• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    成纖維細(xì)胞活化蛋白的研究進(jìn)展①

    2015-01-25 00:28:17劉美燕吳沅皞天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科天津300193
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2015年6期
    關(guān)鍵詞:肽酶滑膜纖維細(xì)胞

    劉 維 劉美燕 吳沅皞 (天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科,天津 300193)

    近年來(lái),越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道成纖維細(xì)胞活化蛋白(Fibroblast activation protein,F(xiàn)AP)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。FAP 是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(Tumor-associated fibroblast,TAF)的特異性標(biāo)志物之一,具有特殊的生物學(xué)特性,基因組穩(wěn)定,豐富、特異地表達(dá)于腫瘤間質(zhì),在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及免疫抑制中扮演重要角色。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AP 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)和骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)中與正常人群比較也有差異性高表達(dá)。FAP 有望成為判斷腫瘤預(yù)后的重要標(biāo)志,同時(shí)成為個(gè)體化治療腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的新靶標(biāo)。本文對(duì)FAP 在腫瘤臨床診斷、提高患者生存率、判斷疾病預(yù)后,及其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制相關(guān)的研究進(jìn)展做以綜述。

    1 FAP 的研究概況

    1.1 FAP 的主要生物學(xué)特性 FAP 最初被認(rèn)為是細(xì)胞表面抗原F19,是一種可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞表面糖蛋白,由761 個(gè)氨基酸組成,二聚體分子量為170 kD,有兩個(gè)97 kD 的亞基,它最早是由Rettig等[1]在1986 年運(yùn)用單克隆抗體(F19)在體外培養(yǎng)的活化成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。1990 年,Aoyama等[2]在人黑色素瘤細(xì)胞系(LOX)中也發(fā)現(xiàn)了一種明膠酶,1994 年被命名為“Seprase”。之后的研究表明FAP 和Seprase 是同一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶[3]。FAP 選擇性表達(dá)于腫瘤間質(zhì)活化的成纖維細(xì)胞表面,是一種膜絲氨酸肽酶,具有二肽基肽酶(DPP)及膠原酶兩種活性,能降解二肽及Ⅰ型膠原。FAP 的蛋白水解酶活性可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,同時(shí)也能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲。FAP 與二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV,DPPIV/CD26)具有相似的結(jié)構(gòu)域及二肽基肽酶活性,同屬于絲氨酸蛋白酶家族。Kathleen 等[4]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AP 與屬于二肽基肽酶家族的DPPIV 具有50%的同源性,均具有肽鏈外切酶活性,但FAP 具有獨(dú)特的肽鏈內(nèi)切酶活性,可以裂解明膠、變性的Ι 型膠原和α2-抗纖維蛋白,而DPPIV 不具有,故可區(qū)別二者。

    1.2 FAP 的特異性表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AP 選擇性地表達(dá)于90%以上的上皮惡性腫瘤的基質(zhì)成纖維細(xì)胞表面,包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、皮膚黑色素瘤等。良性及癌前病變的上皮腫瘤,如結(jié)直腸腺瘤、乳腺葉狀腫瘤和纖維腺瘤中FAP 通常不表達(dá)。而FAP 在正常人組織中一般無(wú)表達(dá),僅存在于宮頸和子宮內(nèi)膜,在胚胎發(fā)育過(guò)程中短暫表達(dá)。研究證實(shí)FAP 在一些基質(zhì)活化的疾病中也有表達(dá),如創(chuàng)面愈合、瘢痕組織、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,以及慢性炎癥如肉芽組織、肝纖維化、肺纖維化、肝硬化等[5-7]。FAP 也表達(dá)于骨與軟組織肉瘤中,其表達(dá)水平高低不取決于腫瘤的惡性程度,而是與腫瘤細(xì)胞的組織來(lái)源有關(guān)[8]。Tchou 等[9]研究發(fā)現(xiàn),人乳腺癌巨噬細(xì)胞表達(dá)FAP,F(xiàn)AP 充分表達(dá)于所有乳腺癌亞型的間質(zhì),而與臨床病理因素沒(méi)有顯著相關(guān)性,并認(rèn)為針對(duì)基質(zhì)間充質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞,現(xiàn)在的和未來(lái)的FAP 定向治療可能具有雙重治療效益。

    1.3 FAP 非酶活性 FAP 在發(fā)揮蛋白酶功能的同時(shí),也能夠獨(dú)立于其DPPIV 蛋白酶功能而直接參與細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Huang 等[10]的研究表明,F(xiàn)AP 通過(guò)非酶功能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲,其導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和迅速生長(zhǎng)與其酶活性無(wú)關(guān),因?yàn)闊o(wú)蛋白水解活性的FAP 的突變體同樣會(huì)加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究顯示野生型FAP 和突變型(S624A)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)、Ⅰ型膠原均具有較強(qiáng)的降解力和侵襲力,F(xiàn)AP 雖參與了ECM 的降解,且可不依賴于其蛋白酶活性。FAP 可能是通過(guò)激活細(xì)胞信號(hào)介導(dǎo)某些細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),改變細(xì)胞的侵襲行為和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)等細(xì)胞因子的表達(dá)水平,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。

    2 FAP 與腫瘤

    2.1 FAP 促腫瘤發(fā)生發(fā)展 大量研究表明,F(xiàn)AP 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。Wang 等[11]研究發(fā)現(xiàn),胃癌組織TAF 中高FAP 的表達(dá)與Lauren 分型、分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度和腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期顯著相關(guān),但與胃癌患者的年齡和性別無(wú)關(guān);Chen等[12]報(bào)道,F(xiàn)AP 促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲、增殖和HO-8910PM 轉(zhuǎn)移;有實(shí)驗(yàn)表明FAP 高表達(dá)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)可提高胰腺癌細(xì)胞浸潤(rùn)性速度和方向性[13];近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)成纖維細(xì)胞的活化促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞增殖,而FAP 在雌激素介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化中起著重要的作用,即在細(xì)胞增殖起關(guān)鍵作用,這可能成為今后在臨床中子宮肌瘤治療的未來(lái)靶點(diǎn)[14]。Ding 等[15]的研究顯示,骨肉瘤(Osteosarcoma,OS)細(xì)胞系表達(dá)FAP,F(xiàn)AP的敲除顯著降低體外OS 細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附、遷移和侵襲。FAP 影響OS 細(xì)胞,并且可能在OS 的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,進(jìn)一步的研究有可能闡明FAP 對(duì)OS 的診斷和治療潛力。

    2.2 FAP 與腫瘤的靶向治療

    2.2.1 FAP 酶活性抑制劑 FAP 具有二肽基肽酶和膠原酶活性,可裂解基質(zhì)中包括明膠和變性的Ⅰ型膠原在內(nèi)的諸多二肽基肽酶活性的底物,參與ECM 降解,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫離、侵襲和轉(zhuǎn)移,故選擇性抑制FAP 的酶活性將有助于減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Val-boroPro 又名Talabostat,是對(duì)FAP 特異性二肽底物Val-Pro 進(jìn)行硼酸化反應(yīng)后得到的酶活性抑制劑,是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的酶活性抑制劑,雖然臨床療效較微弱,但實(shí)驗(yàn)表明外周血FAP 酶活性明顯被抑制,Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,僅21%結(jié)直腸癌患者的病情得到緩解,提示Val-boroPro 可用于結(jié)直腸癌的治療,但療效有待提高[16,17]。

    2.2.2 FAP 疫苗 研究發(fā)現(xiàn),接種FAP 的DNA 疫苗可通過(guò)CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用顯著抑制小鼠原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng),防止腫瘤肺轉(zhuǎn)移以及延長(zhǎng)小鼠的壽命,且無(wú)顯著病理[18]。Liao 等[19]的研究表明,在轉(zhuǎn)移性乳腺癌4T1 小鼠模型中,接種FAP 的DNA 疫苗能抑制乳腺癌的自發(fā)轉(zhuǎn)移,并顯著增強(qiáng)阿霉素化療的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用,引起免疫微環(huán)境(TME)的改變,由Th2 細(xì)胞向Th1 分化。這種轉(zhuǎn)變的特征是增加TME 中IL-2 和IL-7 蛋白質(zhì)的表達(dá),抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞源性抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的募集,并降低腫瘤血管和淋巴管的生成。Kraman 等[20]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AP 陽(yáng)性基質(zhì)細(xì)胞的消融可明顯增強(qiáng)治療性疫苗的免疫治療作用,但并沒(méi)有改變CD4+T 細(xì)胞或CD8+T 細(xì)胞或CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的比例,這表明腫瘤細(xì)胞死亡并不涉及效應(yīng)T 細(xì)胞的快速增加或抑制性T 細(xì)胞的減少。

    2.2.3 FAP 特異性T 細(xì)胞 Kakarla 等[21]的研究顯示,F(xiàn)AP 特異性T 細(xì)胞識(shí)別并殺死人類和小鼠FAP 陽(yáng)性的TAF,F(xiàn)AP 特異性嵌合體抗原受體(CAR)重定向T 細(xì)胞FAP 陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞。這些T 細(xì)胞破壞FAP 陽(yáng)性基質(zhì)而且在體內(nèi)具有抗腫瘤活性,當(dāng)與腫瘤特異性T 細(xì)胞共同施用,可提高體內(nèi)FAP 特異性T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。該研究為FAP 特異性T 細(xì)胞的治療潛力提供了臨床前證據(jù),提示單獨(dú)使用FAP 特異性T 細(xì)胞或?qū)⑵渥鳛樽魟┲委煹寞煼ㄓ锌赡艹蔀楦纳颇壳鞍┌Y免疫治療的潛在方法。Schuberth 等[22]的研究證明,F(xiàn)AP 的表達(dá)存在于惡性胸膜間皮瘤(MPM)的所有亞型,其重新定向CD8+T 細(xì)胞在體外和體內(nèi)顯示出抗原特異性功能,表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療潛力,能防止FAP 陽(yáng)性的腫瘤的生長(zhǎng),提高模型小鼠的存活率。FAP 重新定向T 細(xì)胞成為FAP 陽(yáng)性的MPM 的有效治療方法。

    2.3 FAP 判斷腫瘤預(yù)后 Saigusa[23]研究認(rèn)為,F(xiàn)AP 的表達(dá)可以用來(lái)預(yù)測(cè)手術(shù)前進(jìn)行放化療(Chemoradiotherapy,CRT)直腸癌患者的不良預(yù)后,F(xiàn)AP和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor-1,SDF-1)表達(dá)于TAF,二者的表達(dá)參與腫瘤的再生長(zhǎng)和復(fù)發(fā),故在TAF 中對(duì)FAP 和SDF-1 的控制可以有效地防止手術(shù)前進(jìn)行CRT 直腸癌患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。另有研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AP 在腫瘤間質(zhì)中高度表達(dá),其在非小細(xì)胞肺癌患者的表達(dá)與此病較差的總生存期有關(guān),是此病預(yù)后差的預(yù)測(cè)因子[24]。FAP 的高度表達(dá)可能與炎癥以及抑制淋巴細(xì)胞依賴性的免疫應(yīng)答相關(guān),從而導(dǎo)致了腫瘤的進(jìn)展,針對(duì)FAP 的治療可能是一種治療非小細(xì)胞肺癌的新策略。Yuan 等[25]的研究第一次指出,F(xiàn)AP 在骨肉瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,其表達(dá)可作為臨床分期、組織學(xué)分級(jí)和轉(zhuǎn)移診斷的候選生物標(biāo)志物,是骨肉瘤患者總生存率(Overall survival,OS)和無(wú)病生存率(Disease-free survival,DFS)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物,可被視為針對(duì)這種癌癥的一種新穎的治療靶點(diǎn)。Kaplan.Meier 對(duì)骨肉瘤患者的生存分析顯示,F(xiàn)AP 高表達(dá)者均比低表達(dá)者的OS 和DFS 顯著縮短,據(jù)此可提高篩選骨肉瘤患者的高風(fēng)險(xiǎn)死亡率或復(fù)發(fā)的能力。Miao 等[26]研究發(fā)現(xiàn),腹膜FAP 的表達(dá)水平與胃癌腹膜擴(kuò)散(GCPD)程度呈正相關(guān),生存分析顯示FAP 的表達(dá)是原發(fā)性胃癌不良預(yù)后獨(dú)立的預(yù)后因素,腫瘤相關(guān)的人腹膜間皮細(xì)胞(TA-HPMC)中FAP 的表達(dá)可能是一個(gè)重要的細(xì)胞組分和GCPD 的主要因素。

    3 FAP 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

    近年來(lái),F(xiàn)AP 在RA 疾病發(fā)展過(guò)程中的作用開(kāi)始受到關(guān)注,其在RA 中的作用機(jī)制存在不同方向的研究結(jié)果,特別是在關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)、調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及炎癥反應(yīng)、對(duì)成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的破壞作用和滑膜細(xì)胞的免疫逃逸中均發(fā)揮重要作用。

    Ospelt 等[27]在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí),F(xiàn)AP 和DPPIV 的絲氨酸蛋白酶活性在保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨不受類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞(Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts,RASFs)的侵蝕方面具有核心作用。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)對(duì)FAP 和DPPIV 的抑制則會(huì)增加基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor 1,SDF-1/CXCL12)信號(hào)通路中下游效應(yīng)物SDF-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1 和MMP-3 的水平;且在SCID 鼠聯(lián)合嵌入模型中,對(duì)其抑制作用則會(huì)增加異種移植的RASFs 對(duì)人類軟骨的侵蝕程度,顯示了通過(guò)抑制FAP 和DPPIV 的表達(dá)可導(dǎo)致RASFs對(duì)軟骨侵襲的增加。

    研究發(fā)現(xiàn),作為絲氨酸蛋白酶,F(xiàn)AP 和DPPIV在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎癥反應(yīng)中可起到調(diào)節(jié)作用[28,29],這在加重炎癥反應(yīng)過(guò)程中至關(guān)重要。并且研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)相對(duì)DPPIV 而言,F(xiàn)AP 的表達(dá)不僅更為穩(wěn)定,而且更強(qiáng),在其中發(fā)揮更為實(shí)質(zhì)性的作用[27]。

    Jakobs 等[30]研究發(fā)現(xiàn)FAP 作為二肽基肽酶基因家族中的成員,具有多效性。就作用機(jī)制來(lái)說(shuō),多效性表現(xiàn)為酶的催化性和蛋白質(zhì)之間的非催化性,因此可將FAP 作為成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞毒效應(yīng)表達(dá)的特定標(biāo)記,在未來(lái)的治療中發(fā)揮更大的價(jià)值。Bauer 等[31]通過(guò)比較RA 和OA 滑膜的表達(dá)模式,研究成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(Fibroblast-like synoviocytes,F(xiàn)LSs)表達(dá)的FAP,證實(shí)了RA 和OA 患者的FAP 是由滑膜成纖維細(xì)胞所表達(dá),F(xiàn)AP 在RA 滑膜組織中的基因表達(dá)比在OA 中更明顯。來(lái)源于難治性RA 的滑膜組織重度炎癥區(qū)的FLSs 高度表達(dá)FAP。此外,F(xiàn)AP 的表達(dá)與相關(guān)因子,如:基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1 和MMP-13)和CD44 剪接變異體V3和V7/8,協(xié)同定位,這些因子共同在ECM 降解中起重要作用,它不僅是正常組織修復(fù)和重塑的基礎(chǔ)物質(zhì),而且參與浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的病理過(guò)程。FAP 主要在促進(jìn)組織重建的間充質(zhì)干細(xì)胞表面表達(dá),其特定的表達(dá)模式符合其作為FLSs 抑制破壞的潛在治療靶點(diǎn)。

    同時(shí),Jakobs 等[32]研究認(rèn)為FAP 參與滑膜細(xì)胞的免疫逃逸,MMP 和FAP 介導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎非炎癥相關(guān)的軟骨和骨的破壞。與正?;みM(jìn)行比較,F(xiàn)AP 在RA 中的表達(dá)增加。RA 和半惡性腫瘤基質(zhì)中的FAP 介導(dǎo)了與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的慢性滑膜炎中瘤樣組織的破壞,抑制基質(zhì)降解使其很難形成血管翳和腫瘤侵襲,故FAP 可作為RA 特定效應(yīng)表達(dá)標(biāo)記物應(yīng)用于臨床治療。

    4 小結(jié)

    FAP 具有特殊的生物學(xué)特性,基因組較穩(wěn)定,不易耐藥,在腫瘤間質(zhì)特異、豐富地表達(dá),在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及免疫抑制中發(fā)揮著重要作用。近來(lái),F(xiàn)AP在RA 滑膜組織中的高表達(dá)受到了研究者越來(lái)越多的關(guān)注,其在RA 疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。FAP 對(duì)提高腫瘤的病理診斷精確性、預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)、更準(zhǔn)確的判斷疾病的預(yù)后、提高患者的生存率具有重要價(jià)值,并且與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制密切相關(guān),使其有望成為腫瘤和RA 疾病未來(lái)潛在的免疫治療新靶點(diǎn),在免疫診治中擁有巨大潛力。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)FAP 研究還不夠深入透徹,其病理生理學(xué)意義及其作用機(jī)制尚不完全清楚,有待將來(lái)更進(jìn)一步的研究與探索。

    [1]Rettig WJ,Chesa PG,Beresford HR,et al.Differential expression of cell surface antigens and glial fibrillary acidic protein in human astrocytoma subsets[J].Cancer Res,1986,46 (12 Pt 1):6406-6412.

    [2]Aoyama A,Chen WT.A 170-kDa membrane-bound protease is associated with the expression of invasiveness by human malignant melanoma cells[J].Proc Natl Acad Sci USA,1990,87(21):8296-8300.

    [3]Pineim-Sanchez ml,Goldstein LA,Dodt J,et al.Identification of the 170-kDa melanoma membrane-bound gelatinase(seprase)as a serine integral membrane protease[J].J Biol Chem,1997,272(12):7595-7601.

    [4]Kathleen A,Irena L,Lihong S,et al.Structural and kinetic analysis of the substrate specificity of human fibroblast activation protein a[J].J Biol Chem,2005,280(20):19441-1944 .

    [5]Acharya PS,Zukas A,Chandan V,et al.Fibroblast activation protein:a serine protease expressed at the remodeling interface in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Human Pathol,2006,37 (3):352-360.

    [6]Dienus K,Bayat A,Gilmore BF,et al.Increased expression of fibroblast activation protein-alpha in keloid fibroblasts:implications for development of a novel treatment option[J].Arch Dermatol Res,2010,302(10):725-731.

    [7]Liu R,Li H,Liu L,et al.Fibroblast activation protein:A potential therapeutic target in cancer[J].Cancer Biol Ther,2012,13(3):123-129.

    [8]Dohi 0,Ohtani H,Hatori M,et al.Histogenesis-specific expression of fibroblast activation protein and dipeptidylpeptidase-Ⅳin human bone and soft tissue tumours[J].Histopathology,2009,55(4):432-440.

    [9]Tchou J,Zhang PJ,Bi Y,et al.Fibroblast activation protein expression by stromal cells and tumor-associated macrophages in human breast cancer[J].Hum Pathol,2013,44(11):2549-2557.

    [10]Huang Y,Simms AE,Mazur A,et al.Fibroblast activation proteina promotes tumor growth and invasion of breast cancer cells through non-enzymatic functions[J].Clin Exp Metastasis,2011,28(6):567-579.

    [11]Wang RF,Zhang LH,Shan LH,et al.Effects of the fibroblast activation protein on the invasion and migration of gastric cancer[J].Exp Mol Pathol,2013,pii:S0014-4800(13)00125-1.

    [12]Chen H,Yang WW,Wen QT,et al.TGFbeta induces fibroblast activation protein expression;fibroblast activation protein expression increases the proliferation,adhesion,and migration of HO-8910PM[corrected][J].Exp Mol Pathol 2009,87:189-194.

    [13]Lee HO,Mullins SR,F(xiàn)ranco-Barraza J,et al.FAP-overexpressing fibroblasts produce an extracellular matrix that enhances invasive velocity and directionality of pancreatic cancer cells[J].BMC Cancer,2011,11:245.

    [14]Luo N,Guan Q,Zheng L,et al.Estrogen-mediated activation of fibroblasts and its effects on the fibroid cell proliferation[J].Transl Res,2013,pii:S1931-5244(13)00425-8.

    [15]Ding L,Ye L,Xu J,et al.Impact of fibroblast activation protein on osteosarcoma cell lines in vitro[J].Oncol Lett,2014,7(3):699-704.

    [16]Narra K,Mullins SR,Lee HO,et al.Phase II trial of single agent val-boroPro(Talabostat)inhibiting fibroblast activation protein in patients with metastatic colorectal cancer[J].Cancer Biol Ther,2007,6(11):1691-1699.

    [17]方 瑞,杜 軍,陳宏遠(yuǎn),等.成纖維細(xì)胞激活蛋白a 與腫瘤的靶向治療[J].中國(guó)生物工程雜志,2008,28(3):100-105.

    [18]Wen Y,Wang CT,Ma TT,et al.Immunotherapy targeting fibroblast activation protein inhibits tumor growth and increases survival in a murine colon cancer model[J].Cancer Sci,2010,101(11):2325-2332.

    [19]Liao D,Luo Y,Markowitz D,et al.Cancer associated fibroblasts promote tumor growth and metastasis by modulating the tumor immune microenvimnment in a 4T1 mttrine breast cancer model[J].PI DS One,2009,4(11):e7965.

    [20]Kraman M,Bambmugh PJ,Arnold JN,et al.Suppression of antitumor immunity by stremal cells expressing fibroblast activation protein-alpha[J].Science,2010,330(6005):827-830.

    [21]Kakarla S,Chow KKh,Mata M,et al.Antitumor effects of chimeric receptor engineered human T cells directed to tumor stroma[J].Mol Ther,2013,21(8):1611-1620.

    [22]Schuberth PC,Hagedorn C,Jensen SM,et al.Treatment of malignant pleural mesothelioma by fibroblast activation protein-specific re-directed T cells[J].J Transl Med,2013,11:187.

    [23]Saigusa S,Toiyama Y,Tanaka K,et al.Cancer-associated fibroblasts correlate with poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy[J].Int J Oncol,2011,38(3):655-663.

    [24]Liao Y,Ni Y,He R,et al.Clinical implications of fibroblast activation protein-a in non-small cell lung cancer after curative resection:a new predictor for prognosis[J].J Cancer Res Clin Oncol,2013,139(9):1523-1528.

    [25]Yuan D,Liu B,Liu K,et al.Overexpression of fibroblast activation protein and Its clinical implications in patients with osteosarcoma[J].J Surg Oncol,2013,108(3):157-162.

    [26]Miao ZF,Zhao TT,Wang ZN,et al.Tumor-associated mesothelial cells are negative prognostic factors in gastric cancer and promote peritoneal dissemination of adherent gastric cancer cells by chemotaxis[J].Tumour Biol,2014,35(6):6105-6111.

    [27]Ospelt C,Mertens JC,Jüngel A,et al.Inhibition of fibroblast activation protein and dipeptidylpeptidase 4 increases cartilage invasion by rheumatoid arthritis synovial fibroblasts[J].Arthritis Rheum,2010,62(5):1224-1235.

    [28]Kelly T.Fibroblast activation protein-a and dipeptidyl peptidase IV(CD26):cell-surface proteases that activate cell signaling and are potential targets for cancer therapy[J].Drug Resist Updat,2005,8(1-2):51-58.

    [29]Pham CT.Neutrophil serine proteases:specific regulators of inflammation[J].Nat Rev Immunol,2006,6:541-550.

    [30]Jakobs M,F(xiàn)ritsche-Guenthe R.Specificity of inhibitors and frequency of expression of target proteins used to study cartilage invasion by rheumatoid arthritis synovial fibroblasts:_comment on the article by Ospelt[J].Arthritis Rheum,2010,62 (11):3513-3514.

    [31]Bauer S,Jendro MC,Wadle A,et al.Fibroblast activation protein is expressed by rheumatoid myofibroblast-like synoviocytes[J].Arthritis Res Ther,2006,8(6):R171.

    [32]Jakobs M,Hupl T,Krenn V,et al.MMP-and FAP-mediated noninflammation-related destruction of cartilage and bone in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2009,68(8):683-694.

    猜你喜歡
    肽酶滑膜纖維細(xì)胞
    基于滑膜控制的船舶永磁同步推進(jìn)電機(jī)直接轉(zhuǎn)矩控制研究
    豬δ冠狀病毒氨基肽酶N的研究進(jìn)展
    高層建筑施工中的滑膜施工技術(shù)要點(diǎn)探討
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    滑膜肉瘤的研究進(jìn)展
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    2型糖尿病患者代謝綜合征組分與血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的相關(guān)性研究
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    靶向二肽基肽酶維藥體外篩選模型的建立及應(yīng)用
    久久久欧美国产精品| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 毛片女人毛片| 高清毛片免费看| 色5月婷婷丁香| 12—13女人毛片做爰片一| 国产精品av视频在线免费观看| 国产精品女同一区二区软件| 国产精品一区www在线观看| av黄色大香蕉| av.在线天堂| 国产 一区精品| 久久久久久国产a免费观看| 久久久国产成人精品二区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 三级国产精品欧美在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产av不卡久久| 99riav亚洲国产免费| 欧美高清性xxxxhd video| 免费看光身美女| 最好的美女福利视频网| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲,欧美,日韩| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 毛片一级片免费看久久久久| av黄色大香蕉| 三级国产精品欧美在线观看| 丰满乱子伦码专区| a级毛色黄片| 麻豆一二三区av精品| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 校园春色视频在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 99热网站在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 精品久久久久久成人av| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲,欧美,日韩| 最好的美女福利视频网| 观看美女的网站| 国产亚洲欧美98| 尾随美女入室| 日韩中字成人| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美区成人在线视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 男人狂女人下面高潮的视频| 一个人看的www免费观看视频| 在线观看一区二区三区| 天天躁日日操中文字幕| 精品人妻一区二区三区麻豆| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久久久久久久久黄片| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲,欧美,日韩| 少妇人妻一区二区三区视频| 毛片一级片免费看久久久久| 黄色欧美视频在线观看| 22中文网久久字幕| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲图色成人| 1000部很黄的大片| a级毛片a级免费在线| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 中文字幕av成人在线电影| 国产一区二区激情短视频| 51国产日韩欧美| 午夜视频国产福利| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品免费久久久久久久清纯| 高清在线视频一区二区三区 | 12—13女人毛片做爰片一| 99在线人妻在线中文字幕| 可以在线观看的亚洲视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产精品福利在线免费观看| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲中文字幕日韩| a级毛片免费高清观看在线播放| 在线免费观看不下载黄p国产| 欧美日本视频| 久久亚洲精品不卡| 51国产日韩欧美| 欧美日本视频| 精品一区二区免费观看| 最后的刺客免费高清国语| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久久久久九九精品二区国产| 一级毛片电影观看 | 国产精品久久电影中文字幕| 日本黄大片高清| 久久精品影院6| 亚洲国产色片| 一个人看视频在线观看www免费| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲四区av| 99精品在免费线老司机午夜| 国产 一区精品| 夜夜爽天天搞| 可以在线观看毛片的网站| 国产三级中文精品| 一个人免费在线观看电影| 国产精品伦人一区二区| 欧美最新免费一区二区三区| 久久久久久久久久黄片| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲无线观看免费| 亚洲美女视频黄频| 成人av在线播放网站| 国产成人午夜福利电影在线观看| 欧美日韩在线观看h| 亚洲国产精品成人综合色| 国产久久久一区二区三区| 国产高清不卡午夜福利| a级毛片a级免费在线| 男人狂女人下面高潮的视频| 日本成人三级电影网站| 美女大奶头视频| 毛片一级片免费看久久久久| 欧美潮喷喷水| 久久国产乱子免费精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 黄色欧美视频在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲国产精品成人综合色| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 永久网站在线| 亚洲精品国产成人久久av| 国产单亲对白刺激| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 国产黄色视频一区二区在线观看 | 亚洲精品成人久久久久久| 97热精品久久久久久| 欧美一级a爱片免费观看看| kizo精华| 热99在线观看视频| 国产美女午夜福利| 九草在线视频观看| 九色成人免费人妻av| 青春草国产在线视频 | 偷拍熟女少妇极品色| 晚上一个人看的免费电影| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 中文在线观看免费www的网站| 身体一侧抽搐| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 最近最新中文字幕大全电影3| 国语自产精品视频在线第100页| 亚州av有码| 99热全是精品| 国产精品1区2区在线观看.| 国产成人精品婷婷| 色视频www国产| 国产精品.久久久| 亚洲av免费在线观看| 三级毛片av免费| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 深夜精品福利| 中出人妻视频一区二区| 亚洲成人久久性| 免费观看人在逋| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 欧美区成人在线视频| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲第一电影网av| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 精品一区二区三区视频在线| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久精品综合一区二区三区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 男的添女的下面高潮视频| 午夜亚洲福利在线播放| 日韩一区二区视频免费看| 欧美日韩在线观看h| 国产成人影院久久av| 久久久久久久久中文| 黄片wwwwww| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久精品国产清高在天天线| 男人狂女人下面高潮的视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久午夜福利片| 成人综合一区亚洲| 久久99热这里只有精品18| 亚洲成人久久爱视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久午夜亚洲精品久久| 色综合色国产| 国产精品精品国产色婷婷| 日本三级黄在线观看| 欧美精品一区二区大全| 激情 狠狠 欧美| 精品久久久久久久久久久久久| 日韩av不卡免费在线播放| 国产精品久久久久久av不卡| 色5月婷婷丁香| 97超视频在线观看视频| 中出人妻视频一区二区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲va在线va天堂va国产| kizo精华| 床上黄色一级片| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美日本视频| 国产av不卡久久| 人妻久久中文字幕网| 亚洲第一区二区三区不卡| 一个人免费在线观看电影| 久久久精品大字幕| 国产伦精品一区二区三区视频9| 在线免费十八禁| 欧美激情久久久久久爽电影| av在线天堂中文字幕| 老女人水多毛片| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 成人无遮挡网站| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产成人精品婷婷| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 麻豆国产av国片精品| 大香蕉久久网| 偷拍熟女少妇极品色| 天堂网av新在线| 色噜噜av男人的天堂激情| 精品人妻熟女av久视频| 国产熟女欧美一区二区| av卡一久久| 国产在线男女| 丰满的人妻完整版| 99久国产av精品| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲最大成人手机在线| 黄色日韩在线| 欧美激情在线99| 波多野结衣巨乳人妻| 国产私拍福利视频在线观看| 日本三级黄在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 午夜激情欧美在线| 国内精品美女久久久久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 免费一级毛片在线播放高清视频| 深夜精品福利| 久久精品国产亚洲网站| 一个人看视频在线观看www免费| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产成人aa在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费av毛片视频| 干丝袜人妻中文字幕| 天堂中文最新版在线下载 | 久久久久久久久久成人| 久久久精品欧美日韩精品| 国产日韩欧美在线精品| 91麻豆精品激情在线观看国产| 中出人妻视频一区二区| 久久99精品国语久久久| 精品欧美国产一区二区三| www.av在线官网国产| 综合色av麻豆| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 丰满人妻一区二区三区视频av| 晚上一个人看的免费电影| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 亚洲国产欧美在线一区| 男插女下体视频免费在线播放| 国产高清三级在线| 久久久久久久久大av| 亚洲成人久久爱视频| 97超碰精品成人国产| 亚洲自偷自拍三级| 久久久久久久亚洲中文字幕| 日韩欧美三级三区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美日韩精品成人综合77777| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 色哟哟哟哟哟哟| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 最新中文字幕久久久久| 韩国av在线不卡| 一区二区三区高清视频在线| 日韩欧美精品免费久久| 夫妻性生交免费视频一级片| 丝袜美腿在线中文| 天天一区二区日本电影三级| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产伦精品一区二区三区四那| 最新中文字幕久久久久| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产三级在线视频| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 一区二区三区免费毛片| 在线a可以看的网站| 一夜夜www| 在线播放无遮挡| 亚洲国产欧美人成| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 男女那种视频在线观看| 久久中文看片网| 国产精品永久免费网站| 国产精品久久久久久精品电影| 如何舔出高潮| 久久精品国产自在天天线| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | av免费观看日本| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲精品自拍成人| 久久精品夜色国产| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 天天躁日日操中文字幕| 夫妻性生交免费视频一级片| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲av二区三区四区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲色图av天堂| 日日干狠狠操夜夜爽| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人永久免费在线观看视频| 成人漫画全彩无遮挡| 国产午夜精品一二区理论片| 舔av片在线| 久久久欧美国产精品| 久久久精品94久久精品| 国产午夜精品一二区理论片| 我要看日韩黄色一级片| 久久亚洲国产成人精品v| 成人特级av手机在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产一区亚洲一区在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 男人舔女人下体高潮全视频| 99久久人妻综合| 午夜a级毛片| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 黄片wwwwww| 特大巨黑吊av在线直播| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久精品国产亚洲av天美| 精品国产三级普通话版| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 草草在线视频免费看| 午夜精品国产一区二区电影 | 色视频www国产| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产精品伦人一区二区| 色噜噜av男人的天堂激情| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲精品成人久久久久久| 极品教师在线视频| 久久这里只有精品中国| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 黑人高潮一二区| 男女那种视频在线观看| 少妇的逼好多水| 国产色婷婷99| 九九热线精品视视频播放| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产成人freesex在线| 久久6这里有精品| www.av在线官网国产| 亚洲国产精品成人综合色| 久久久久久久久久久免费av| 午夜免费激情av| 国产午夜福利久久久久久| 欧美色视频一区免费| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 午夜爱爱视频在线播放| 国产av在哪里看| 美女高潮的动态| 国产真实伦视频高清在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 男人舔女人下体高潮全视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲av男天堂| 免费人成在线观看视频色| 精品久久国产蜜桃| 色5月婷婷丁香| 亚洲av第一区精品v没综合| 伊人久久精品亚洲午夜| 毛片一级片免费看久久久久| 免费观看在线日韩| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美日韩在线观看h| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲av男天堂| 免费人成在线观看视频色| 丰满乱子伦码专区| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产高清不卡午夜福利| 久久久久网色| 国产亚洲5aaaaa淫片| 性欧美人与动物交配| 哪个播放器可以免费观看大片| 午夜福利成人在线免费观看| 免费电影在线观看免费观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 九九热线精品视视频播放| 国产伦一二天堂av在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲欧美精品自产自拍| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 精品国产三级普通话版| 国产色爽女视频免费观看| 国产男人的电影天堂91| 成人欧美大片| 综合色丁香网| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产高清视频在线观看网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 午夜亚洲福利在线播放| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲欧美日韩高清专用| 久久99精品国语久久久| 九九爱精品视频在线观看| 久久中文看片网| 成人一区二区视频在线观看| av国产免费在线观看| 性欧美人与动物交配| 亚洲欧洲国产日韩| 黄色欧美视频在线观看| 深爱激情五月婷婷| 成年版毛片免费区| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲av中文av极速乱| 99久国产av精品| 丰满的人妻完整版| 免费一级毛片在线播放高清视频| 一夜夜www| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲国产精品成人久久小说 | 又爽又黄a免费视频| 亚洲av成人av| 日韩成人伦理影院| 99久久无色码亚洲精品果冻| 1000部很黄的大片| 亚洲一区高清亚洲精品| 久久久久久伊人网av| 中文字幕久久专区| 18禁在线播放成人免费| 三级经典国产精品| 国产真实乱freesex| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久人人爽人人爽人人片va| 特级一级黄色大片| 午夜免费激情av| 大型黄色视频在线免费观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产伦在线观看视频一区| 免费搜索国产男女视频| 身体一侧抽搐| 女人被狂操c到高潮| 丰满的人妻完整版| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 成人性生交大片免费视频hd| 五月伊人婷婷丁香| 丝袜喷水一区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 少妇高潮的动态图| 麻豆成人午夜福利视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品综合一区二区三区| 色综合色国产| 麻豆成人午夜福利视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 免费观看a级毛片全部| 真实男女啪啪啪动态图| 深爱激情五月婷婷| 高清午夜精品一区二区三区 | 国产不卡一卡二| 久久久a久久爽久久v久久| 综合色av麻豆| 内射极品少妇av片p| 69人妻影院| 看免费成人av毛片| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲天堂国产精品一区在线| 97超视频在线观看视频| 日本三级黄在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 精品久久久噜噜| 久久久久久久午夜电影| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 亚洲性久久影院| 天美传媒精品一区二区| 国语自产精品视频在线第100页| 好男人视频免费观看在线| av天堂中文字幕网| 99久久无色码亚洲精品果冻| 99久久九九国产精品国产免费| 99久久无色码亚洲精品果冻| 网址你懂的国产日韩在线| 六月丁香七月| 高清午夜精品一区二区三区 | 村上凉子中文字幕在线| av在线老鸭窝| 精品免费久久久久久久清纯| 永久网站在线| 精品日产1卡2卡| 国产精品一区二区三区四区久久| 伦精品一区二区三区| 毛片女人毛片| 五月伊人婷婷丁香| 可以在线观看毛片的网站| 丝袜美腿在线中文| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲图色成人| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产老妇女一区| 久久久久性生活片| 在线免费观看的www视频| 日韩成人伦理影院| 男人的好看免费观看在线视频| 免费看a级黄色片| 国产高清三级在线| а√天堂www在线а√下载| 不卡一级毛片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品久久国产蜜桃| 欧美最新免费一区二区三区| 青春草国产在线视频 | 内地一区二区视频在线| 97在线视频观看| 在线a可以看的网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 97超碰精品成人国产| 最近手机中文字幕大全| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 精品人妻偷拍中文字幕| 高清在线视频一区二区三区 | 99riav亚洲国产免费| 亚洲成人精品中文字幕电影| 青春草视频在线免费观看| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲精品亚洲一区二区| 最近最新中文字幕大全电影3| 搡老妇女老女人老熟妇| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲第一电影网av| 一级毛片久久久久久久久女| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 一级二级三级毛片免费看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 99久国产av精品| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲成人av在线免费| 国产视频内射| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 久久中文看片网| 伊人久久精品亚洲午夜| 久99久视频精品免费| 亚洲综合色惰| 免费看光身美女| 国产麻豆成人av免费视频| av免费在线看不卡| 亚洲在久久综合| 最近2019中文字幕mv第一页| 久久中文看片网| 欧美激情久久久久久爽电影| 韩国av在线不卡| 亚洲国产欧美在线一区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产高清视频在线观看网站| 国产黄片美女视频| 色视频www国产| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产老妇女一区| 精品日产1卡2卡| 激情 狠狠 欧美| 亚洲电影在线观看av| 欧美另类亚洲清纯唯美| av在线天堂中文字幕| 91久久精品电影网| 直男gayav资源| 一个人免费在线观看电影|