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    IL-17 與子宮內膜異位癥的相關性研究進展

    2015-01-24 16:47:41辛小燕汪宏波華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產科武漢430030
    中國免疫學雜志 2015年4期
    關鍵詞:異位粒細胞細胞因子

    辛小燕 汪宏波 (華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產科,武漢 430030)

    子宮內膜異位癥(Endometriosis,EMS)是臨床上一種常見的婦科疾病,發(fā)病率逐年上升,因其可導致慢性盆腔疼痛、痛經以及不孕等日益受到人們的重視,但EMS 的發(fā)病機制目前尚未明確,子宮內膜種植學說、淋巴及靜脈播散學說、遺傳因素等學說都無法完全解釋。免疫學說認為免疫反應異常是導致內膜損傷的起始點,提示免疫反應很可能促進EMS的發(fā)生、發(fā)展。本文從最近研究比較熱門的炎性因子IL-17 入手,對目前國內、外IL-17 與EMS 的研究結果作一綜述,闡述EMS 與IL-17 的關系,引出一些設想,為研究EMS 拓開一條新的思路。

    1 IL-17 家族、受體及生物學效應

    1993 年,Rouvier 等[1]首次從活化T 細胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)與松鼠猴皰疹病毒的第13 個開放閱讀框(vIL-17)有57% 同源的CTLA-8cDNA 序列。1995年,Yao 等[2]發(fā)現(xiàn)分泌到胞外的CTLA-8 蛋白可激活成纖維細胞的NF-κB,誘導IL-6 的分泌,共激活T細胞增殖,基于其類似細胞因子的性質,將其命名為IL-17。近年來發(fā)現(xiàn)IL-17 主要由Th17 細胞分泌,是Th17 細胞最重要的效應因子。未分化的Th 細胞在IL-6、轉化生長因子β1、IL-23 的共同作用下激活Th17 的轉錄因子STAT-3、孤兒細胞核受體γt 產生IL-17[3]。

    IL-17 家族包括6 個成員,分別是IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。通常情況下,IL-17 蛋白即指IL-17A,IL-17A、IL-17E 及IL-17F 是重要的促炎因子,而IL-17B、IL-17C 和IL-17D 的功能還需待進一步研究。IL-17 家族成員必須形成同源二聚體或異源二聚體形式才能發(fā)揮作用[4]。IL-17 受 體(IL-17R)家 族 由IL-17RA~IL-17RE 五個成員組成,都是一型單次跨膜蛋白,具有保守結構基序,包括一個胞外的類纖維結合素Ⅲ(fibronection Ⅲ-like)結構域和一個胞內的SEF/IL-17R(SEFIR)結構域。IL-17 受體家族成員之間通常組合成不同受體復合物介導細胞對IL-17的反應[5]。IL-17 受體在體內廣泛表達,表達于表皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、分泌組織及Th2 細胞等,與配體IL-17 反應參與機體的生理、病理反應。

    IL-17 的主要生物學效應是促炎反應。它可誘導促炎細胞因子(如IL-6、TNF)、趨化因子(如MCP1、MCP2、IL-8)、造血因子(如G-CSF、GM-CSF)和細胞黏附因子(如ICAM-1)等的表達,促進中性粒細胞的成熟、趨化,擴增中性粒細胞及其他髓系細胞,協(xié)同激活T 細胞,促進DC 成熟,引起組織炎癥細胞浸潤與組織破壞,引發(fā)炎癥反應。目前已發(fā)現(xiàn)IL-17 在感染、移植免疫及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[6]。大量試驗研究提示IL-17 參與多種自身免疫性疾病及炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展,如風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、系統(tǒng)性硬化、炎癥性腸病等。同時,IL-17 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關系。Th17 細胞生成的致炎細胞因子IL-17 對腫瘤的清除和轉移均產生作用,一方面,IL-17 增強抗腫瘤細胞毒性T 細胞反應,導致腫瘤的生長抑制;另一方面,IL-17 通過加速血管生成,使腫瘤細胞從原發(fā)灶轉移,從而促進腫瘤的生長[7]。此外,IL-17 在EMS 的發(fā)病中可能是一個關鍵的因素。EMS 即似自身免疫疾病,又具腫瘤的很多特性,IL-17 在其起的作用可能與IL-17 在自身免疫疾病、腫瘤享有相似的作用機制。

    2 IL-17 參與誘導EMS 形成、發(fā)展

    EMS 的形成、發(fā)展過程有眾多的免疫因素參與,如各種免疫細胞、細胞因子、趨化因子等,其相互作用共同促進了異位內膜的植入以及異位內膜組織的浸潤的發(fā)生和發(fā)展。EMS 患者存在著多種細胞因子及酶的改變。腹腔液及異位內膜組織中IL-1濃度的增高,與黏連程度及痛經癥狀相關;IL-6 升高與EMS 嚴重程度關系密切;同時,增高的IL-6 可誘導單核細胞向巨噬細胞轉化,促進炎癥反應,加速EMS 的發(fā)生發(fā)展。除此之外,急性炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的增加可增強脫落的異位內膜碎片在盆腔表面的黏附。研究顯示內異癥的嚴重程度及不孕與腹腔液中的IL-17 水平升高有關,輕度內異癥患者與重度及無內異癥患者具有更高的IL-17 濃度[8],且異位組織中可以分離出表達IL-17A 的細胞[9]。IFossiez 等[10]研究發(fā)現(xiàn)在EMS 患者,IL-17可誘導腹腔中T 細胞、巨噬細胞分泌IL-1b、TNF-α、IL-6 分泌,增強促炎反應,間接參與EMS 的發(fā)病過程,與Iwabe 等[11]的報道一致。研究報道,IL-17 顯著增加EMS 間質細胞IL-8 的分泌,TNF-α 可增強IL-17 誘導的間質細胞IL-8 的分泌,IL-8 具有刺激間質細胞增生的作用,IL-17 還可促進COX-2 的表達和間質細胞的增生。同時,間質細胞表達有IL-17受體,IL-17 通過發(fā)揮促有絲分裂的直接作用,刺激間質細胞的增生[9,12]。因此,IL-17 可直接刺激間質細胞的增生和通過誘導IL-8 的分泌而間接發(fā)揮促增生作用。促炎因子IL-1β、TNF-α 和IL-17A 還可誘導CCL20 配體,趨化有CCR6 受體Th17 轉移至異位組織部位發(fā)揮免疫反應,同時使間質細胞中p42/44-MAPK、p38-MAPK 和SAPK/JNK 磷酸化,促進EMS 的發(fā)展[13]。因此,IL-17 可以通過刺激免疫反應和促間質細胞的增生而在EMS 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

    許多研究發(fā)現(xiàn)腹腔液中增高的單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、基質金屬蛋白酶(MMPs)、細胞黏附分子(ICAM-1)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)參與EMS 發(fā)病機制[14]。異位癥的形成需要MMPs 降解細胞外基質,破壞異位細胞侵襲的組織學屏障,在異位細胞侵襲種植中起關鍵性作用。子宮內膜間質細胞作為一種具侵襲力的細胞,能分泌高活性的MMPs;EMS 患者腹腔內高濃度的白細胞介素IL-8 能增強間質細胞分泌MMPs 的活性而增強間質細胞的侵襲性[15]。IL-17 本身也可誘導,MMP1、2、3、9、13 分泌,同時能間接增加EMS 間質細胞IL-8 的分泌而增加MMPs 的分泌。也就是說,IL-17 可能參與促進異位內膜細胞的侵襲、種植。Albanesi 等[16]認為IL-17 可以誘導ICAM-1 的表達,并間接通過誘導IL-6 和PGE2 的表達,增強成纖維細胞表達ICAM-1,調節(jié)EMS 細胞和基質間的黏附作用,增加ICAM-1 含量,提示IL-17 可能具有增加異位內膜細胞在盆腔中的黏附、生長。同時IL-17還可以增加EMS 患者體內PGE2 水平,其不但可直接促進異位內膜細胞的存活和增殖,而且具有促進雌激素合成、抑制機體免疫細胞清除機制及促進生長因子產生的作用[17-19]。由此可見,IL-17 作為細胞因子網絡中的一員,作用復雜,可以誘導多種細胞因子的產生并發(fā)揮協(xié)同作用,在EMS 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。但其在細胞因子網絡中所擔當著什么角色,還需要進一步的研究。

    3 IL-17 誘導EMS 血管的形成

    研究表明EMS 屬于血管生成依賴性疾病,內源性血管生成因子中的刺激因子能刺激逆流并附著在腹膜或其他臟器表面的子宮內膜及其周圍組織而形成新生血管,建立并維持新的血管,血液供應的建立和支持是子宮內膜異位種植存活和EMS 發(fā)生的基本條件[20]。新生血管生成已成為EMS 新的病因學說。IL-17 可刺激血管內皮細胞遷移和血管索形成,并上調多種血管形成因子,有促血管形成作用[21]。另外,IL-17 選擇性的上調一些血管生成相關的趨化因子的表達,如內皮細胞的CXCL1、CXCL5、CXCL6、CXCL8[22],同時抑制成纖維細胞分泌穩(wěn)定血管相關的趨化因子[23]。

    Smith 等[24]研究表明,子宮內膜間質細胞分泌的VEGF 很可能是異位病灶中最早的血管生成因子。異位內膜中VEGF 的過度表達使其具有很強的血管生成能力,而得以在異位組織存活并進一步的侵襲、發(fā)展,使病灶不斷擴大。Akoum 等[25]還發(fā)現(xiàn)與對照組相比,EMS 患者腹腔液中IL-1b、IL-8 和VEGF 都升高,同時IL-1b 可以誘導IL-8 和VEGF 含量。IL-17 可增加MCP-1,促進子宮內膜間質細胞分泌VEGF 作用[26]。由此推測,EMS 患者腹腔液中早期增加的IL-17 可能通過誘導血管發(fā)生因子,如IL-1b、IL-8、MCP-1 和VEGF,增加腹腔表面上皮血管過度增生,導致EMS 細胞在盆腔中種植、增生、形成早期病灶。但也有研究發(fā)現(xiàn),不僅腹腔及內膜組織VEGF 異常表達,異常表達的抗生成血管的因子也可能參與異位癥的發(fā)病機制[27]。EMS 是良性病變,卻具有與腫瘤相似的遠處轉移和侵襲生物學特性。近年來報道Th17 細胞可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關系,轉染IL-17cDNA 的腫瘤細胞更易于在體內生長[28],這主要歸功于IL-17 的促血管生成活性,刺激內皮細胞遷移,同時上調成纖維細胞和腫瘤中不同的促血管生成因子,從而促進了炎癥和腫瘤發(fā)生過程中成纖維細胞誘導的新生血管的形成[29]。EMS 所表現(xiàn)的腫瘤學生物學特性與血管形成有關,IL-17 在對EMS 血管生成中發(fā)揮的效應有可能與IL-17 在腫瘤中的效應具有同樣的作用機制,需要進一步實驗證實。

    4 IL-17 參與EMS 早期形成的免疫應答

    實驗結果顯示Ⅰ期、Ⅱ期EMS 患者比Ⅲ期、Ⅳ期及無EMS 患者具有更高的IL-17 濃度,EMS 的嚴重程度及不孕與腹腔液中的IL-17A 水平升高有關[30];IL-17B 受體在早期EMS 的患者腹腔液中也急劇增加,提示IL-17 很可能與EMS 的發(fā)病機制有關[31]。IL-17 是Th17 細胞最重要的效應因子,可以促進中性粒細胞的動員、募集和活化,引起中性粒細胞蛋白酶和髓過氧化物酶等蛋白水解酶活性增高,并可誘導其他炎癥細胞因子(IL-6、TNF-α)、趨化因子(如MCP-1/MCP-2)和基質金屬蛋白酶的表達,引起炎癥細胞浸潤和組織損傷,介導促炎癥反應。IL-17 還可通過粒細胞集落刺激因子和IL-8 參與中性粒細胞的增殖、成熟和趨化,并能促進樹突狀細胞成熟[32]。有研究表明不同分期異位癥患者腹腔液中的中性粒細胞數量都增加,早期增加明顯[33]。早期增高的IL-17 可能招募大量中性粒細胞到炎癥部位,導致隔絕屏障被損傷,這為免疫反應提供了機會。Masashi 等[34]也暗示IL-17A 刺激間質細胞分泌生長相關性致癌性A,進而招募中性粒細胞,誘導免疫反應。IL-17 還可通過間接誘導巨噬細胞分泌IL-1β 和TNF-α,其能進一步協(xié)同IL-17 刺激中性粒細胞相關的趨化因子,招募中性粒細胞到達炎癥部位[35]。盡管如此,也有研究顯示EMS 患者和對照組腹腔液中具有相同的中性粒細胞濃度[36]。中性粒細胞在EMS 的作用尚存在爭議。目前主要認為EMS 患者腹腔早期增加的IL-17 可能通過招募中性粒細胞及誘導細胞因子促進EMS 早期形成的免疫應答。

    5 IL-17 參與EMS 中免疫失衡

    Th17 細胞分泌一些前炎癥因子介導炎癥反應,而Treg 細胞通過分泌一些抗炎因子參與免疫抑制,Th17 生成、擴增及釋放的IL-17 受到Treg 細胞的負性抑制調控。Treg 作為抑炎因子抑制Th17 細胞(促炎因子)的生成和功能以及IL-17 的釋放,Th17/Treg 免疫應答失衡在免疫介導自身免疫疾病、感染性疾病及腫瘤中起很重要的作用[37,38]。在EMS中,Treg 細胞可能扮演著重要角色,通過減少對脫落異位內膜碎片起免疫作用的免疫細胞招募,同時可以降調成熟樹突狀細胞對異位抗原的提呈能力,使異位內膜得以幸存[35]。EMS 患者外周血中Th1細胞相關的細胞因子IFN-γ 和Th17 細胞相關的IL-17 水平均下降,而Th2 和Treg 細胞因子水平上升,且IL-4/IFN-γ 和TGF-β/IL-17 隨病程的進展而顯著升高,提示在EMS 患者中可能存在著Th1/Th2和Th17/Treg 細胞的平衡失衡,且與病程發(fā)展緊密相關[39]。提示EMS 中Treg/Th17 增高,兩種細胞的免疫失調可能參與EMS 的產生。由此推測,早期增加TH17 細胞數及活性,可能有助于抑制免疫逃避,抑制EMS 的發(fā)生、發(fā)展。

    6 結論和展望

    IL-17 在EMS 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著雙向調節(jié)作用,可通過增強其抑制通路,抑制其致病通路,為EMS 治療的新靶標的潛在可能,并為新型藥物的研發(fā)提供新的研究思路與方向。IL-17 作為一個新發(fā)現(xiàn)的細胞因子,其生物學特性及功能逐漸被挖掘,但在EMS 中的作用機制還需大量的研究來證實。

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