抗環(huán)瓜氨酸肽抗體對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷、治療及預(yù)后的臨床價(jià)值①

張文蘭　胡同平　王永?！∫既铩≮w劍波　王　馨

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫研究所包醫(yī)一附院風(fēng)濕免疫科，內(nèi)蒙古自治區(qū)自體免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，包頭014010)

[摘　要]　目的：探討抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)和類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的診斷價(jià)值，并分析抗CCP抗體濃度與RA的預(yù)后判斷、藥物反應(yīng)和骨質(zhì)破壞的臨床相關(guān)性。方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和動(dòng)態(tài)免疫散射比濁法分別檢測(cè)480例RA患者和非RA患者血清中抗CCP抗體和RF。結(jié)果：抗CCP抗體對(duì)RA的敏感性和特異性分別為： 83.0%、96.7%；RF對(duì)RA的敏感性和特異性分別為：76.0%、70.0%；二者聯(lián)合檢測(cè)，以抗CCP抗體陽(yáng)性或RF陽(yáng)性作為聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性判定，以抗CCP抗體陰性且RF陰性作為聯(lián)合檢測(cè)的陰性判定，對(duì)RA的敏感性為87.0%，高于單獨(dú)檢測(cè)的敏感性；對(duì)RA的特異性為98.3%，高于單獨(dú)檢測(cè)的特異性?？笴CP 抗體濃度在治療前、治療后3個(gè)月和治療后6個(gè)月的RA患者間存在很大差異(P<0.05)。RA患者是否發(fā)生骨侵蝕，其抗CCP抗體濃度存在較大差異(P<0.05)；而且關(guān)節(jié)損害越嚴(yán)重，其抗CCP抗體濃度越高(P<0.05)；隨著治療的進(jìn)行，抗CCP抗體濃度的下降幅度在各組間也存在明顯差異(P<0.05)。結(jié)論：聯(lián)合檢測(cè)抗CCP抗體和RF能夠明顯提高RA的診斷和鑒別診斷。抗CCP 抗體濃度可隨治療有效而發(fā)生改變，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以作為考察藥物療效的觀察指標(biāo)。同時(shí)，抗CCP 抗體水平能反映RA患者骨侵蝕的程度，且骨破壞嚴(yán)重者，治療效果差。

[關(guān)鍵詞]　類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；類(lèi)風(fēng)濕因子

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.022

抗環(huán)瓜氨酸肽抗體對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷、治療及預(yù)后的臨床價(jià)值①

張文蘭胡同平王永福尹芳蕊趙劍波王馨

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫研究所包醫(yī)一附院風(fēng)濕免疫科，內(nèi)蒙古自治區(qū)自體免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，包頭014010)

[摘要]目的：探討抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)和類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的診斷價(jià)值，并分析抗CCP抗體濃度與RA的預(yù)后判斷、藥物反應(yīng)和骨質(zhì)破壞的臨床相關(guān)性。方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和動(dòng)態(tài)免疫散射比濁法分別檢測(cè)480例RA患者和非RA患者血清中抗CCP抗體和RF。結(jié)果：抗CCP抗體對(duì)RA的敏感性和特異性分別為： 83.0%、96.7%；RF對(duì)RA的敏感性和特異性分別為：76.0%、70.0%；二者聯(lián)合檢測(cè)，以抗CCP抗體陽(yáng)性或RF陽(yáng)性作為聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性判定，以抗CCP抗體陰性且RF陰性作為聯(lián)合檢測(cè)的陰性判定，對(duì)RA的敏感性為87.0%，高于單獨(dú)檢測(cè)的敏感性；對(duì)RA的特異性為98.3%，高于單獨(dú)檢測(cè)的特異性?？笴CP 抗體濃度在治療前、治療后3個(gè)月和治療后6個(gè)月的RA患者間存在很大差異(P<0.05)。RA患者是否發(fā)生骨侵蝕，其抗CCP抗體濃度存在較大差異(P<0.05)；而且關(guān)節(jié)損害越嚴(yán)重，其抗CCP抗體濃度越高(P<0.05)；隨著治療的進(jìn)行，抗CCP抗體濃度的下降幅度在各組間也存在明顯差異(P<0.05)。結(jié)論：聯(lián)合檢測(cè)抗CCP抗體和RF能夠明顯提高RA的診斷和鑒別診斷?？笴CP 抗體濃度可隨治療有效而發(fā)生改變，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以作為考察藥物療效的觀察指標(biāo)。同時(shí)，抗CCP 抗體水平能反映RA患者骨侵蝕的程度，且骨破壞嚴(yán)重者，治療效果差。

[關(guān)鍵詞]類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；類(lèi)風(fēng)濕因子

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.022

中圖分類(lèi)號(hào)①本文為內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目(201301070)。

作者簡(jiǎn)介：張文蘭(1974年-)，女，副主任檢驗(yàn)師，主要從事自身免疫方面的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)研究，E-mail:zwl20051001@126.com。

[Abstract]Objective:To investigate the diagnostic values of anti-cyclic citrullinated peptides antibody(anti-CCP) and rheumatoid factor(RF) in rheumatoid arthritis(RA),and analyse the clinical relevance of prognosis,drug reaction and bone destruction between anti-CCP and RA.Methods: Serum anti-CCP was detected by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA),and RF was detected by immune rate nephelometry.Results: The sensitivity and specificity of anti-CCP in RA were 83.0% and 96.7%,while the sensitivity and specificity of RF in RA were 76.0% and 70.0%.When joint detect anti-CCP and RF,with anti-CCP or RF positive as a positive determination,with anti-CCP and RF negative as a negative judgment,the combined sensitivity was 87.0%,higher than that of detection alone.The combined specificity was 98.3%,higher than that of single detection.There were big different concentrations of anti-CCP among RA patients before treatment,three months after treatment and six months after treatment.There were significant differences between bone erosion and non-bone erosion in RA patients.And the more serious joint damage,the higher the concentrations of anti-CCP.As for treatment,anti-CCP concentrations declined.Conclusion: Combined detection of anti-CCP and RF can significantly improve the diagnosis and differential diagnosis of RA.The concentration of anti-CCP can change with effective treatment,then dynamic monitoring can be used as study drug efficacy.At the same time,the level of anti-CCP in patients with RA can reflect the degree of bone erosion,and serious bone destruction who was poor treatment effect.

Clinical value of anti-cyclic citrullinated peptides antibody in diagnosis,treatment and prognosis of rheumatoid arthritis

ZHANGWen-Lan,HUTong-Ping,WANGYong-Fu,YINFang-Rui,ZHAOJian-Bo,WANGXin.InstituteofRheumatologyofBaotouMedicalCollege,InnerMongoliaUniversityofScienceandTechnology,KeyAutoimmunityLabofInnerMongolia,Baotou014010，China

[Key words]Rheumatoid arthritis;Anti-cyclic citrullinated peptides antibody;Rheumatoid factor

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要侵蝕關(guān)節(jié)及周?chē)M織導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)畸形并最終致殘。由于疾病導(dǎo)致的骨破壞在兩年內(nèi)發(fā)生幾率高達(dá)90%以上，因此，早期診斷與早期治療尤為關(guān)鍵。20世紀(jì)末，隨著對(duì)RA研究的深入，逐步發(fā)現(xiàn)了抗核周因子(APF)、抗角蛋白(AKA)以及抗聚角蛋白微絲蛋白(AFA)對(duì)RA的診斷具有高度特異性。深入研究發(fā)現(xiàn)：以上高度特異的抗體在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均具備含有瓜氨酸的抗原決定簇。瓜氨酸是一種稀有氨基酸，來(lái)源于翻譯后修飾的精氨酸殘基[1]。2000年，荷蘭學(xué)者Schellekens等[2]將上述由19個(gè)氨基酸殘基組成的一條瓜氨酸肽鏈中的兩個(gè)絲氨酸替換為半胱氨酸，并使半胱氨酸環(huán)化形成與β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)相類(lèi)似的二硫鍵，而成為環(huán)瓜氨酸肽(Cyclic citrullinated peptide，CCP)，以此為抗原成功構(gòu)建了酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法于RA患者血清中檢測(cè)出抗CCP抗體。本文通過(guò)對(duì)抗CCP抗體及RF檢測(cè)結(jié)果的分析，探討兩種抗體在臨床檢測(cè)中的應(yīng)用問(wèn)題。

1材料與方法

1.1研究對(duì)象收集2012年8月至2014年10月本院門(mén)診及住院患者臨床檢驗(yàn)標(biāo)本480例，其中確診RA患者300例，病程小于1年的RA患者(早期RA)及病程大于3年的長(zhǎng)病程RA患者(非早期RA)各150例，男女比例為3∶7，年齡(46.1±6.3)歲。非RA患者(非RA)120例，其中干燥綜合征患者36例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者33例，骨關(guān)節(jié)炎患者24例，系統(tǒng)性硬化癥15例，強(qiáng)直性脊柱炎患者12例，各患者診斷均符合相應(yīng)疾病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，男女比例為3∶5，年齡(44.2±7.3)歲。健康對(duì)照組60例，來(lái)自于本院健康體檢者，臨床診斷未見(jiàn)異常，男女比例為1∶2，平均年齡(41.0±8.8)歲。

1.2研究方法

1.2.1RF檢測(cè)使用西門(mén)子BNP特種蛋白儀檢測(cè)，RF>15 U/ml判為陽(yáng)性，≤15 U/ml判為陰性。

1.2.2抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，定量檢測(cè)入組標(biāo)本的抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體。試劑盒購(gòu)自上?？菩律锛夹g(shù)股份有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，結(jié)果>25 RU/ml判為陽(yáng)性，≤25 RU/ml為陰性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)算抗CCP抗體和RF對(duì)RA診斷的敏感性、特異性、PPV及NPV。定量檢測(cè)結(jié)果以(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組之間的比較用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析時(shí)對(duì)符合正態(tài)分布的資料采用Pearson相關(guān)，對(duì)于不服從正態(tài)分布的資料采用Spearman秩相關(guān)。以P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1RF、抗CCP抗體以及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)RA的診斷價(jià)值結(jié)果見(jiàn)表1~7。如果以抗CCP抗體陽(yáng)性或RF陽(yáng)性作為聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性判定，以抗CCP抗體陰性且RF陰性作為聯(lián)合檢測(cè)的陰性判定，則RF、抗CCP及RF聯(lián)合抗CCP抗體檢測(cè)的敏感性和特異性見(jiàn)表4。匯總結(jié)果表明，抗CCP抗體的檢測(cè)特異性高于RF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在早期RA的檢測(cè)中，抗CCP抗體的敏感性高于RF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；二者聯(lián)合檢測(cè)的敏感性高于RF單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；二者聯(lián)合檢測(cè)的特異性高于RF單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上數(shù)據(jù)顯示，在RA檢測(cè)中，抗CCP抗體與RF檢測(cè)結(jié)果無(wú)相關(guān)性。因此，抗CCP抗體檢測(cè)結(jié)果與RF不相關(guān)，單獨(dú)檢測(cè)抗CCP抗體或聯(lián)合檢測(cè)抗CCP抗體與RF對(duì)RA的診斷性能，包括對(duì)早期RA的診斷性能優(yōu)于單獨(dú)使用RF，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　RF、抗CCP抗體以及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期RA的診斷效率Tab.1　Diagnostic efficiency of RF and anti-CCP in early RA

表2　RF、抗CCP抗體以及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非早期RA的診斷效率Tab.2　Diagnostic efficiency of RF and anti-CCP in non-early RA

表3　RF、抗CCP抗體以及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)RA的診斷效率Tab.3　Diagnostic efficiency of RF and anti-CCP in RA

2.2治療前后抗CCP抗體的濃度變化從表8中可以看出，治療后6個(gè)月的抗CCP抗體濃度明顯低于治療后3個(gè)月和治療前的抗CCP抗體濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3個(gè)月的抗CCP抗體濃度明顯低于治療前的抗CCP抗體濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3骨侵蝕組和非骨侵蝕組的抗CCP抗體濃度將300例RA患者的X線按修正的Sharp評(píng)分法分為2組骨侵蝕組121例，非骨侵蝕組179例。對(duì)骨侵蝕組和非骨侵蝕組的抗CCP抗體濃度進(jìn)一步分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨侵蝕組Ⅳ期患者抗CCP抗體水平明顯高于Ⅲ、Ⅱ期、Ⅰ期和非骨侵蝕組(P<0.05)；且治療后，非侵蝕組及關(guān)節(jié)損害Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期濃度下降幅度較Ⅳ期患者有明顯差異，提示抗CCP抗體水平能反映RA患者骨侵蝕的程度，且骨破壞嚴(yán)重者，治療效果差，見(jiàn)表9。

表4　RF、抗CCP抗體及RF聯(lián)合抗CCP抗體檢測(cè)的敏感性和特異性Tab.4　Diagnostic sensitivity and specificity of RF and anti-CCP

表5　RF與抗CCP抗體在早期RA組中檢測(cè)結(jié)果比較Tab.5　Comparison of RF and anti-CCP in early RA

Note：χ2=13.489 913，P=0.000 24.

表6　RF與抗CCP抗體在非早期RA組中檢測(cè)結(jié)果比較Tab.6　Comparison of RF and anti-CCP in non-early RA

Note：χ2=18.005 952，P=0.000 022.

表7　RF與抗CCP抗體在RA組中檢測(cè)結(jié)果比較Tab.7　Comparison of RF and anti-CCP in RA

Note：χ2=30.915 613，P=0.000 001.

表8　治療前后抗CCP抗體的濃度變化(±s，RU/ml)Tab.8　Concentration of anti-CCP before and after treatment(±s，RU/ml)

表8　治療前后抗CCP抗體的濃度變化(±s，RU/ml)Tab.8　Concentration of anti-CCP before and after treatment(±s，RU/ml)

Itemnanti-CCPBeforetreatment300732.37±531.21)2)3months300401.25±229.161)6months300212.41±89.18

Note：1)P<0.05,compared with 6 months;2)P<0.05,compared with 3 months.

表9　抗CCP抗體在骨侵蝕組和非骨侵蝕組中的濃度分布(±s，RU/ml)Tab.9　Concentrations of anti-CCP in groups of bone erosion and non-bone erosion(±s，RU/ml)

表9　抗CCP抗體在骨侵蝕組和非骨侵蝕組中的濃度分布(±s，RU/ml)Tab.9　Concentrations of anti-CCP in groups of bone erosion and non-bone erosion(±s，RU/ml)

ItemnBeforetreatment3months6monthsBoneerosion28JointdamageperiodⅠ412.31±101.421)2)3)4)267.17±87.421)2)3)4)124.16±49.261)2)3)4)41JointdamageperiodⅡ711.19±143.231)2)3)543.22±94.541)2)3)334.17±63.251)2)3)33JointdamageperiodⅢ921.65±191.281)2)817.15±186.491)2)656.26±112.671)2)19JointdamageperiodⅣ1421.16±321.171)1332.45±292.161)997.86±134.521)Non-boneerosion179217.52±77.65101.31±48.9366.86±25.64

Note：1)P<0.05,compared with Non-bone erosion;2)P<0.05,compared with Joint damage period Ⅳ;3)P<0.05,compared with Joint damage period Ⅲ;4)P<0.05,compared with Joint damage period Ⅱ.

3討論

RA是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對(duì)稱(chēng)性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬于自身免疫性疾病。RA的診斷尤其是早期診斷，一直是各國(guó)學(xué)者關(guān)注的問(wèn)題。

本文研究結(jié)果表明，抗CCP抗體的檢測(cè)敏感性和特異性均高于RF；抗CCP抗體和RF聯(lián)合檢測(cè)，以抗CCP抗體陽(yáng)性或RF陽(yáng)性作為聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性判定，以抗CCP抗體陰性且RF陰性作為聯(lián)合檢測(cè)的陰性判定，對(duì)RA的敏感性為87.0%，高于單獨(dú)檢測(cè)的敏感性；對(duì)RA的特異性為98.3%，高于單獨(dú)檢測(cè)的特異性?？笴CP抗體檢測(cè)結(jié)果與RF不相關(guān)，單獨(dú)檢測(cè)抗CCP抗體或聯(lián)合檢測(cè)抗CCP抗體與RF對(duì)RA的診斷性能，包括對(duì)早期RA的診斷性能優(yōu)于單獨(dú)使用RF。這些結(jié)果充分證明抗CCP抗體可應(yīng)用于RA的診斷和鑒別診斷，這與近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果相一致[3-9]。

近年來(lái)，RA患者的診斷與治療在突出強(qiáng)調(diào)病情緩解的同時(shí)，越來(lái)越重視疾病的早期診斷。2009年10月在美國(guó)費(fèi)城召開(kāi)的ACR年會(huì)上，EULAR和ACR聯(lián)合發(fā)布了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的最新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)的核心內(nèi)容是通過(guò)依靠對(duì)患者評(píng)分幫助確診RA，尤其是早期RA。評(píng)分從受累關(guān)節(jié)情況、血清學(xué)、滑膜炎持續(xù)時(shí)間、急性時(shí)相反應(yīng)物四個(gè)方面展開(kāi)，評(píng)分≥6分者，可以確診RA。其中血清學(xué)最高評(píng)分為3分，占可確診評(píng)分的一半權(quán)重。在血清學(xué)的評(píng)分細(xì)則中，增加了抗CCP抗體，同時(shí)評(píng)分細(xì)則做如下規(guī)定：抗CCP抗體和RF均陰性評(píng)0分；抗CCP抗體或RF至少一項(xiàng)弱陽(yáng)性評(píng)2分；抗CCP抗體或RF至少一項(xiàng)強(qiáng)陽(yáng)性評(píng)3分。

通過(guò)對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)評(píng)分細(xì)則的解讀，結(jié)合我們實(shí)驗(yàn)得到的聯(lián)合檢測(cè)敏感性及特異性數(shù)據(jù)，抗CCP抗體聯(lián)合RF檢測(cè)是提高對(duì)RA新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)尤其是早期RA診斷效率的關(guān)鍵。

本文對(duì)RA患者治療前后的抗CCP抗體的濃度進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，治療后6個(gè)月的抗CCP抗體濃度明顯低于治療后3個(gè)月和治療前的抗CCP抗體濃度(P<0.05)，治療后3個(gè)月的抗CCP抗體濃度明顯低于治療前的抗CCP抗體濃度(P<0.05)。國(guó)外學(xué)者Esalatmanesh[10]通過(guò)研究RA患者的ROC曲線和計(jì)算疾病活動(dòng)相關(guān)指數(shù)得分發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體濃度和RA患者的疾病活動(dòng)度相關(guān)。王玉俊等[11]的研究也表明抗CCP抗體具有反映RA病情是否活動(dòng)和幫助判斷預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值。王志強(qiáng)等[12]對(duì)接受24周治療的患者根據(jù)療效不同分組發(fā)現(xiàn)：抗CCP抗體濃度可隨治療有效而發(fā)生改變，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以作為考察藥物療效的觀察指標(biāo)；同時(shí)它還可作為RA病情嚴(yán)重程度的提示指標(biāo)。因此，定量檢測(cè)抗CCP抗體濃度，是RA患者診斷、治療、預(yù)后判斷的非常重要的檢測(cè)指標(biāo)。

本文結(jié)果還顯示，RA患者是否發(fā)生骨侵蝕，其抗CCP抗體濃度存在很大差異(P<0.05)；而且關(guān)節(jié)損害越嚴(yán)重，其抗CCP抗體濃度越高(P<0.05)；隨著治療的進(jìn)行，非侵蝕組及關(guān)節(jié)損害Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期濃度下降幅度較Ⅳ期患者有明顯差異(P<0.05)。這些結(jié)果均提示，抗CCP抗體水平能反映RA患者骨侵蝕的程度，且骨破壞嚴(yán)重者，治療效果差。進(jìn)一步證明了定量檢測(cè)抗CCP抗體濃度的重要性和必要性，必須引起臨床醫(yī)生的高度重視。

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[收稿2015-01-20修回2015-03-08]

(編輯倪鵬)