心臟移植患者血肌鈣蛋白水平的臨床價(jià)值

史立英綜述，黃潔審校

1 肌鈣蛋白（Tn） 特性

人體Tn存在于橫紋肌的細(xì)肌絲中，是由C、T、I三個(gè)亞基組成的復(fù)合物，通過調(diào)節(jié)Tn與肌球蛋白之間的相互作用，參與控制橫紋肌的收縮及舒張運(yùn)動(dòng)。其中Tn C在心肌細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞中均有存在， TnT及TnI則僅存在于心肌細(xì)胞中，因此二者有著較高的特異性。大部分Tn以與心肌結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合的狀態(tài)存在于心肌細(xì)胞中，約7%的TnT和3%～5%的TnI則游離于心肌細(xì)胞胞漿中[1]。由于正常情況下人體心肌細(xì)胞亦存在微小損傷，血漿中可檢測(cè)出微量Tn，通常濃度在0.1～0.2 μg/L以下；當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí)，早期游離狀態(tài)的Tn快速釋放，隨后心肌結(jié)構(gòu)蛋白降解，通常情況下在心肌細(xì)胞損傷出現(xiàn)2～4 h，即能檢測(cè)出血漿Tn升高，TnI升高可持續(xù)至損傷后4～7 d，TnT可持續(xù)至10～14 d[2]。 目前有關(guān)Tn清除機(jī)制尚不完全明了，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)可能參與其中。Tn水平與心肌缺血、心肌損傷密切相關(guān)，同樣，心肌細(xì)胞受牽拉[發(fā)生慢性心力衰竭（CHF）等狀態(tài)]以及腎功能不全、全身炎癥反應(yīng)及腦血管病變等亦可導(dǎo)致體內(nèi)Tn水平的變化[3]。

2 移植術(shù)后Tn水平

研究發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后早期患者血Tn普遍升高。一項(xiàng)有關(guān)移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)血清心肌TnT（ScTnT）濃度變化的前瞻性研究顯示[4]， 原位心臟移植手術(shù)患者（n=19）術(shù)后當(dāng)天ScTnT開始上升，平均在移植術(shù)后7.1d濃度上升至最高值3.6 μg/L，多數(shù)患者在移植術(shù)后至少43 d時(shí)ScTnT仍在0.5 μg/L以上。此外，持續(xù)的TnT釋放與心臟移植供體總?cè)毖獣r(shí)間、術(shù)前受體肝腎功能、術(shù)前受體原發(fā)心臟病類型、主要組織相容性復(fù)合物配型等因素?zé)o關(guān)。而與術(shù)后1年內(nèi)未發(fā)生排斥反應(yīng)的患者相比，發(fā)生一兩次甚至兩次以上排斥反應(yīng)的移植術(shù)患者TnT釋放水平無顯著差異。Labarrere等[5]對(duì)110例移植術(shù)后存活時(shí)間1年以上的患者進(jìn)行的有關(guān)心肌TnI（cTnI）濃度的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，移植術(shù)后最初1個(gè)月內(nèi)110例患者的cTnI均有升高。其中51%的患者cTnI在術(shù)后1年仍高于正常值；49%的患者cTnI在術(shù)后1年則恢復(fù)至正常范圍，且后者cTnI在術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)即低于前者（P=0.003）。此研究證實(shí)cTnI與患者年齡、血壓、血脂水平、總?cè)毖獣r(shí)間、人白細(xì)胞抗原（HLA）配型、巨細(xì)胞病毒感染、供體特異性細(xì)胞毒抗體以及活檢證實(shí)的細(xì)胞浸潤等無明顯相關(guān)性，而術(shù)后心臟微血管病變及心肌細(xì)胞中纖維蛋白沉積與cTnI升高明顯相關(guān)（P＜0.001）。

3 Tn水平與心臟移植術(shù)后患者生存率及心血管事件的關(guān)系

曾有研究證實(shí)TnI是CHF患者發(fā)生進(jìn)行性心功能障礙及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，同樣其對(duì)于急性肺血栓栓塞（PTE）患者有一定的預(yù)后價(jià)值[7]。對(duì)于心臟移植患者，相關(guān)研究證實(shí)移植術(shù)后Tn水平可以作為心臟移植術(shù)后心血管事件的重要預(yù)測(cè)因子。作為心肌壞死標(biāo)志物，Tn與移植心臟存活率以及術(shù)后移植物衰竭、移植心臟冠狀動(dòng)脈血管病變（CAV）等有密切聯(lián)系。Erbel等[8]對(duì)于141例心臟移植患者及40例對(duì)照患者進(jìn)行有關(guān)血清高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）水平的研究顯示，移植術(shù)后1年內(nèi)死亡的患者在術(shù)后前6 W即有著較高的hs-TnT水平[（156±203） ng/L vs（29±21） ng/L，P=0.0002]。141 例移植患者術(shù)后6 W hs-TnT水平為（65±120） ng/L，其中66%患者h(yuǎn)s-TnT水平＞14 ng/L，術(shù)后6 W hs-TnT水平對(duì)移植1年死亡率診斷價(jià)值進(jìn)行的受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，將移植術(shù)后6 W血清hs-TnT水平為33.55 ng/L作為界點(diǎn)，對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后1年死亡率的敏感性為90.91%，特異性為70.97%；同樣，低于此界值者術(shù)后5年生存率亦較高[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.15，95%可信區(qū)間（CI）0.06～0.35]。多因素分析顯示，移植術(shù)后6 W血清hs-TnT濃度可作為術(shù)后1年患者死亡率的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（hs-TnT， HR 0.9，95%CI 0.81～1.00， P=0.003）。 同樣 Tn能夠有效的預(yù)測(cè)心臟移植術(shù)后移植心臟 CAV以及移植物功能衰竭等心血管事件。Labarrere等[5]對(duì)110例移植術(shù)后存活時(shí)間1年以上的患者進(jìn)行平均隨訪45.1個(gè)月的研究，結(jié)果顯示移植術(shù)后ScTnI水平持續(xù)升高與發(fā)生CAV風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[比值比（OR）4.3，95%CI 1.8～10.1，P＜0.001]，并且發(fā)生器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR 3.4，95%CI 1.2～9.7， P＜0.02）。同樣，TnI水平較高者更易發(fā)展為嚴(yán)重的CAV與其進(jìn)展亦有關(guān)系。

有關(guān)移植術(shù)前供體Tn水平與移植術(shù)后發(fā)生心血管事件及患者生存率方面的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。一方面有些研究認(rèn)為術(shù)前供體Tn水平與移植術(shù)后器官功能有明顯相關(guān)性。Potapov等[9]對(duì)92例腦死亡供體心臟移植患者進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)供體心臟cTnT及降鈣素（PCT）水平與術(shù)后早期移植物功能衰竭的病例對(duì)照研究顯示，cTnT與PCT二者均是移植術(shù)后早期移植物功能衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中，以cTnT＞0.1 μg/L作為界點(diǎn)，對(duì)于預(yù)測(cè)早期移植物功能衰竭的敏感性與特異性分別為64%和97%;可能的機(jī)制為原發(fā)的心肌損傷。同樣，Riou等[10]對(duì)100例腦死亡供體進(jìn)行有關(guān)術(shù)前供體TnT水平與移植術(shù)后受體發(fā)生移植心臟功能之間關(guān)系的研究證實(shí)，較高的供體TnT水平與術(shù)后移植心臟射血分?jǐn)?shù)的減低呈明顯相關(guān)，可能預(yù)示著嚴(yán)重或不可逆的心肌損傷。另外一項(xiàng)研究同樣支持了上述結(jié)論，通過對(duì)79例供體TnI水平進(jìn)行分析，Venkateswaran等[11]發(fā)現(xiàn)，供體TnI＞1 ng/ml者，術(shù)后中心靜脈壓及肺毛細(xì)血管楔壓較高，而心指數(shù)及移植心臟射血分?jǐn)?shù)較低，室壁運(yùn)動(dòng)較差。另一方面，一些研究則證實(shí)，供體Tn水平與移植術(shù)后器官功能狀態(tài)等無明顯相關(guān)性。Lin 等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)大型回顧性研究（n=839）證實(shí)術(shù)前供體TnT水平與移植術(shù)后心臟功能無關(guān)。同樣，一項(xiàng)對(duì)于139例移植心臟供體TnI進(jìn)行研究，將患者分為兩組，TnI＞ 1.0 ng/ml（96 例）以及 TnI＜ 1.0 ng/ml（43 例），隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者移植術(shù)后30 d使用循環(huán)輔助裝置率及術(shù)后1年器官存活率無明顯差異[13]。Vijay等[14]進(jìn)行的一小規(guī)模隊(duì)列研究通過進(jìn)行7年的隨訪研究同樣證明供體Tn水平與移植術(shù)后心功能及患者存活率無明顯相關(guān)性。盡管以上研究結(jié)果存在矛盾，但普遍證實(shí)供Tn水平升高，可能與腦死亡本身有關(guān)。

4 Tn水平與移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的關(guān)系

急性移植物排斥反應(yīng)以免疫介導(dǎo)的細(xì)胞損傷為特征，是移植術(shù)后早期及中遠(yuǎn)期死亡的主要死因，移植術(shù)后1年及5年分別占總死亡率的9.7%及4.8%，其中多數(shù)發(fā)生在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)[15]。目前，心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是診斷急性排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但是此方法為有創(chuàng)性且有一定的并發(fā)癥。因此，有很多研究試圖尋找無創(chuàng)指標(biāo)用來監(jiān)測(cè)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。研究的結(jié)果存在爭(zhēng)議，一方面一些未能證實(shí)血Tn水平與排斥反應(yīng)之間存在顯著相關(guān)性。Mullen等[16]對(duì)29例心臟移植患者術(shù)后進(jìn)行173次心內(nèi)膜心肌活檢，同期進(jìn)行血漿TnT/TnI濃度測(cè)定，隨訪（129±9）d發(fā)現(xiàn)，Tn水平與活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)之間無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。另一方面，一些研究證明血漿Tn水平與排斥反應(yīng)的發(fā)生及程度有關(guān)。Dengler等[17]選取了95例心臟移植術(shù)后存活時(shí)間＞3個(gè)月的患者進(jìn)行研究，并以35名正常人進(jìn)行對(duì)照。對(duì)于移植術(shù)后患者在取TnT的同時(shí)進(jìn)行活檢。結(jié)果證實(shí)，術(shù)后無急性排斥反應(yīng)發(fā)生組，平均血漿TnT水平等同于對(duì)照組。TnT水平不但與急性排斥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，并且隨排斥反應(yīng)嚴(yán)重程度而上升。且根據(jù)國際心肺移植協(xié)會(huì)（ISHLT）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)急性排斥反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生3、4級(jí)排斥反應(yīng)患者的TnT水平[3級(jí)A：（54.6±6.5）ng/L；3級(jí) B及4級(jí): （105±53.7）ng/L]與對(duì)照組及0、1、2級(jí)排斥反應(yīng)[0級(jí):（22.4±1.7）ng/L； 1 級(jí) :（27.8±1.8）ng/L； 2 級(jí) :（33.2±2.7）ng/L各級(jí)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）]。而1、2級(jí)排斥反應(yīng)患者TnT水平與對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以研究試劑能檢測(cè)到的最小值15 ng/L作為界值，ScTnT對(duì)于診斷嚴(yán)重排斥反應(yīng)（ISHLT3～4級(jí)）的敏感性為80.4%，特異性為61.8%，陰性預(yù)測(cè)值為96.2%。另一項(xiàng)研究采取高敏試劑檢測(cè)72例原位心臟移植術(shù)后ScTnT水平[18]，并進(jìn)行術(shù)后常規(guī)心內(nèi)膜心肌活檢，結(jié)果證實(shí)術(shù)后所有患者TnT均為陽性，發(fā)生急性排斥反應(yīng)者ScTnT水平較高。以0.035 ng/ml作為界點(diǎn)，診斷急性排斥反應(yīng)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為83%、45%、56%、77%，術(shù)后2個(gè)月，以TnT為1.10 ng/ml為界點(diǎn)，特異性和陽性預(yù)測(cè)值提高至100%，敏感性為58%，陰性預(yù)測(cè)值為66%。但利用TnT診斷急性排斥反應(yīng)，早期仍需要臨床表現(xiàn)或EMB結(jié)果支持。因此ISHLT發(fā)布的有關(guān)移植受體方面的指南尚不推薦將血Tn作為急性排斥反應(yīng)的監(jiān)測(cè)手段[19]。

5 結(jié)論

綜上所述，在心臟移植后，Tn水平升高較普遍。Tn是心臟移植術(shù)后心血管事件的重要預(yù)測(cè)因子，研究發(fā)現(xiàn)其與排斥反應(yīng)的的發(fā)生及級(jí)別有關(guān)系，并且可能預(yù)測(cè)移植患者生存率及發(fā)生器官衰竭及移植心臟CAV等。總之，Tn可作為心內(nèi)膜心肌活檢重要的補(bǔ)充檢查，并且對(duì)預(yù)測(cè)心臟移植預(yù)后具有重要意義，然而尚需要更多的研究支持。

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