T淋巴細(xì)胞亞群在妊娠與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中作用及治療研究進(jìn)展①

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.027

T淋巴細(xì)胞亞群在妊娠與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中作用及治療研究進(jìn)展①

彭莉綜述李霞②審校

(山東省腫瘤醫(yī)院,濟(jì)南250117)

中圖分類號R392-3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼碼A

文章編號號1000-484X(2015)11-1561-05

①本文為國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81373670)、山東省自主創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化專項(xiàng)(2013ZHZX2A0405)、山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.2012GSF11840)、山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.ZR2010HQ066)、山東省計(jì)生委項(xiàng)目[No.[2014]814、山東省中管局項(xiàng)目(2013-216，2013-218]，濟(jì)南市科技明星計(jì)劃項(xiàng)目(濟(jì)科合字2012)。

②山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所腫瘤免疫與中藥免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,濟(jì)南250062。

作者簡介：彭莉(1977年-)，女，主要從事中藥免疫藥理研究，E-mail:pengli216@126.com。

通訊作者及指導(dǎo)教師：李霞(1979年-)，女，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事生殖免疫基礎(chǔ)及臨床基礎(chǔ)研究，E-mail:786753868@qq.com。

胚胎攜帶父方的MHC單元型，相對于母體猶如同種異體移植，母胎免疫耐受是妊娠建立與維持的前提，機(jī)體免疫系統(tǒng)在其中發(fā)揮著復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控作用。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的主體，主要包括輔助性T淋巴細(xì)胞(Th cell)及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)，在抵御外界病原體感染、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定過程中發(fā)揮著重要作用。隨著生殖免疫學(xué)研究的不斷深入，已證實(shí)不同T淋巴細(xì)胞亞群在誘導(dǎo)與維持母胎免疫耐受中發(fā)揮著不同作用，其亞群失衡將打破母胎免疫耐受狀態(tài)，導(dǎo)致流產(chǎn)及其他妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生。復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)是指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生2次或2次以上，其發(fā)病率約為妊娠總數(shù)的3%～5%[1]。RSA發(fā)病原因復(fù)雜，除內(nèi)分泌因素、解剖因素、染色體因素外，約80%病因不明，成為困擾育齡婦女生殖健康的難題，對其病因與防治的研究成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)、熱點(diǎn)與難點(diǎn)。T淋巴細(xì)胞在母胎免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，其中T淋巴細(xì)胞亞群失衡在其發(fā)病中的作用日益受到關(guān)注。本文通過分析近15年國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道，探討T淋巴細(xì)胞亞群在妊娠維持與丟失中的作用，以期進(jìn)一步揭示RSA的發(fā)病機(jī)制，為臨床診斷與防治提供科學(xué)依據(jù)。

1T淋巴細(xì)胞與正常妊娠

1.1輔助性T淋巴細(xì)胞輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)根據(jù)其表面標(biāo)志和功能特征可分為Th1/Th2/Th17亞群，分別產(chǎn)生特征性細(xì)胞因子，主導(dǎo)不同的免疫反應(yīng)。Th細(xì)胞亞群之間相互調(diào)節(jié)，形成復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能。Th1亞群主要分泌白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-12、IFN-γ和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫、炎性反應(yīng)、遲發(fā)性超敏反應(yīng)和急性排斥反應(yīng)[2]；Th2亞群特征性分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)體液免疫，具有誘導(dǎo)免疫耐受的作用，有利于母胎免疫耐受的建立與維持[3]；Th17細(xì)胞主要分泌IL-17、IL22等促炎癥因子[4]，在機(jī)體抗病原體感染中發(fā)揮著重要作用，其過量表達(dá)可造成機(jī)體炎癥損傷[5]。Th1/Th2/Th17亞群間相互調(diào)節(jié)，形成復(fù)雜而精細(xì)的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在機(jī)體抵抗病原體感染及維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用[6]。

1.2輔助性T淋巴細(xì)胞與正常妊娠研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T細(xì)胞亞群分化狀態(tài)與妊娠結(jié)局密切相關(guān)。正常妊娠表現(xiàn)為一種特殊的Th2偏移現(xiàn)象，當(dāng)Th1型細(xì)胞因子過度表達(dá)時，將導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[7]。在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，Wegmann[8]首次提出妊娠是以Th2型細(xì)胞因子為主的生理現(xiàn)象。Makhseed等[9]利用流式細(xì)胞儀直接檢測妊娠期婦女外周血單個核細(xì)胞(PBMC)中CD4+T細(xì)胞的亞群，結(jié)果表明正常妊娠晚期外周血中Th1細(xì)胞比例較未孕婦女明顯下降，Th2細(xì)胞比例在孕早期即明顯升高，孕中期Th1/Th2細(xì)胞比例明顯下降。正常妊娠母胎界面 Th1/Th2型免疫平衡始終保持在最有利于維持妊娠的Th2型免疫偏倚狀態(tài)，Th1/Th2細(xì)胞因子平衡向Th1型細(xì)胞因子偏移與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)[10]。由此可見妊娠期母體通過復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[11]，抑制Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)母胎免疫耐受狀態(tài)。Th17細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞群，對其在母胎免疫耐受中的作用逐漸受到重視。研究發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)患者IL-17表達(dá)較正常人明顯升高，提示Th17亞群可能在RSA中扮演了重要角色[12]。

1.3調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)Treg是不同于Th1和Th2的具有調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞群體，其胞膜表面表達(dá)IL-2受體α鏈(CD25)、胞核中表達(dá)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子，具有免疫調(diào)節(jié)功能，在誘導(dǎo)與維持機(jī)體免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，其表達(dá)降低可導(dǎo)致移植排斥及多種自身性免疫疾病的發(fā)生[13]。根據(jù)Treg的來源不同可將其分為天然產(chǎn)生的自然Treg(nTreg)和誘導(dǎo)產(chǎn)生的調(diào)節(jié)Treg(iTreg)兩類[14]。根據(jù)其表面標(biāo)記、產(chǎn)生的細(xì)胞因子和作用機(jī)制的不同，Treg可分為CD4+CD25+Treg細(xì)胞、Tr1和Th3等多種亞型[15]。CD4+CD25+Treg細(xì)胞與Th2細(xì)胞均可使脫膜微環(huán)境呈免疫耐受狀態(tài)而使得妊娠得以維持[16]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Treg是機(jī)體以主動方式獲得和維持自身耐受的重要方式。Treg通過細(xì)胞-細(xì)胞間直接接觸及分泌抑制性細(xì)胞因子等方式，抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞增殖與活化，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、誘導(dǎo)移植耐受中發(fā)揮重要作用。

1.4Treg與正常妊娠妊娠是特殊的免疫耐受狀態(tài)，Treg在其中的作用成為研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)Treg在妊娠免疫耐受中發(fā)揮了極其重要的作用，早期人類妊娠蛻膜中含有大量CD4+CD25+Treg，其數(shù)量或功能的異常將導(dǎo)致妊娠的丟失[17]。Treg與Th17細(xì)胞在分化途徑上有相似之處，兩者起源于共同的祖細(xì)胞，且分化過程都需要TGF-β。在TGF-β作用下，T細(xì)胞向Treg亞群分化，在IL-6與TGF-β共同作用下，T細(xì)胞向Th17亞群分化[18]。因此，Th17/Treg亞群的平衡狀態(tài)在妊娠維持中的作用日益受到關(guān)注。我們前期研究亦證實(shí)，妊娠小鼠及妊娠婦女母胎界面Treg表達(dá)較未妊娠狀態(tài)明顯升高，Th17/Treg亞群向Treg偏移，證實(shí)Treg在母胎免疫耐受的建立與維持中發(fā)揮著重要作用[19，20]。

2T淋巴細(xì)胞亞群失衡與RSA

2.1Th亞群失衡與RSATh1/Th2/Th17亞群在正常妊娠建立與維持中發(fā)揮著重要作用，其亞群失衡狀態(tài)可導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者母胎界面Th1/Th2平衡向Th1偏移[21]。T-bet和GATA-3分別是Th1、Th2亞群分化特異性轉(zhuǎn)錄因子[22]，研究證實(shí)，RSA患者脫膜組織GATA-3 mRNA表達(dá)下降、T-bet mRNA 表達(dá)升高，且兩者表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān)[23]。Sehmsdorfd等[24]研究表明，在正常早孕婦女和自然流產(chǎn)患者外周血中Th1/Th2細(xì)胞因子蛋白表達(dá)水平無明顯改變，但在脫膜組織中，自然流產(chǎn)患者的Th1型細(xì)胞因子水平明顯升高，提示在外周血改變尚不明顯時，局部的脫膜組織已發(fā)生明顯的Th1/Th2偏移，進(jìn)一步說明母胎界面Th1/Th2的細(xì)胞因子失衡與RSA有著密切關(guān)系。但在妊娠過程中并非Th1型細(xì)胞因子表達(dá)越低越好，也不是Th2型細(xì)胞因子含量越高越好，關(guān)鍵在于Th1/Th2型細(xì)胞因子之間的動態(tài)平衡[25]。Th17在分化過程中特異性地表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子STAT3和核受體RORγt[26，27]。TGF-β和 IL-6首先啟動Th17分化，隨后Th17自分泌產(chǎn)生IL-21擴(kuò)大分化規(guī)模、活化STAT3、誘導(dǎo)RORγt表達(dá),IL-23則在分化后期維持Th17穩(wěn)定分化成熟[28]。研究顯示，正常妊娠中Treg亞群比例較未妊娠狀態(tài)顯著升高，Th17/Treg平衡向Treg偏移[29]；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)模型動物及患者Th17亞群比例較正常妊娠升高，Treg亞群比例降低，Th17/Treg平衡向Th17偏移，提示Th17/Treg偏移在妊娠維持及流產(chǎn)發(fā)生中扮演了重要角色[30]。因此，妊娠時調(diào)節(jié)母體免疫耐受的機(jī)制不再局限于Th1/Th2模式，而是擴(kuò)展為Th1/Th2/Th17/Treg模式[31]。

2.2Treg與RSATreg在免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，Sasaki等[32]研究顯示自然流產(chǎn)患者蛻膜Treg數(shù)量比正常妊娠人工流產(chǎn)患者顯著降低，提示Treg在母胎免疫耐受誘導(dǎo)與維持中起重要作用。楊卉等[33]研究發(fā)現(xiàn)，正常早孕婦女蛻膜組織中CD4+CD25bright/CD4+比例較外周血顯著增加，而RSA患者蛻膜組織中CD4+CD25bright/CD4+比例與外周血相比無顯著增加，且RSA患者蛻膜組織中CD4+CD25bright/CD4+比例較正常早孕婦女明顯降低，提示蛻膜局部CD4+CD25+Treg細(xì)胞的變化較外周血更加明顯。在胚胎抗原的刺激下，Treg細(xì)胞優(yōu)先募集或主要集中在母胎界面即蛻膜局部，一旦蛻膜組織中CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量減少，母體就不能建立有效的母胎免疫耐受，從而使胚胎遭到免疫攻擊而被母體排斥，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[34-36]。有研究通過流式細(xì)胞分析和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RSA患者外周血中IL-17濃度及Th17細(xì)胞所占比例均顯著高于正常孕早期和非孕期婦女，而Treg比率顯著低于正常孕早期婦女，Th17/Treg比值明顯高于正常孕早期和非孕期婦女，提示Th17/Treg亞群失衡參與了RSA的發(fā)生[37-39]。

3調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群平衡治療RSA研究進(jìn)展

T淋巴細(xì)胞亞群平衡在妊娠建立與維持中發(fā)揮著重要作用，其亞群失衡導(dǎo)致了RSA的發(fā)生。因此，靶向誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞亞群平衡介導(dǎo)母胎免疫耐受的方法成為目前臨床研究的熱點(diǎn)，并取得了較好療效。

3.1西醫(yī)治療進(jìn)展

3.1.1主動免疫治療主動免疫治療是采用淋巴細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)檢測封閉抗體，應(yīng)用丈夫或無關(guān)健康人外周血淋巴細(xì)胞行皮下免疫治療。RSA患者存在Th1型細(xì)胞因子的過度表達(dá)，逆轉(zhuǎn)Th1偏移可以治療RSA。韓嵐等[40]研究表明，淋巴細(xì)胞免疫治療能夠提高Th2型細(xì)胞因子及下調(diào)Th1因子，促使Th1/Th2的平衡,進(jìn)一步誘導(dǎo)免疫耐受。周衛(wèi)琴等[41]都通過對RSA患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞主動免疫治療，觀察其細(xì)胞因子的變化進(jìn)一步表明了逆轉(zhuǎn)RSA患者的Th1型細(xì)胞因子偏移，使其向Th2型細(xì)胞因子偏移，有助于RSA的治療。通過淋巴細(xì)胞的免疫療法能上調(diào)Th2型細(xì)胞因子，增強(qiáng)Th2型細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)RSA患者對胚胎抗原或夫源抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，刺激患者產(chǎn)生足夠的封閉抗體，誘導(dǎo)Th2偏移，改變Th1/Th2細(xì)胞的平衡。RSA患者經(jīng)過主動免疫治療后妊娠成功者，其體內(nèi)的Treg細(xì)胞較治療前明顯增加[42]。許園園等[43]研究結(jié)果表明主動免疫治療可以提高外周血CD4+CD25+T細(xì)胞、CD4+CD25highT細(xì)胞水平，提示主動免疫治療可能是通過提高外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及CD4+CD25highT淋巴細(xì)胞的表達(dá)來調(diào)控母胎界面免疫耐受的形成。因此深入研究T細(xì)胞亞群失衡的原因，尋找特異性逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞失衡的有效方法，有望成為治療RSA的突破口。

3.1.2過繼傳輸治療過繼傳輸治療是指將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給患者體內(nèi)的治療方法。治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是因?yàn)槊庖咔虻鞍缀锌固ケP滋養(yǎng)層抗原的獨(dú)特型抗體及抗獨(dú)特型抗體，可用于自身抗獨(dú)特型抗體產(chǎn)生不足的習(xí)慣性流產(chǎn)。陳巧兒等[44]用丙種球蛋白治療原因不明性反復(fù)自然流產(chǎn)封閉抗體陰性患者，發(fā)現(xiàn)治療后CD4+T細(xì)胞、 CD4+/CD8+比率有明顯增高，CD8+T細(xì)胞明顯下降，妊娠成功率明顯升高。目前，尚未見過繼轉(zhuǎn)輸Th2或Treg亞群治療RSA的研究報(bào)道，分析主要與體內(nèi)外環(huán)境改變導(dǎo)致轉(zhuǎn)輸細(xì)胞表型與功能不夠穩(wěn)定有關(guān)，其技術(shù)難點(diǎn)的突破將為RSA治療帶來良好的前景。

3.2中醫(yī)藥治療進(jìn)展中醫(yī)無RSA病名，依據(jù)其癥狀歸屬于中醫(yī)學(xué)“胎漏”、“胎動不安”、“滑胎”范疇。中醫(yī)認(rèn)為腎虛、氣血虛弱、熱擾沖任、瘀血內(nèi)阻是本病的主要病因病機(jī)，而腎虛狀態(tài)存在免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的異常[45]。研究顯示，中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)患者的免疫功能達(dá)到治療RSA的作用。李昆明等[46]研究證實(shí)補(bǔ)腎益氣方可提高血清PRL、P水平和脫膜PRLR與PR的mRNA表達(dá)；上調(diào)Th2細(xì)胞因子表達(dá)、下調(diào)脫膜Th1細(xì)胞因子表達(dá)Th1/Th2比率，進(jìn)而治療RSA。常淑華等[45]研究發(fā)現(xiàn)安胎靈聯(lián)合西藥保胎能有效上調(diào)CD4+/CD8+比例，逆轉(zhuǎn)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡失衡，進(jìn)而發(fā)揮治療RSA作用。何冬梅等[47]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎經(jīng)典方劑壽胎丸能夠通過干預(yù)RSA小鼠母胎界面STAT信號通路進(jìn)而調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群分化，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞亞群失衡狀態(tài)，治療RSA。田蔥等[48]研究報(bào)道安胎種子丸可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞因子的平衡，從而阻止胎兒免受免疫攻擊，利于妊娠維持。以上研究為中藥調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡治療RSA提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為中醫(yī)藥臨床治療提供了新的靶點(diǎn)與途徑。

綜上所述，T淋巴細(xì)胞亞群已由傳統(tǒng)的Th1/Th2模式擴(kuò)展為Th1/Th2/Th17/Treg模式，T細(xì)胞亞群平衡狀態(tài)在妊娠建立與維持中發(fā)揮著重要作用，其亞群失衡參與了RSA的發(fā)生。靶向誘導(dǎo)T細(xì)胞亞群分化的方法為臨床治療提供了新的思路，并取得了初步療效，具有良好的應(yīng)用前景。然而，目前RSA發(fā)病過程中導(dǎo)致T細(xì)胞亞群失衡的始動因素尚未明確，進(jìn)而限制了從根本上調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群方法的應(yīng)用。藥物或細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞亞群失衡的方案治療RSA雖然取得了一定療效，但仍存在藥物特異性差及細(xì)胞轉(zhuǎn)輸療效不穩(wěn)定、易導(dǎo)致感染等副作用。因此，深入探討RSA發(fā)病過程中T細(xì)胞失衡的始動因素，將進(jìn)一步闡釋RSA發(fā)生時T細(xì)胞亞群失衡原因，為臨床精確治療提供有效的靶點(diǎn)與途徑。

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[收稿2014-08-17修回2014-09-18]

(編輯倪鵬)