成纖維細(xì)胞活化蛋白的研究進(jìn)展①

劉 維 劉美燕 吳沅皞 (天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，天津 300193)

近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道成纖維細(xì)胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，F(xiàn)AP)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。FAP 是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(Tumor-associated fibroblast，TAF)的特異性標(biāo)志物之一，具有特殊的生物學(xué)特性，基因組穩(wěn)定，豐富、特異地表達(dá)于腫瘤間質(zhì)，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及免疫抑制中扮演重要角色。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)和骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)中與正常人群比較也有差異性高表達(dá)。FAP 有望成為判斷腫瘤預(yù)后的重要標(biāo)志，同時(shí)成為個(gè)體化治療腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的新靶標(biāo)。本文對(duì)FAP 在腫瘤臨床診斷、提高患者生存率、判斷疾病預(yù)后，及其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制相關(guān)的研究進(jìn)展做以綜述。

1 FAP 的研究概況

1.1 FAP 的主要生物學(xué)特性 FAP 最初被認(rèn)為是細(xì)胞表面抗原F19，是一種可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞表面糖蛋白，由761 個(gè)氨基酸組成，二聚體分子量為170 kD，有兩個(gè)97 kD 的亞基，它最早是由Rettig等［1］在1986 年運(yùn)用單克隆抗體(F19)在體外培養(yǎng)的活化成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。1990 年，Aoyama等［2］在人黑色素瘤細(xì)胞系(LOX)中也發(fā)現(xiàn)了一種明膠酶，1994 年被命名為“Seprase”。之后的研究表明FAP 和Seprase 是同一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶［3］。FAP 選擇性表達(dá)于腫瘤間質(zhì)活化的成纖維細(xì)胞表面，是一種膜絲氨酸肽酶，具有二肽基肽酶(DPP)及膠原酶兩種活性，能降解二肽及Ⅰ型膠原。FAP 的蛋白水解酶活性可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，同時(shí)也能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲。FAP 與二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPPIV/CD26)具有相似的結(jié)構(gòu)域及二肽基肽酶活性，同屬于絲氨酸蛋白酶家族。Kathleen 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 與屬于二肽基肽酶家族的DPPIV 具有50%的同源性，均具有肽鏈外切酶活性，但FAP 具有獨(dú)特的肽鏈內(nèi)切酶活性，可以裂解明膠、變性的Ι 型膠原和α2-抗纖維蛋白，而DPPIV 不具有，故可區(qū)別二者。

1.2 FAP 的特異性表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 選擇性地表達(dá)于90%以上的上皮惡性腫瘤的基質(zhì)成纖維細(xì)胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、皮膚黑色素瘤等。良性及癌前病變的上皮腫瘤，如結(jié)直腸腺瘤、乳腺葉狀腫瘤和纖維腺瘤中FAP 通常不表達(dá)。而FAP 在正常人組織中一般無(wú)表達(dá)，僅存在于宮頸和子宮內(nèi)膜，在胚胎發(fā)育過(guò)程中短暫表達(dá)。研究證實(shí)FAP 在一些基質(zhì)活化的疾病中也有表達(dá)，如創(chuàng)面愈合、瘢痕組織、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，以及慢性炎癥如肉芽組織、肝纖維化、肺纖維化、肝硬化等［5-7］。FAP 也表達(dá)于骨與軟組織肉瘤中，其表達(dá)水平高低不取決于腫瘤的惡性程度，而是與腫瘤細(xì)胞的組織來(lái)源有關(guān)［8］。Tchou 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，人乳腺癌巨噬細(xì)胞表達(dá)FAP，F(xiàn)AP 充分表達(dá)于所有乳腺癌亞型的間質(zhì)，而與臨床病理因素沒(méi)有顯著相關(guān)性，并認(rèn)為針對(duì)基質(zhì)間充質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，現(xiàn)在的和未來(lái)的FAP 定向治療可能具有雙重治療效益。

1.3 FAP 非酶活性 FAP 在發(fā)揮蛋白酶功能的同時(shí)，也能夠獨(dú)立于其DPPIV 蛋白酶功能而直接參與細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Huang 等［10］的研究表明，F(xiàn)AP 通過(guò)非酶功能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲，其導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和迅速生長(zhǎng)與其酶活性無(wú)關(guān)，因?yàn)闊o(wú)蛋白水解活性的FAP 的突變體同樣會(huì)加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究顯示野生型FAP 和突變型(S624A)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)、Ⅰ型膠原均具有較強(qiáng)的降解力和侵襲力，F(xiàn)AP 雖參與了ECM 的降解，且可不依賴于其蛋白酶活性。FAP 可能是通過(guò)激活細(xì)胞信號(hào)介導(dǎo)某些細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改變細(xì)胞的侵襲行為和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)等細(xì)胞因子的表達(dá)水平，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。

2 FAP 與腫瘤

2.1 FAP 促腫瘤發(fā)生發(fā)展 大量研究表明，F(xiàn)AP 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。Wang 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織TAF 中高FAP 的表達(dá)與Lauren 分型、分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度和腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期顯著相關(guān)，但與胃癌患者的年齡和性別無(wú)關(guān);Chen等［12］報(bào)道，F(xiàn)AP 促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲、增殖和HO-8910PM 轉(zhuǎn)移;有實(shí)驗(yàn)表明FAP 高表達(dá)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)可提高胰腺癌細(xì)胞浸潤(rùn)性速度和方向性［13］;近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)成纖維細(xì)胞的活化促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞增殖，而FAP 在雌激素介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化中起著重要的作用，即在細(xì)胞增殖起關(guān)鍵作用，這可能成為今后在臨床中子宮肌瘤治療的未來(lái)靶點(diǎn)［14］。Ding 等［15］的研究顯示，骨肉瘤(Osteosarcoma，OS)細(xì)胞系表達(dá)FAP，F(xiàn)AP的敲除顯著降低體外OS 細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附、遷移和侵襲。FAP 影響OS 細(xì)胞，并且可能在OS 的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步的研究有可能闡明FAP 對(duì)OS 的診斷和治療潛力。

2.2 FAP 與腫瘤的靶向治療

2.2.1 FAP 酶活性抑制劑 FAP 具有二肽基肽酶和膠原酶活性，可裂解基質(zhì)中包括明膠和變性的Ⅰ型膠原在內(nèi)的諸多二肽基肽酶活性的底物，參與ECM 降解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫離、侵襲和轉(zhuǎn)移，故選擇性抑制FAP 的酶活性將有助于減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Val-boroPro 又名Talabostat，是對(duì)FAP 特異性二肽底物Val-Pro 進(jìn)行硼酸化反應(yīng)后得到的酶活性抑制劑，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的酶活性抑制劑，雖然臨床療效較微弱，但實(shí)驗(yàn)表明外周血FAP 酶活性明顯被抑制，Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，僅21%結(jié)直腸癌患者的病情得到緩解，提示Val-boroPro 可用于結(jié)直腸癌的治療，但療效有待提高［16，17］。

2.2.2 FAP 疫苗 研究發(fā)現(xiàn)，接種FAP 的DNA 疫苗可通過(guò)CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用顯著抑制小鼠原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)，防止腫瘤肺轉(zhuǎn)移以及延長(zhǎng)小鼠的壽命，且無(wú)顯著病理［18］。Liao 等［19］的研究表明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌4T1 小鼠模型中，接種FAP 的DNA 疫苗能抑制乳腺癌的自發(fā)轉(zhuǎn)移，并顯著增強(qiáng)阿霉素化療的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，引起免疫微環(huán)境(TME)的改變，由Th2 細(xì)胞向Th1 分化。這種轉(zhuǎn)變的特征是增加TME 中IL-2 和IL-7 蛋白質(zhì)的表達(dá)，抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞源性抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的募集，并降低腫瘤血管和淋巴管的生成。Kraman 等［20］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 陽(yáng)性基質(zhì)細(xì)胞的消融可明顯增強(qiáng)治療性疫苗的免疫治療作用，但并沒(méi)有改變CD4+T 細(xì)胞或CD8+T 細(xì)胞或CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的比例，這表明腫瘤細(xì)胞死亡并不涉及效應(yīng)T 細(xì)胞的快速增加或抑制性T 細(xì)胞的減少。

2.2.3 FAP 特異性T 細(xì)胞 Kakarla 等［21］的研究顯示，F(xiàn)AP 特異性T 細(xì)胞識(shí)別并殺死人類和小鼠FAP 陽(yáng)性的TAF，F(xiàn)AP 特異性嵌合體抗原受體(CAR)重定向T 細(xì)胞FAP 陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞。這些T 細(xì)胞破壞FAP 陽(yáng)性基質(zhì)而且在體內(nèi)具有抗腫瘤活性，當(dāng)與腫瘤特異性T 細(xì)胞共同施用，可提高體內(nèi)FAP 特異性T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。該研究為FAP 特異性T 細(xì)胞的治療潛力提供了臨床前證據(jù)，提示單獨(dú)使用FAP 特異性T 細(xì)胞或?qū)⑵渥鳛樽魟┲委煹寞煼ㄓ锌赡艹蔀楦纳颇壳鞍┌Y免疫治療的潛在方法。Schuberth 等［22］的研究證明，F(xiàn)AP 的表達(dá)存在于惡性胸膜間皮瘤(MPM)的所有亞型，其重新定向CD8+T 細(xì)胞在體外和體內(nèi)顯示出抗原特異性功能，表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療潛力，能防止FAP 陽(yáng)性的腫瘤的生長(zhǎng)，提高模型小鼠的存活率。FAP 重新定向T 細(xì)胞成為FAP 陽(yáng)性的MPM 的有效治療方法。

2.3 FAP 判斷腫瘤預(yù)后 Saigusa［23］研究認(rèn)為，F(xiàn)AP 的表達(dá)可以用來(lái)預(yù)測(cè)手術(shù)前進(jìn)行放化療(Chemoradiotherapy，CRT)直腸癌患者的不良預(yù)后，F(xiàn)AP和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)表達(dá)于TAF，二者的表達(dá)參與腫瘤的再生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)，故在TAF 中對(duì)FAP 和SDF-1 的控制可以有效地防止手術(shù)前進(jìn)行CRT 直腸癌患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 在腫瘤間質(zhì)中高度表達(dá)，其在非小細(xì)胞肺癌患者的表達(dá)與此病較差的總生存期有關(guān)，是此病預(yù)后差的預(yù)測(cè)因子［24］。FAP 的高度表達(dá)可能與炎癥以及抑制淋巴細(xì)胞依賴性的免疫應(yīng)答相關(guān)，從而導(dǎo)致了腫瘤的進(jìn)展，針對(duì)FAP 的治療可能是一種治療非小細(xì)胞肺癌的新策略。Yuan 等［25］的研究第一次指出，F(xiàn)AP 在骨肉瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)可作為臨床分期、組織學(xué)分級(jí)和轉(zhuǎn)移診斷的候選生物標(biāo)志物，是骨肉瘤患者總生存率(Overall survival，OS)和無(wú)病生存率(Disease-free survival，DFS)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物，可被視為針對(duì)這種癌癥的一種新穎的治療靶點(diǎn)。Kaplan.Meier 對(duì)骨肉瘤患者的生存分析顯示，F(xiàn)AP 高表達(dá)者均比低表達(dá)者的OS 和DFS 顯著縮短，據(jù)此可提高篩選骨肉瘤患者的高風(fēng)險(xiǎn)死亡率或復(fù)發(fā)的能力。Miao 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，腹膜FAP 的表達(dá)水平與胃癌腹膜擴(kuò)散(GCPD)程度呈正相關(guān)，生存分析顯示FAP 的表達(dá)是原發(fā)性胃癌不良預(yù)后獨(dú)立的預(yù)后因素，腫瘤相關(guān)的人腹膜間皮細(xì)胞(TA-HPMC)中FAP 的表達(dá)可能是一個(gè)重要的細(xì)胞組分和GCPD 的主要因素。

3 FAP 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

近年來(lái)，F(xiàn)AP 在RA 疾病發(fā)展過(guò)程中的作用開(kāi)始受到關(guān)注，其在RA 中的作用機(jī)制存在不同方向的研究結(jié)果，特別是在關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)、調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及炎癥反應(yīng)、對(duì)成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的破壞作用和滑膜細(xì)胞的免疫逃逸中均發(fā)揮重要作用。

Ospelt 等［27］在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，F(xiàn)AP 和DPPIV 的絲氨酸蛋白酶活性在保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨不受類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞(Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASFs)的侵蝕方面具有核心作用。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)FAP 和DPPIV 的抑制則會(huì)增加基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor 1，SDF-1/CXCL12)信號(hào)通路中下游效應(yīng)物SDF-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1 和MMP-3 的水平;且在SCID 鼠聯(lián)合嵌入模型中，對(duì)其抑制作用則會(huì)增加異種移植的RASFs 對(duì)人類軟骨的侵蝕程度，顯示了通過(guò)抑制FAP 和DPPIV 的表達(dá)可導(dǎo)致RASFs對(duì)軟骨侵襲的增加。

研究發(fā)現(xiàn)，作為絲氨酸蛋白酶，F(xiàn)AP 和DPPIV在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎癥反應(yīng)中可起到調(diào)節(jié)作用［28，29］，這在加重炎癥反應(yīng)過(guò)程中至關(guān)重要。并且研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)相對(duì)DPPIV 而言，F(xiàn)AP 的表達(dá)不僅更為穩(wěn)定，而且更強(qiáng)，在其中發(fā)揮更為實(shí)質(zhì)性的作用［27］。

Jakobs 等［30］研究發(fā)現(xiàn)FAP 作為二肽基肽酶基因家族中的成員，具有多效性。就作用機(jī)制來(lái)說(shuō)，多效性表現(xiàn)為酶的催化性和蛋白質(zhì)之間的非催化性，因此可將FAP 作為成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞毒效應(yīng)表達(dá)的特定標(biāo)記，在未來(lái)的治療中發(fā)揮更大的價(jià)值。Bauer 等［31］通過(guò)比較RA 和OA 滑膜的表達(dá)模式，研究成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(Fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LSs)表達(dá)的FAP，證實(shí)了RA 和OA 患者的FAP 是由滑膜成纖維細(xì)胞所表達(dá)，F(xiàn)AP 在RA 滑膜組織中的基因表達(dá)比在OA 中更明顯。來(lái)源于難治性RA 的滑膜組織重度炎癥區(qū)的FLSs 高度表達(dá)FAP。此外，F(xiàn)AP 的表達(dá)與相關(guān)因子，如:基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1 和MMP-13)和CD44 剪接變異體V3和V7/8，協(xié)同定位，這些因子共同在ECM 降解中起重要作用，它不僅是正常組織修復(fù)和重塑的基礎(chǔ)物質(zhì)，而且參與浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的病理過(guò)程。FAP 主要在促進(jìn)組織重建的間充質(zhì)干細(xì)胞表面表達(dá)，其特定的表達(dá)模式符合其作為FLSs 抑制破壞的潛在治療靶點(diǎn)。

同時(shí)，Jakobs 等［32］研究認(rèn)為FAP 參與滑膜細(xì)胞的免疫逃逸，MMP 和FAP 介導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎非炎癥相關(guān)的軟骨和骨的破壞。與正?；みM(jìn)行比較，F(xiàn)AP 在RA 中的表達(dá)增加。RA 和半惡性腫瘤基質(zhì)中的FAP 介導(dǎo)了與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的慢性滑膜炎中瘤樣組織的破壞，抑制基質(zhì)降解使其很難形成血管翳和腫瘤侵襲，故FAP 可作為RA 特定效應(yīng)表達(dá)標(biāo)記物應(yīng)用于臨床治療。

4 小結(jié)

FAP 具有特殊的生物學(xué)特性，基因組較穩(wěn)定，不易耐藥，在腫瘤間質(zhì)特異、豐富地表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及免疫抑制中發(fā)揮著重要作用。近來(lái)，F(xiàn)AP在RA 滑膜組織中的高表達(dá)受到了研究者越來(lái)越多的關(guān)注，其在RA 疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。FAP 對(duì)提高腫瘤的病理診斷精確性、預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)、更準(zhǔn)確的判斷疾病的預(yù)后、提高患者的生存率具有重要價(jià)值，并且與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制密切相關(guān)，使其有望成為腫瘤和RA 疾病未來(lái)潛在的免疫治療新靶點(diǎn)，在免疫診治中擁有巨大潛力。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)FAP 研究還不夠深入透徹，其病理生理學(xué)意義及其作用機(jī)制尚不完全清楚，有待將來(lái)更進(jìn)一步的研究與探索。

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