類葉升麻苷的藥理作用及藥物代謝動力學研究進展

文彥麗霍仕霞張 偉邢 晗祁 麟趙 娣李 寧閆 明*陳西敬*

1.中國藥科大學藥物代謝與動力學研究中心，江蘇 南京 211198 2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049 3.中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院，天津 300020

類葉升麻苷的藥理作用及藥物代謝動力學研究進展

文彥麗1霍仕霞2張 偉1邢 晗1祁 麟3趙 娣1李 寧1閆 明2*陳西敬1*

1.中國藥科大學藥物代謝與動力學研究中心，江蘇 南京 211198 2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049 3.中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院，天津 300020

目的：總結(jié)類葉升麻苷藥理作用及藥動學研究進展，為開發(fā)研究提供參考依據(jù)。方法：查閱相關的文獻報道進行綜述。結(jié)果：類葉升麻苷藥理作用廣泛，尤其是抗氧化、抗衰老、增強記憶和神經(jīng)保護作用等更為突出。其吸收迅速，生物利用度較低，體內(nèi)分布廣泛且存在系統(tǒng)前代謝情況。結(jié)論：類葉升麻苷藥理活性強、毒副作用小，具有很好的開發(fā)前景。

類葉升麻苷；藥理作用；藥動學

類葉升麻苷又名麥角甾苷、毛蕊花糖苷，是一種水溶性較強的苯乙醇苷類化合物，廣泛地分布于多種藥用植物中，如玄參科的地黃、唇形科的草石蠶、列當科的肉蓯蓉、木犀科的連翹、苦苣苔科的紅藥等雙子葉植物。此外，一些中藥制劑如靈杞黃斑顆粒、康力寶口服液和消郁舒心膠囊等也含有此化合物，并且在藥物療效中發(fā)揮著重要的作用。近年來，由于類葉升麻苷生物活性強、毒副作用小且來源廣泛受到了國內(nèi)外學者的高度重視，研究進展迅速，本文著重就類葉升麻苷這一單體化合物的藥理作用機制和藥物代謝動力學研究進展進行綜述，以期為進一步的開發(fā)研究提供參考。

1 類葉升麻苷的主要藥理作用

1.1 增強記憶及神經(jīng)保護作用 林娟等［1］采用M受體阻斷劑東莨菪堿制備小鼠記憶獲得性障礙模型，從行為學（跳臺法）及大腦皮層和海馬中的生化指標 （谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）、總超氧化物歧化酶（T－SOD）、丙二醛（MDA）、乙酰膽堿酯酶（AchE）活性及腦組織蛋白含量）兩個方面考察類葉升麻苷的作用，結(jié)果表明類葉升麻苷可明顯改善東莨菪堿所致的小鼠記憶獲得性障礙，表現(xiàn)為：跳臺實驗時跳臺潛伏期顯著延長，跳臺錯誤次數(shù)顯著減少；小鼠腦組織中的GSH－Px、T－SOD、AchE活性和腦組織蛋白含量明顯升高，MDA含量降低。作用機制可能與減少自由基損傷、產(chǎn)生抗氧化作用及改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)（如抑制AchE活性和激動M受體）有關。白鵬等［2］研究證實，類葉升麻苷對岡田酸誘導的阿爾茨海默病（AD）細胞模型具有保護作用［2］，也可明顯改善MPTP誘導的C57小鼠的行為學表現(xiàn)，增加腦內(nèi)多巴胺的含量，增加黑質(zhì)紋狀體α－突觸核蛋白水平，對多巴胺能神經(jīng)元損傷具有保護作用［3］。這些研究表明類葉升麻苷在預防和治療AD和帕金森綜合征 （PD）等疾病方面具有潛在的發(fā)展前景。

1.2 抗氧化和抗衰老作用 類葉升麻苷對D－半乳糖制備的衰老小鼠及H2O2誘導的PC12細胞氧化損傷具有抗氧化和保護作用［4－5］，楊建華等［6］通過研究肉蓯蓉植物中六種苯乙醇苷類化合物抗氧化活性的構效關系發(fā)現(xiàn)，苯乙醇羥基是抗氧化活性的重要官能團，且酚羥基的數(shù)目及位置對抗氧化活性有著重要的影響。因此類葉升麻苷抗氧化作用的機制可能為類葉升麻苷分子中含有4個酚羥基，能與自由基發(fā)生反應，同時降低組織中有害代謝物質(zhì)MDA的含量，提高GSH－Px和T－SOD的活性，從而清除自由基，避免其過量堆積，產(chǎn)生機體抗衰老和抗氧化作用。此外，研究管花肉蓯蓉類葉升麻苷對衰老小鼠端粒酶活性的影響，結(jié)果表明其可抑制端粒酶的活性，從而延緩衰老［7］。

1.3 免疫調(diào)節(jié)作用 類葉升麻苷對免疫系統(tǒng)具有免疫調(diào)控活性。類葉升麻苷可以促進淋巴細胞增殖反應、腹腔巨噬細胞吞噬功能及增加外周血中IL－2的含量，提高機體非特異性細胞免疫，從而增強免疫功能［7］。唐永康等［8］從大粒車前子中提取的類葉升麻苷可促進小鼠骨髓來源樹突狀細胞的增殖，增強樹突狀細胞的活力，與細胞因子產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性。

1.4 抗腫瘤作用 類葉升麻苷以劑量依賴性的方式對裸鼠人大腸癌移植瘤的生長具有明顯的抑制作用，對免疫組織化學法檢測結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)隨著類葉升麻苷濃度的增加，瘤體組織中促進性凋亡基因HIPK2、P53及Bax的表達顯著增加，而抑制性凋亡基因Bcl－2的表達明顯降低。這表明類葉升麻苷發(fā)揮抗腫瘤作用可能是通過調(diào)節(jié)裸鼠體內(nèi)相關凋亡基因的蛋白表達從而促進大腸癌細胞凋亡來完成［9］。另有文獻報道，類葉升麻苷還對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移具有抑制作用，可有效抑制肺中B16黑色素瘤的浸潤性轉(zhuǎn)移［10］。

1.5 其他作用 除了以上作用，趙軍等［11］發(fā)現(xiàn)類葉升麻苷可以使升高的谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性降低，對大鼠原代肝細胞免疫性肝損傷具有保護作用。馬晶晶等［12］研究表明類葉升麻苷對腹腔注射氧化可的松建立的小鼠腎陽虛模型具有補腎壯陽的作用。此外，類葉升麻苷還具有抗炎、抗菌、強心、抗輻射及防治骨質(zhì)疏松等多種藥理作用［13－17］。

2 類葉升麻苷的藥物代謝動力學研究進展

目前有關類葉升麻苷的藥物代謝動力學方面的研究報道較少，更是缺乏臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)有的研究結(jié)果主要來源于體外和動物試驗，現(xiàn)就近年來類葉升麻苷在藥物代謝動力學方面的研究進展加以概述。

2.1 生物樣品中類葉升麻苷的測定方法 目前報道的生物樣品中類葉升麻苷的測定方法主要為HPLC－UV和HPLCMS／MS等。吳培培等［18］采用反相HPLC測定大鼠血漿中類葉升麻苷的濃度，以香豆酸為內(nèi)標，血漿樣品經(jīng)乙酸乙酯二次提取處理進樣分析，流動相為甲醇－乙腈－1%甲酸溶液（16.2∶10.8∶73，V／V），恒速洗脫，流速為1.2mL／min，檢測波長為330nm，結(jié)果類葉升麻苷在0.125～2.0mg／L濃度范圍內(nèi)線性良好，最低檢測限 （信噪比S／N≥3）和最低定量限（信噪比S／N≥10）分別為0.05和0.125mg／L，提取回收率約為70%，準確度和精密度等都符合生物樣品測定要求，成功地應用于類葉升麻苷在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動力學研究。Li Y等［19］采用LC－MS／MS法測定大鼠血漿中類葉升麻苷的藥物濃度，血漿樣品用含內(nèi)標 （染料木素）的乙腈沉淀后取上清液直接進樣，以水（0.5%甲酸）－乙腈（0.5%甲酸）為流動相，經(jīng)色譜柱梯度洗脫分離后采用多反應監(jiān)測（MRM）掃描方式進行檢測，質(zhì)譜條件為負離子方式檢測，類葉升麻苷的離子反應為m／z623.3→160.8（DP電壓：150eV；CE電壓：50eV）。結(jié)果為該方法專屬性強、靈敏度高，最低定量限為0.2ng／ml，在0.2～200ng／ml范圍內(nèi)線性關系良好。隨著對血漿樣品中藥物濃度測定要求的提高，具有高靈敏度、高選擇性及快速分離特點的LC－MS／MS方法在藥物代謝動力學方面的研究愈加廣泛。

2.2 吸收 在Caco－2細胞模型研究中，發(fā)現(xiàn)類葉升麻苷吸收迅速，在15～30min達到最大累積量，且在10～100μM濃度范圍內(nèi)，吸收與濃度呈相關性，沒有出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，但其吸收百分率較低僅為0.1%，暗示生物利用度較低［20］。孫秀漫等［21］運用腸外翻囊法研究大鼠對枇杷葉紫珠中類葉升麻苷的腸吸收機制，結(jié)果表明類葉升麻苷在各腸段 （十二指腸、回腸、空腸）均有吸收，無腸段差異性，藥物吸收符合一級動力學過程，吸收機制可能為被動擴散，但其吸收程度也不理想，推測類葉升麻苷生物利用度低的原因可能為藥物極性大導致膜通透性低以及系統(tǒng)前廣泛代謝等。

2.3 分布 甘萍等［22］研究了大鼠灌胃給予300mg／kg的類葉升麻苷后各組織中的分布情況，類葉升麻苷可快速分布到各組織中，各組織達峰時間不一致，最早為0.08h（卵巢），最遲為3h（腎臟），且給藥3h之后組織中藥物濃度相對較低。組織中腸、脾臟、肺、肌肉中分布較高，其他組織分布較少，這可能與藥物經(jīng)腸道吸收和血流分配有關。在全腦和睪丸中檢測到一定含量的類葉升麻苷，說明藥物可在一定程度上透過血腦屏障和血睪屏障。文獻報道大鼠靜脈注射10mg／kg的類葉升麻苷15min后，測定其在大腦不同區(qū)域（腦干、大腦皮層、小腦、海馬區(qū)、紋狀體及其它）中的濃度，結(jié)果表明大腦各部位都有一定量的藥物分布且無顯著性差異［23］，這些結(jié)果為類葉升麻苷能夠用于預防和治療AD和PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一定的理論基礎。

2.4 代謝 QiM等［24］采用UPLC／ESI－QTOF－MS，在灌胃給予類葉升麻苷的大鼠尿液中檢測到35種代謝產(chǎn)物，其中19種為其II相甲基化、葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物，其余16種則為其可能被腸道微生物降解而產(chǎn)生的咖啡酸 （CA）和羥基酪醇（HT）的I相和II相代謝產(chǎn)物，并在此基礎上提出了其在體內(nèi)可能的代謝途徑。研究表明類葉升麻苷在體內(nèi)極易水解，且大部分被降解生成代謝產(chǎn)物，因此這可能是其生物利用度低的主要原因。CA和HT作為類葉升麻苷的降解產(chǎn)物在抗氧化和神經(jīng)保護方面也具有顯著的活性，類葉升麻苷及其在胃腸道或肝臟中經(jīng)過一系列代謝生成的活性代謝產(chǎn)物或中間產(chǎn)物，共同發(fā)揮其良好的藥理作用。

3 結(jié)語

綜上所述，類葉升麻苷具有顯著的生物活性，藥理作用廣泛且毒性小、安全性好，顯示出潛在的開發(fā)價值，很有希望研發(fā)成一種用于治療AD、PD和抗腫瘤等的新型藥物。近些年，關于類葉升麻苷的藥物代謝動力學研究取得了一些進展，但不夠系統(tǒng)和全面，如類葉升麻苷的排泄途徑、對藥物代謝酶的影響以及藥物間的相互作用等都需要進行研究和完善。同時，其口服給藥生物利用度低，有廣泛的系統(tǒng)前代謝，給藥后體內(nèi)過程復雜，能否滿足體內(nèi)療效的物質(zhì)基礎需要通過藥代動力學和藥效動力學結(jié)合 （PK－PD）模型以及生理藥物代謝動力學 （PBPK）模型進行進一步的研究。中藥單體和有效成分以其結(jié)構明確、毒副作用較少成為藥物研發(fā)的重點之一，運用科學理論與實踐及相應完善的指導原則，篩選出高效的候選化合物，以期使活性較好的化合物安全、有效地應用于臨床。

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Advances in studies of pharmacodynam ics and pharmacokinetics of acteoside

YAN Li-wen1，SHIXia-huo2，WEIZhang1，HAN Xing1，LIN Qi3，DIZhao1，NING Li1，MING Yan2*，XIJing-chen1*
1.Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics，China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 210009 2.Xinjiang Institute of Traditional Uygur Medicine，Xinjiang Urumchi830049 3.Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital，Tianjin 300020

Objective Summary pharmacodynamics and pharmacokinetics of acteoside to provide reference for further development.M ethod Search and overview the reported relevant literature.Results Acteoside has extensive and potent biological activities，especially the antioxidant，anti－aging，as well as cytoprotective effects and memory－enhancing.And acteoside is absorbed quickly with low bioavailability，extensive distribution and presystemic metabolism.Conclution Acteoside is a promising drug for further research with potent biological activities and low toxicity.

acteoside；pharmacodynamics；pharmacokinetics

R285

A

1007－8517（2015）14－0026－02

2015.05.05）

新疆維吾爾自治區(qū)科研機構創(chuàng)新發(fā)展專項基金（NO.2014003）。

文彥麗，女，碩士，研究方向：藥物代謝動力學。E－mail：wenjuanwenyanli＠163.com

陳西敬，男，教授，博士生導師，研究方向：藥物代謝動力學。E－mail：chenxj－lab＠hotmail.com閆明，男，研究員，碩士生導師，研究方向：藥物分析與新藥研發(fā)。E－mail：yanming21cn＠sohu.com