白介素-17A與白介素-17C在炎癥性疾病中的研究進(jìn)展

王靜靜　宋昕陽　錢友存

(中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所，上海200031)

[摘　要]　白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族細(xì)胞因子包括六個成員IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也稱IL-25)和IL-17F。IL-17家族細(xì)胞因子在機(jī)體的天然免疫和獲得性免疫系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用，該家族細(xì)胞因子可以促進(jìn)機(jī)體抵抗多種病原體的感染，且與自身免疫病和腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。IL-17A及其受體的阻斷性抗體在牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病的臨床治療試驗中取得很好的療效。目前，IL-17A的功能和作用機(jī)制研究得最為清楚。該家族另一個細(xì)胞因子IL-17C的研究最近也取得重要進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17C在宿主抵抗腸道病原體感染以及腸道腫瘤發(fā)生過程中具有重要的生理病理功能，與IL-17A相比，IL-17C在這些疾病中的表達(dá)調(diào)控方式及其介導(dǎo)的作用機(jī)制均有其獨特之處。本文將深入分析IL-17A與IL-17C的功能和作用機(jī)制及其異同，并總結(jié)以IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病治療的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]　白介素-17家族；IL-17A；IL-17C；自身免疫病

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.001

·國家自然科學(xué)基金專題述評·

白介素-17A與白介素-17C在炎癥性疾病中的研究進(jìn)展

王靜靜宋昕陽錢友存

(中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所，上海200031)

[摘要]白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族細(xì)胞因子包括六個成員IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也稱IL-25)和IL-17F。IL-17家族細(xì)胞因子在機(jī)體的天然免疫和獲得性免疫系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用，該家族細(xì)胞因子可以促進(jìn)機(jī)體抵抗多種病原體的感染，且與自身免疫病和腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。IL-17A及其受體的阻斷性抗體在牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病的臨床治療試驗中取得很好的療效。目前，IL-17A的功能和作用機(jī)制研究得最為清楚。該家族另一個細(xì)胞因子IL-17C的研究最近也取得重要進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17C在宿主抵抗腸道病原體感染以及腸道腫瘤發(fā)生過程中具有重要的生理病理功能，與IL-17A相比，IL-17C在這些疾病中的表達(dá)調(diào)控方式及其介導(dǎo)的作用機(jī)制均有其獨特之處。本文將深入分析IL-17A與IL-17C的功能和作用機(jī)制及其異同，并總結(jié)以IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病治療的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]白介素-17家族；IL-17A；IL-17C；自身免疫病

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.001

中圖分類號R392.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼碼A

文章編號號1000-484X(2015)11-1441-07

王靜靜(1992年-)，中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所在讀研究生。2013年本科畢業(yè)于華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院生物科學(xué)專業(yè)，同年進(jìn)入中科院上海生科院健康所錢友存組攻讀碩士學(xué)位。主要研究工作是白介素-17家族細(xì)胞因子在自身免疫病、腫瘤等疾病中的生理病理功能及其作用機(jī)制。

宋昕陽 (1985年-)，中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所博士。2007年本科畢業(yè)于中國藥科大學(xué)生物技術(shù)專業(yè)，并于同年進(jìn)入中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所錢友存研究組攻讀博士學(xué)位，2014年獲得理學(xué)博士學(xué)位。主要工作集中于研究闡明白介素-17家族成員在炎癥性疾病中的功能和作用機(jī)制。已在Nature immunology，Immunity和Nature medicine等國際期刊發(fā)表研究論文及評述。

錢友存(1963年-)，中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所研究員，中科院“百人計劃”入選者，在白介素-17家族細(xì)胞因子的功能機(jī)制研究中取得一系列研究進(jìn)展，研究成果以通訊作者發(fā)表在Nat Med、Nat Immunol、Immunity等國際著名學(xué)術(shù)期刊上，受到國際同行專家在Nat Med、Nat Immunol、Immunity等期刊上的專評，在Nat Rev Immunol、Nat Immunol、Nat Med等期刊上的亮點評論，以及多次在Faculty of 1000上的點評。應(yīng)邀在Nat Med上發(fā)表同行專家評論。多次在國際重要學(xué)術(shù)大會上做特邀報告。獲國務(wù)院特殊津貼和中科院優(yōu)秀研究生導(dǎo)師獎等榮譽(yù)。目前主持國家自然科學(xué)基金委重點項目等。

白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族細(xì)胞因子包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F六個成員，IL-17A在1993年首次被發(fā)現(xiàn)并克隆出來，利用同源性分析等生物信息學(xué)手段，該家族的其他成員也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[1,2]。IL-17家族細(xì)胞因子通過與細(xì)胞表面的受體結(jié)合激活下游信號，發(fā)揮其生理或病理功能。IL-17家族的細(xì)胞因子受體通過同源性比對分析發(fā)現(xiàn)有IL-17RA(Receptor A)、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE五個成員[1]。其中IL-17A/F、IL-17C、IL-17E的特異性受體分別對應(yīng)于IL-17RC、IL-17RE和IL-17RB，這些特異性受體與該家族的共享受體IL-17RA形成異源二聚體介導(dǎo)下游信號的傳導(dǎo)，這些受體的基因缺失均會導(dǎo)致對應(yīng)信號通路的阻斷[3-6]。報道稱IL-17B可與IL-17RB相互作用，提示IL-17RB可能是IL-17B的受體，但這一配對的生理或病理功能的遺傳學(xué)證據(jù)尚未報道[7]。IL-17家族細(xì)胞因子盡管在基因和蛋白水平存在一定的同源性，但其細(xì)胞來源以及發(fā)揮的功能卻不盡相同。其中IL-17A與IL-17F的同源性最高，它們的細(xì)胞來源與作用效應(yīng)也最為相似。關(guān)于IL-17A通過促進(jìn)多種細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，從而促進(jìn)多種炎癥性疾病的發(fā)生的研究已較為深入，IL-17A在多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、銀屑病等自身免疫病中的作用均有報道，同時IL-17A也可以通過誘導(dǎo)上述細(xì)胞因子和抗菌肽的表達(dá)來抵抗外源病原菌的入侵[8]。IL-17E的同源性最低，隨后研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、支氣管巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及肥大細(xì)胞都可以在特定的條件下分泌IL-17E。IL-17E主要作用于Th2細(xì)胞等參與二型免疫反應(yīng)的細(xì)胞類群促進(jìn)二型免疫反應(yīng)的發(fā)生[9]。目前相關(guān)IL-17B與IL-17D研究很少，其細(xì)胞來源、作用靶細(xì)胞和功能都不明確。IL-17C最近發(fā)現(xiàn)可由腸上皮細(xì)胞，肺上皮細(xì)胞，角質(zhì)層細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，并通過自分泌和旁分泌的方式作用于這些細(xì)胞，并促進(jìn)它們表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子、抗菌肽和抗凋亡基因的表達(dá)，從而促進(jìn)機(jī)體的抗感染天然免疫反應(yīng)，也有研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞也可以分泌IL-17C[5,10]。陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)IL-17C也可能參與腫瘤和自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展。本文將分析IL-17A與IL-17C細(xì)胞來源及其作用機(jī)制方面的異同，進(jìn)一步了解IL-17家族細(xì)胞因子在自身免疫病中的作用機(jī)制，為相關(guān)疾病的治療提供理論基礎(chǔ)(圖1)。并概述以IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病治療中的最新研究進(jìn)展(圖2)。

圖1　IL-17A與IL-17C的細(xì)胞來源，信號通路與病理生理功能Fig.1　Cellular resouces,signal pathways,physiological and pathological function of IL-17A and IL-17CNote: IL-17A is mainly produced by Th17 and innate immune cells,while IL-17C is largely expressed by epithelial cells and keratinocytes.IL-17A and IL-17C respectively signal through IL-17RC and IL-17RE,which form heterodimers with IL-17RA.Both IL-17RC and IL-17RE are mainly expressed on epithelial cells.IL-17A and IL-17C can activate transcription factors as NF-κB by the adaptor function of Act1,increase the expression of cytokines and anti-peptites and promote the inflammatory responses,autoimmune diseases and host′s resistence to pathogen infection.IL-17A and IL-17C can both enhance tumor growth,respectively by promoting tumor cell proliferation and survival.

IL-17A主要由CD4+T細(xì)胞亞群Th17細(xì)胞分泌，最近研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞(Tc17)、γδT細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞(NKT-17)和B細(xì)胞，先天免疫細(xì)胞包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴組織誘導(dǎo)樣(Lti-like)細(xì)胞也可以在特定情況下產(chǎn)生IL-17A[11,12]。而IL-17C目前研究發(fā)現(xiàn)主要由上皮細(xì)胞產(chǎn)生[5,10]。 除此以外，IL-17A在Th17細(xì)胞中的表達(dá)主要受TGFβ、IL-6、IL-23、IL-21以及IL-1β等細(xì)胞因子和它們下游的核心轉(zhuǎn)錄因子RORC和STAT3的激活來調(diào)控，而在上皮細(xì)胞中，IL-17C的表達(dá)主要是由炎癥因子如TNFα和IL-1β等誘導(dǎo)的NF-κB的激活來負(fù)責(zé)[13,14]。IL-17A與IL-17C均能作用于基質(zhì)細(xì)胞如上皮細(xì)胞來激活NF-κB與MAPKs信號通路，且都需要銜接分子Act1的參與，但與IL-17C相比，IL-17A可以作用的細(xì)胞類群更為廣泛，除了上皮細(xì)胞以外，它還可以作用于成纖維細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、軟骨細(xì)胞以及一些免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞等[15,16]。如前所述，IL-17A通過IL-17RA和IL-17RC受體復(fù)合物來傳導(dǎo)下游信號，而IL-17C的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過IL-17RA和IL-17RE受體復(fù)合物來介導(dǎo)。IL-17A也被發(fā)現(xiàn)可以與TNFα協(xié)同作用來穩(wěn)定TNFα誘導(dǎo)基因的mRNA穩(wěn)定性[4,8，17]。IL-17C雖然也被報道可以和多種細(xì)胞因子如TNFα和IL-22協(xié)同誘導(dǎo)下游基因表達(dá)，但其是否通過穩(wěn)定這些基因的mRNA水平來發(fā)揮作用仍需要進(jìn)一步研究。IL-17A信號通路已被報道受到一些負(fù)調(diào)分子的調(diào)控，如與銜接分子Act1競爭性結(jié)合受體或TRAF6的TRAF3和TRAF4[18]。 去泛素化酶USP25和A20通過去除TRAF5 (USP25)與TRAF6(USP25和A20)上的泛素分子抑制IL-17A信號。蛋白酶體降解K48位泛素化的Act1也能抑制IL-17A信號，最新研究發(fā)現(xiàn)miR-23b也參與IL-17A信號通路的負(fù)向調(diào)節(jié)[19-22]。而IL-17C信號通路的負(fù)向調(diào)節(jié)目前還沒有報道。

圖2　阻斷IL-17家族細(xì)胞因子信號通路治療自身免疫病的單克隆抗體種類Fig.2　Monoclonal antibodies blocking IL-17 family cytok-ines′ signal pathways to heal autoimmune diseasesNote: Up to now,monocolonal antibodies blocking IL-17A includes Secukinumab,Ixekizumab,RG4934 and SCH-900117;RG7624 can block IL-17A and IL-17F;Brodalumab targets on IL-17RA.Ustekinumab,Briakinumab,Tildrakizumab,Guselkumab,AMG-139,LY-3074828 and BI-655066 prevent IL-23 signaling so that Th17 differentiation is supressed as well as the IL-17A/F production.

從功能上來說，雖然IL-17A與IL-17C的細(xì)胞來源不同，但由于它們可以作用于相同的細(xì)胞類群且介導(dǎo)的信號通路類似，兩者均能促進(jìn)宿主抵抗病原菌感染。IL-17A與IL-17C均能作用于腸道上皮細(xì)胞，促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞表達(dá)抗菌肽和炎癥因子來抵抗病原菌如枸櫞酸桿菌的感染[4,9]。IL-17A與IL-17C也能與IL-22發(fā)生協(xié)同作用來放大其抗感染的功能[4]。除了抵抗胞外菌感染以外，IL-17A參與機(jī)體抵抗真菌如白色念珠菌的感染[23]，IL-17A還能通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞的浸潤從而促進(jìn)機(jī)體抵抗肺部寄生蟲的感染[24]。IL-17C在除胞外菌以外的病原體感染方面的作用有待進(jìn)一步研究。除了作用于上皮細(xì)胞發(fā)揮其抵抗感染的功能以外，由于其受體表達(dá)譜的相對寬泛，IL-17A對感染過程中免疫細(xì)胞的發(fā)育也具有一定的作用。在白色念珠菌系統(tǒng)性感染模型中，IL-17A缺失導(dǎo)致功能性NK細(xì)胞發(fā)育缺陷，從而使得這些細(xì)胞不能產(chǎn)生GM-CSF來促進(jìn)中性粒細(xì)胞殺傷真菌[25]。而IL-17C在除上皮細(xì)胞以外細(xì)胞的作用還有待研究。

IL-17A與IL-17C在腫瘤的發(fā)生發(fā)展方面的研究也有報道。在腸癌的發(fā)生發(fā)展中，盡管IL-17A與IL-17C均能促進(jìn)腸癌的發(fā)生發(fā)展，但其作用機(jī)制不同。紊亂的腸道共生菌通過MyD88依賴的TLR受體通路直接作用于腸道上皮細(xì)胞，促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-17C，IL-17C以自分泌和旁分泌的形式作用于發(fā)生癌化的腸上皮細(xì)胞，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的存活從而增強(qiáng)腫瘤的抗凋亡能力[26]。而另一方面腸道共生菌會作用于腸道中多種細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-6、IL-23和IL-1β等炎癥因子的表達(dá)，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化進(jìn)而促進(jìn)IL-17A的表達(dá)，IL-17A作用于癌化了的腸上皮細(xì)胞促進(jìn)其增殖從而加速腫瘤的生長[26,27]。IL-17A在肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌中均具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，而IL-17C在其他腫瘤模型中的功能還鮮有研究[28-33]。

在關(guān)于自身免疫疾病的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，銀屑病人皮膚樣本中IL-17C和IL-17A的表達(dá)都發(fā)生升高[34]，在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中，IL-17C和IL-17A的表達(dá)也被上調(diào)，敲除IL-17C或IL-17RA能明顯改善皮膚角質(zhì)層的異常增生[35]。在炎癥性腸炎病人腸道病理樣本和小鼠DSS誘導(dǎo)的腸炎模型中IL-17A和IL-17C的表達(dá)都發(fā)生上調(diào)，IL-17A和IL-17C信號通路的缺失均會導(dǎo)致腸道炎癥加重，研究發(fā)現(xiàn)這與IL-17A與IL-17C均能促進(jìn)腸道壁的修復(fù)有關(guān)[4]。在模擬人關(guān)節(jié)炎的小鼠的CIA模型中，IL-17A和IL-17C也都發(fā)生上調(diào)，IL-17A可以通過促進(jìn)多種炎性基因的表達(dá)來促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展，而IL-17C目前只被報道可以通過促進(jìn)TNFα的產(chǎn)生從而促進(jìn)關(guān)節(jié)炎發(fā)生[36]。在模擬多發(fā)性硬化癥的EAE小鼠模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)中樞組織中可以檢測到IL-17A和IL-17C的表達(dá)上調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)IL-17A可以作用于中樞系統(tǒng)中多種細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)來促進(jìn)EAE的病理，而IL-17C主要是通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的活化表達(dá)IL-17A和IL-17F從而加重EAE的發(fā)生發(fā)展。IL-17A和IL-17C敲除小鼠的EAE病情均顯著減輕[36]。由于IL-17A在自身免疫疾病方面的研究已較為深入，下文將著重介紹以IL-17A信號通路為靶標(biāo)的治療藥物在自身免疫疾病治療已取得的成果。

1多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)

MS是一種慢性炎癥性脫髓鞘中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在青中年人中發(fā)病率較高，女性發(fā)病率是男性的兩倍。MS的病理學(xué)機(jī)制包括炎癥機(jī)制和脫髓鞘機(jī)制，能影響大腦中白質(zhì)和灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能[37]。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是目前研究MS最常用的動物模型，能夠模擬人MS的病理癥狀。在Th17細(xì)胞還沒被發(fā)現(xiàn)時，Th細(xì)胞主要分成Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞兩種類型[38]，研究發(fā)現(xiàn)在EAE的CNS中主要存在Th1細(xì)胞。過繼轉(zhuǎn)移特異性識別髓鞘抗原的Th1細(xì)胞能夠誘導(dǎo)EAE發(fā)生，而Th2細(xì)胞沒有相似的功能[39]。因此，當(dāng)時認(rèn)為Th1細(xì)胞是EAE的主要致病細(xì)胞。MS中Th1理論的另一個佐證來自于關(guān)于細(xì)胞因子IL-12的研究。IL-12主要是由抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生且該細(xì)胞因子是Th1分化過程的重要驅(qū)動因子，它是一個由p35和p40兩個蛋白亞基組成的異源二聚體的細(xì)胞因子[40]?？贵w阻斷或者基因敲除p40亞基均能夠抵抗EAE的發(fā)生。于是人們認(rèn)為Th1細(xì)胞是EAE發(fā)病的主要致病細(xì)胞類型，然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)阻斷p35亞基卻不能阻斷EAE的發(fā)病，而且Th1細(xì)胞分泌的發(fā)揮效應(yīng)的重要細(xì)胞因子IFN-γ敲除小鼠其EAE病程也不能發(fā)生減緩。因此，Th1細(xì)胞介導(dǎo)EAE發(fā)生的理論受到質(zhì)疑。

2005年，兩個研究組同時發(fā)現(xiàn)并命名了一種新型CD4+的效應(yīng)T細(xì)胞Th17細(xì)胞[41,42]。研究發(fā)現(xiàn)一個細(xì)胞因子IL-23是Th17細(xì)胞分化的重要細(xì)胞因子。而IL-12的p40亞基又恰恰是被IL-23共用的一個亞基，IL-23的另一個亞基是p19[43]。與Th1相似，過繼轉(zhuǎn)移髓鞘特異性Th17細(xì)胞能夠誘導(dǎo)EAE的發(fā)生。Th17細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子IL-17A敲除小鼠或Th17細(xì)胞分化特異性細(xì)胞因子IL-23p19敲除小鼠的EAE癥狀減輕。Th17細(xì)胞還能通過分泌GM-CSF發(fā)揮作用，GM-CSF能夠促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-23，從而形成一個正反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)EAE的發(fā)生[44]。細(xì)胞因子IL-23和Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)以及它們之間關(guān)系的闡明很好地彌補(bǔ)了Th1理論的缺陷，因此，目前認(rèn)為Th17和Th1細(xì)胞可以共同促進(jìn)EAE的發(fā)生發(fā)展且針對其中特異性細(xì)胞因子的藥物開發(fā)也得以大大加速。諾華公司研制的重組的高選擇性全人源化抗IL-17A單克隆抗體Secukinumab和雅培公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23共享亞基p40抗體藥物Briakinumab在MS治療已進(jìn)入二期臨床試驗階段[12]。強(qiáng)生公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23的p40亞基人源單克隆抗體藥物Ustekinumab在MS治療的二期臨床研究已完成[12]。

2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種由慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形并伴隨疼痛的疾病，它還可能影響到除關(guān)節(jié)以外的其他器官。最先發(fā)現(xiàn)IL-17A可能與RA有關(guān)的線索是在RA病人的滑膜積液中IL-17A的含量比骨關(guān)節(jié)炎病人滑膜積液中的含量高[45]?；しe液里的IL-17A主要由遷移到滑膜處的T細(xì)胞表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞也可能是滑膜積液IL-17A的細(xì)胞來源[46]。IL-17A能與滑膜液里的其他炎癥因子共同作用于關(guān)節(jié)里的單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞[47]。 IL-17A與IL-1β協(xié)同作用于滑膜細(xì)胞促進(jìn)其表達(dá)IL-6和LIF[48]。IL-17A還可以和TNFα或IL-1β協(xié)同作用促進(jìn)CCL20的表達(dá)，CCL20能夠促進(jìn)記憶T細(xì)胞和未成熟DC細(xì)胞的招募從而加重關(guān)節(jié)處的炎癥程度。IL-17A還能促進(jìn)滑膜細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP和膠原酶，直接對關(guān)節(jié)造成損傷[48]。

諾華公司研制人源化抗IL-17A單克隆抗體Secukinumab在RA的治療已進(jìn)行到三期臨床研究。二期臨床研究結(jié)果顯示，Secukinumab在RA病人的安全性、容忍度、藥物動力學(xué)和臨床活性證明人體對Secukinumab的反應(yīng)快速而且持久，與安慰劑對照相比，Secukinumab處理的RA病人癥狀明顯減輕[49]。禮來公司研發(fā)的人源化抗IL-17A IgG4型單克隆抗體Ixekizumab在RA治療研究也已進(jìn)入臨床二期階段[49]。阿斯利康公司研發(fā)的阻斷IL-17R的人源單克隆抗體Brodalumab也開始用于RA的治療研究[50]。這些臨床試驗結(jié)果表明IL-17A及其介導(dǎo)的信號通路可能成為RA治療的一個重要靶點。

3強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)

強(qiáng)直性脊柱炎是一種影響脊柱的炎癥性關(guān)節(jié)病。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不同，AS主要由于炎癥造成異位新骨增生導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬。阻斷TNFα能夠控制炎癥卻不能減緩關(guān)節(jié)強(qiáng)直[51]。研究人員分析患者骶髂關(guān)節(jié)的病理樣本檢測到IL-17A的表達(dá)上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)該處IL-17A不是由T細(xì)胞而是由先天免疫細(xì)胞分泌，肥大細(xì)胞也可能參與其中[52,53]。諾華公司的Secukinumab在AS的治療已進(jìn)入三期臨床研究階段[54]。強(qiáng)生公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23的p40亞基人源單克隆抗體藥物Ustekinumab也已完成AS治療的二期臨床試驗[12]。勃林格殷格翰公司研制的抗IL-23p19抗體藥物BI 655066也已進(jìn)入二期臨床試驗階段[12]。

4銀屑病(Psoriasis)與銀屑病性關(guān)節(jié)炎(Psoriatic arthritis，PsA)

銀屑病是一種常見的由皮膚角質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致的炎癥性疾病。過多的角質(zhì)細(xì)胞形成銀色鱗屑和干燥瘙癢的紅色斑塊。銀屑病的受累器官除皮膚以外還有關(guān)節(jié)，即伴隨發(fā)生的銀屑病性關(guān)節(jié)炎。研究認(rèn)為遺傳因素、機(jī)體免疫系統(tǒng)和環(huán)境因素是銀屑病的主要致病因素，它還涉及到淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤。與MS和RA相似，銀屑病開始也被認(rèn)為是由Th1介導(dǎo)的疾病，隨著Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)和功能闡明，研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病人皮膚病變位置富集Th17細(xì)胞，而且病變皮膚中的單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)大量的IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化及IL-17A的產(chǎn)生[55]。臨床研究表明30%的銀屑病患者伴隨著PsA癥狀[56]。研究發(fā)現(xiàn)在PsA小鼠模型中，關(guān)節(jié)滑膜組織和滑膜積液均有Th17細(xì)胞的富集[57]。PsA患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞的IL-17RA表達(dá)量明顯高于其在非炎癥的骨關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)量[58]，表明IL-17A信號通路可能通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)在PsA中發(fā)揮一定作用。

目前，通過阻斷IL-17A信號通路的治療方法在銀屑病治療方面已取得重大進(jìn)展。阻斷IL-17A信號通路的途徑包括：抗體阻斷IL-23通路降低IL-17A的表達(dá)和抗體阻斷IL-17A或者IL-17RA直接阻斷IL-17A信號傳遞三種類型，這些靶向策略在銀屑病治療方面均具有很好的療效。美國FDA允許強(qiáng)生公司的Ustekinumab用于治療銀屑病和PsA。Ustekinumab在銀屑病和PsA的治療研究已進(jìn)入三期臨床實驗階段[54]。在銀屑病的治療中，通過銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)(Psoriasis area and severity index，PASI)來反應(yīng)銀屑病的癥狀強(qiáng)弱。Ustekinumab能夠明顯改善患者PASI反應(yīng)率和患者的指甲疾病，患者生活質(zhì)量明顯提高[55]。此外，強(qiáng)生公司、默克公司以及阿斯利康公司分別研制的IL-23阻斷抗體Guselkumab、Tildrakizumab和AMG139在銀屑病治療方面也都進(jìn)入臨床實驗階段[12,54]。諾華公司的抗IL-17A抗體Secukinumab在銀屑病和PsA的治療都已進(jìn)入三期臨床階段，禮來公司研發(fā)的抗IL-17A的人源化抗體Ixekizumab在銀屑病治療方面也已進(jìn)入二期臨床，在PsA治療已開始三期臨床試驗[54]。阿斯利康公司研發(fā)的阻斷IL-17R的人源單克隆抗體Brodalumab在銀屑病和PsA的治療方面均已進(jìn)入二期臨床階段[54]。通過阻斷IL-17A信號通路治療銀屑病和PsA對于TNFα抗體治療無效的病人尤為重要。因此，通過阻斷IL-17A信號通路治療銀屑病和PsA有很好的應(yīng)用前景。

5炎癥性腸炎(Inflammatory bowel disea-se，IBD)

炎癥性腸炎是胃腸道慢性炎癥或者反復(fù)發(fā)作免疫反應(yīng)的統(tǒng)稱。最常見的IBD是潰瘍性腸炎(Ulcerative colitis，UC)和Crohn氏病(Crohn’s disease，CD)。Crohn氏病影響整個消化道系統(tǒng)，而UC主要是大腸炎癥。在UC和CD病人的腸道組織和血清中IL-17A的表達(dá)均明顯增高〔59〕。IL-17A在IBD中的作用因不同的IBD小鼠模型而異。在IL-10缺失的自發(fā)結(jié)腸炎和TNBS誘導(dǎo)的炎癥性腸炎中，阻斷IL-17A能夠緩解病情的發(fā)生[60,61]。然而在DSS誘導(dǎo)的炎癥性腸炎和RAG1缺陷小鼠過繼性輸入CD45RBhiCD25-CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)的腸炎中，IL-17A缺失卻使得癥狀加重[62,63]。目前關(guān)于這些矛盾的小鼠表型的解釋認(rèn)為IL-17A在腸道中發(fā)揮著促進(jìn)炎癥的作用，也發(fā)揮著保護(hù)腸道壁的作用，在不同的模型中IL-17A發(fā)揮效應(yīng)有所側(cè)重，故導(dǎo)致表型發(fā)生差異。也有可能不同來源小鼠腸道中的共生菌的差異對小鼠的表型產(chǎn)生影響。強(qiáng)生公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23的p40亞基人源單克隆抗體藥物Ustekinumab能夠有效地治療IBD，已完成三期臨床試驗研究[12]。而直接阻斷IL-17A的Secukinumab則不能治療IBD，直接阻斷IL-17R的單克隆抗體藥物甚至加重IBD的癥狀[12]。說明在腸炎發(fā)生過程中，IL-17A的表達(dá)水平需要維持在一定的穩(wěn)態(tài)范圍之內(nèi)，其過高的表達(dá)可能加重炎癥，過低或者缺失可能會導(dǎo)致腸道修復(fù)異常從而加重IBD的病情[12]。

IL-17家族成員IL-17A與IL-17C雖然細(xì)胞來源、調(diào)控方式與作用的受體不同，但能夠共同促進(jìn)腸道炎癥和維持腸道壁的完整性，對病原體的清除作用也存在一定的相似性。在腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，IL-17A與IL-17C可以通過不同的方式促進(jìn)腫瘤的生長。IL-17A與IL-17C在多種自身免疫疾病中均發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用。以Th17細(xì)胞以及IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病的治療方面已經(jīng)取得重大進(jìn)展。而IL-17C在抗感染、自身免疫疾病和腫瘤中的研究才剛剛起步，以IL-17C為靶點的治療方法在疾病治療中的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Fossiez F,Djossou O,Chomarat P,etal.T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines[J].J Exp Med,1996,183(6):2593-2603.

[2]Broxmeyer HE.Is interleukin 17,an inducible cytokine that stimulates production of other cytokines,merely a redundant player in a sea of other biomolecules? [J].J Exp Med,1996,183(6):2411-2415.

[3]Toy D,Kugler D,Wolfson M,etal.Cutting edge:interleukin 17 signals through a heteromeric receptor complex[J].J Immunol,2006,177(1):36-39.

[4]Song X,Zhu S,Shi P,etal.IL-17RE is the functional receptor for IL-17C and mediates mucosal immunity to infection with intestinal pathogens [J].Nat Immunol,2011,12(12):1151-1158.

[5]Ramirez-Carrozzi V,Sambandam A,Luis E,etal.IL-17C regulates the innate immune function of epithelial cells in an autocrine manner[J].Nat Immunol,2011,12(12):1159-1166.

[6]Lee J,Ho W-H,Maruoka M,etal.IL-17E,a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rh1[J].J Biol Chem,2001,276(2):1660-1664.

[7]Shi Y,Ullrich SJ,Zhang J,etal.A novel cytokine receptor-ligand pair identification,molecular characterization,and in vivo immunomodulatory activity[J].J Biol Chem,2000,275(25):19167-19176.

[8]Song X,Qian Y.The activation and regulation of IL-17 receptor mediated signaling[J].Cytokine,2013,62(2):175-182.

[9]Song X,Qian Y.IL-17 family cytokines mediated signaling in the pathogenesis of inflammatory diseases[J].Cell Signal,2013,25(12):2335-2347.

[10]Pfeifer P,Voss M,Wonnenberg B,etal.IL-17C is a mediator of respiratory epithelial innate immune response[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,48(4):415-421.

[11]Cua DJ,Tato CM.Innate IL-17-producing cells:the sentinels of the immune system[J].Nat Rev Immunol,2010,10(7):479-489.

[12]Gaffen SL,Jain R,Garg AV,etal.The IL-23-IL-17 immune axis:from mechanisms to therapeutic testing[J].Nat Rev Immunol,2014,14(9):585-600.

[13]Mangan PR,Harrington LE,O′Quinn DB,etal.Transforming growth factor-β induces development of the TH17 lineage[J].Nature,2006,441(7090):231-234.

[14]McGeachy MJ,Cua DJ.Th17 cell differentiation:the long and winding road[J].Immunity,2008,28(4):445-453.

[15]Taylor PR,Roy S,Leal SM Jr,etal.Activation of neutrophils by autocrine IL-17A-IL-17RC interactions during fungal infection is regulated by IL-6,IL-23,RORgammat and dectin-2[J].Nat Immunol,2014,15(2):143-151.

[16]Müller A,Lamprecht P.Interleukin-17 in chronic inflammatory and autoimmune diseases:rheumatoid arthritis,Crohn′s disease and Wegener′s granulomatosis[J].Z Rheumatol,2008,67(1):72-74.

[17]Qian Y,Liu C,Hartupee J,etal.The adaptor Act1 is required for interleukin 17-dependent signaling associated with autoimmune and inflammatory disease[J].Nat Immunol,2007,8(3):247-256.

[18]Zhu S,Pan W,Shi PQ,etal.Modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis through TRAF3-mediated suppression of interleukin 17 receptor signaling[J].J Exp Med,2010,207(12):2647-2662.

[19]Zhong B,Liu X,Wang X,etal.Negative regulation of IL-17-mediated signaling and inflammation by the ubiquitin-specific protease USP25[J].Nat Immunol,2012,13(11):1110-1117.

[20]Garg AV,Ahmed M,Vallejo AN,etal.The deubiquitinase A20 mediates feedback inhibition of interleukin-17 receptor signaling[J].Sci Signal,2013,6(278):ra44.

[21]Nakayama KI,Nakayama K.Ubiquitin ligases:cell-cycle control and cancer[J].Nat Rev Cancer,2006,6(5):369-381.

[22]Zhu S,Pan W,Song X,etal.The microRNA miR-23b suppresses IL-17-associated autoimmune inflammation by targeting TAB2,TAB3 and IKK-[alpha][J].Nat Med,2012,18(7):1077-1086.

[23]Simpson-Abelson M,Bishu S,Childs E,etal.IL-17-mediated regulation of C/EBPβ alternative translation:Implications for signaling and response to opportunistic fungal infections (IRM6P.721) [J].J Immunol,2014,192(1 Suppl):63.13-63.13

[24]Sutherland TE,Logan N,Ruckerl D,etal.Chitinase-like proteins promote IL-17-mediated neutrophilia in a tradeoff between nematode killing and host damage[J].Nat Immunol,2014,15(12):1116-1125.

[25]Bar E,Whitney PG,Moor K,etal.IL-17 regulates systemic fungal immunity by controlling the functional competence of NK cells[J].Immunity,2014,40(1):117-127.

[26]Song X,Gao H,Lin Y,etal.Alterations in the microbiota drive interleukin-17C production from intestinal epithelial cells to promote tumorigenesis[J].Immunity,2014,40(1):140-152.

[27]Hyun YS,Han DS,Lee AR,etal.Role of IL-17A in the development of colitis-associated cancer[J].Carcinogenesis,2012,33(4):931-936.

[28]Cochaud S,Giustiniani J,Thomas C,etal.IL-17A is produced by breast cancer TILs and promotes chemoresistance and proliferation through ERK1/2[J].Sci Reports,2013,3:3456.

[29]Zhang JP,Yan J,Xu J,etal.Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients[J].J Hepatol,2009,50(5):980-989.

[30]Xiang T,Long H,He L,etal.Interleukin-17 produced by tumor microenvironment promotes self-renewal of CD133(+) cancer stem-like cells in ovarian cancer[J].Oncogene,2015,34(2):165-176.

[31]Rei M,Gon?alves-Sousa N,Lan?a T,etal.Murine CD27 (-) Vγ6 (+) γδ T cells producing IL-17A promote ovarian cancer growth via mobilization of protumor small peritoneal macrophages[J].Proc Natl Acad Sci,2014,111(34):E3562-E3570.

[32]Chang SH,Mirabolfathinejad SG,Katta H,etal.T helper 17 cells play a critical pathogenic role in lung cancer[J].Proc Natl Acad Sci,2014,111(15):5664-5669.

[33]McAllister F,Bailey JM,Alsina J,etal.Oncogenic Kras activates a hematopoietic-to-epithelial IL-17 signaling axis in preinvasive pancreatic neoplasia[J].Cancer Cell,2014,25(5):621-637.

[34]Johansen C,Usher P,Kjellerup R,etal.Characterization of the interleukin-17 isoforms and receptors in lesional psoriatic skin.[J] Brit J Dermatol,2009,160(2):319-324.

[35]Yamaguchi Y,Fujio K,Shoda H,etal.IL-17B and IL-17C are associated with TNF-α production and contribute to the exacerbation of inflammatory arthritis[J].J Immunol,2007,179(10):7128-7136.

[36]Chang Seon H,Reynolds Joseph M,Pappu Bhanu P,etalInterleukin-17C promotes Th17 cell responses and autoimmune disease via interleukin-17 receptor E[J].Immunity,2011,35(4):611-621.

[37]Wingerchuk DM,Carter JL.Multiple sclerosis:current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies[J].Mayo Clin Proc,2014,89(2):225-240.

[38]Mosmann TR,Cherwinski H,Bond MW,etal.Two types of murine helper T cell clone.I.Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins[J].J Immunol,1986,136(7):2348-2357.

[39]van der Veen RC,Kapp JA,Trotter JL.Fine-specificity differences in the recognition of an encephalitogenic peptide by T helper 1 and 2 cells[J].J Neuroimmunol,1993,48(2):221-226.

[40]Seder RA,Gazzinelli R,Sher A,etal.Interleukin 12 acts directly on CD4+T cells to enhance priming for interferon gamma production and diminishes interleukin 4 inhibition of such priming[J].Proc Natl Acad Sci USA,1993,90(21):10188-10192.

[41]Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR,etal.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J].Nat Immunol,2005,6(11):1123-1132.

[42]Park H,Li Z,Yang XO,etal.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol,2005,6(11):1133-1141.

[43]Oppmann B,Lesley R,Blom B,etal.Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine,IL-23,with biological activities similar as well as distinct from IL-12[J].Immunity,2000,13(5):715-7253.

[44]El-Behi M,Ciric B,Dai H,etal.The encephalitogenicity of TH17 cells is dependent on IL-1- and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF[J].Nat Immunol,2011,12(6):568-575.

[45]Kotake S,Udagawa N,Takahashi N,etal.IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis[J].J Clin Invest,1999,103(9):1345.

[46]Hueber AJ,Asquith DL,Miller AM,etal.Cutting edge:mast cells express IL-17A in rheumatoid arthritis synovium[J].J Immunol,2010,184(7):3336-3340.

[47]Miossec P.Interleukin-17 in rheumatoid arthritis:if T cells were to contribute to inflammation and destruction through synergy[J].Arthritis Rheum,2003,48(3):594-601.

[48]Hot A,Miossec P.Effects of interleukin (IL)-17A and IL-17F in human rheumatoid arthritis synoviocytes[J].Ann Rheum Dis,2011,70(5):727-732.

[49]Patel DD,Lee DM,Kolbinger F,etal.Effect of IL-17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases[J].Ann Rheum Dis,2013,72(Suppl 2):ii116-ii123.

[50]Kellner H.Targeting interleukin-17 in patients with active rheumatoid arthritis:rationale and clinical potential[J].Thera Adv Musculoskelet Dis,2013:1759720X13485328.

[51]Miossec P,Kolls JK.Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation[J].Nat Rev Drug Discov,2012,11(10):763-776.

[52]Appel H,Maier R,Wu P,etal.Analysis of IL-17+ cells in facet joints of patients with spondyloarthritis suggests that the innate immune pathway might be of greater relevance than the Th17-mediated adaptive immune response[J].Arthritis Res Ther,2011,13(3):R95.

[53]Noordenbos T,Yeremenko N,Gofita I,etal.Interleukin-17-positive mast cells contribute to synovial inflammation in spondylarthritis[J].Arthritis Rheum,2012,64(1):99-109.

[54]Mease PJ.Inhibition of interleukin-17,interleukin-23 and the TH17 cell pathway in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis[J].Curr Opin Rheumatol,2015,27(2):127-133.

[55]Lee E,Trepicchio WL,Oestreicher JL,etal.Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris[J].J Exp Med,2004,199(1):125-130.

[56]Gladman DD,Farewell VT,Pellett F,etal.HLA is a candidate region for psoriatic arthritis:evidence for excessive HLA sharing in sibling pairs[J].Hum Immunol,2003,64(9):887-889.

[57]Jandus C,Bioley G,Rivals JP,etal.Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides[J].Arthritis Rheum,2008,58(8):2307-2017.

[58]Raychaudhuri SP.Role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis[J].Clin Rev Allerg Immu,2013,44(2):183-193.

[59]Fujino S,Andoh A,Bamba S,etal.Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease[J].Gut,2003,52(1):65-70.

[60]Yen D,Cheung J,Scheerens H,etal.IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6[J].J Clin Invest,2006,116(5):1310.

[61]Camoglio L,Juffermans NP,Peppelenbosch M,etal.Contrasting roles of IL-12p40 and IL-12p35 in the development of hapten-induced colitis[J].Eur J Immunol,2002,32(1):261.

[62]Ogawa A,Andoh A,Araki Y,etal.Neutralization of interleukin-17 aggravates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice[J].Clin Immunol,2004,110(1):55-62.

[63]O′Connor Jr W,Kamanaka M,Booth CJ,etal.A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation[J].Nat Immunol,2009,10(6):603-609.

[收稿2015-03-17]

(編輯許四平)