者細胞因子水平及療效的影響[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2014，21 ( 5) : 328－330．

[17]王志旺，李永華，任遠，等．當歸揮發(fā)油對實驗性哮喘大鼠肺功能及其組織病理學(xué)的影響[J]．中成藥，2013，35 ( 10) : 2098－2103．

[18]王志旺，孫少伯，王永輝，等．當歸揮發(fā)油對哮喘大鼠的平喘作用及其對IL－4、IFN－γ的影響[J]．免疫學(xué)雜志，2013，29 ( 5) : 391－394．[19]王志旺，孫少伯，程小麗，等．當歸揮發(fā)油在大鼠支氣管哮喘模型中的作用[J]．中國免疫學(xué)雜志，2013，29 ( 11) : 1142－1145．

[20]蘇酩，苗建武，田景振．丹參有效成分的提取純化研究[J]．齊魯藥事，2O10，29 ( 9) : 550－553．

[21]岳廣，周春蘭．丹參對支氣管哮喘患者的血流變影響[J]．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21 ( 22) : 3122．

[22]李丹，熊盛道，杜德兵，等．丹參注射液協(xié)同地塞米松抑制支氣管哮喘大鼠肺內(nèi)IL－13和嗜酸性粒細胞趨化因子的表達[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26 ( 11) : 1007－1010．

[23]劉曉虹，潘艷．丹參對哮喘患者外周血CD4 + CD25 +調(diào)節(jié)性T細胞影響機制的研究[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50 ( 6) : 4－5．

[24]杜航，孫佳明，郭曉慶，等．地龍的化學(xué)成分及藥理作用[J]．吉林中醫(yī)藥，2014，34 ( 7) : 707－709．

[25]唐秋鳳，劉順會，徐曉鵬，等．地龍對哮喘小鼠氣道重塑的作用[J]．廣州藥學(xué)院學(xué)報，2013，29 ( 5) : 547－551．

[26]李懷臣，徐瑞娥，楊艷娜，等．地龍注射液對屋塵螨致敏氣道上皮細胞TGF－β1/Smad2表達的影響[J]．中國藥學(xué)雜志，2010，45 ( 15) : 1145 －1148．

[27]王莉，劉毅，王芬，等．地龍對哮喘模型小鼠肺組織α－SMA及纖維蛋白的抑制作用[J]．中國病理生理雜志，2009，25 ( 10) : 1964－1968．

[28]趙文娟．三七總皂苷調(diào)節(jié)哮喘小鼠氣道炎癥及Th亞群相關(guān)細胞因子的實驗研究[D]．昆明:云南大學(xué)，2012．

[29]Chen X，Murakami T，Oppenheim JJ，et al．Differential response of murine CD4 + CD25 + and CD4 + CD25 + T cells to dexamethasone－induced cell death[J]．Eur J Immunol，2004，34 ( 3) : 859－869．

收稿日期:( 2014. 11. 18)

作者簡介:李玉卿( 1979－)，女，回族，碩士研究生在讀，E－mail: zxylc2005@126. com

基金項目:2011年云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究面上項目(項目編號: 2011FZ156) :三七總皂苷對哮喘小鼠Th亞群及相關(guān)細胞因子調(diào)節(jié)作用研究.

【文章編號】1007－8517 ( 2015) 04－0033－03

【文獻標志碼】A

【中圖分類號】R256. 12