經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的防治進(jìn)展

蘇強(qiáng)綜述，李浪審校

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的防治進(jìn)展

蘇強(qiáng)綜述，李浪審校

圍手術(shù)期心肌損傷（PMI）是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程中常見的并發(fā)癥。一旦發(fā)生PMI，患者遠(yuǎn)期心血管不良事件的發(fā)生率將明顯增高，預(yù)后較差。因此，防治PMI對于行PCI的患者有著重要的意義。本文就近幾年P(guān)CI 圍手術(shù)期心肌保護(hù)藥物治療的主要進(jìn)展進(jìn)行綜述。

綜述；圍手術(shù)期并發(fā)癥；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈

在現(xiàn)代介入治療時(shí)代，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為冠心病患者血運(yùn)重建的主要手段。通過對缺血部位的血運(yùn)重建，PCI能明顯改善冠心病患者的心肌缺血癥狀，降低血管事件的發(fā)生率。圍手術(shù)期心肌損傷（PMI）是PCI過程中常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為5%～30%，遠(yuǎn)端微血管栓塞、側(cè)支閉塞、冠狀動脈夾層以及側(cè)支血流中斷等手術(shù)并發(fā)癥均可導(dǎo)致PMI的發(fā)生。一旦發(fā)生PMI，患者遠(yuǎn)期心血管不良事件的發(fā)生率將明顯增高，預(yù)后不良[1]。因此，早期識別、預(yù)防和治療PMI具有重要的臨床意義。

1　圍手術(shù)期心肌損傷概述

2007年，全球心肌梗死工作組（ESC/ACC/AHA/EHS/ WHO）將PCI期間發(fā)生的PMI定義為：基線肌鈣蛋白水平正常者接受PCI后，血清生物標(biāo)志物（優(yōu)選肌鈣蛋白）升高超過參考值上限的99百分位值，則提示PMI；而心臟標(biāo)志物水平高于參考值上限的99百分位的3倍則被定義為與PCI相關(guān)的心肌梗死[2]。

最初，PMI的臨床意義及對患者長期預(yù)后的影響存在爭議。早期一些小樣本研究認(rèn)為，PCI術(shù)后心肌酶輕度升高不會明顯影響患者的臨床預(yù)后[3]，然而這些研究的臨床隨訪期較短（多為6～12個月）。但后來的大型前瞻性、長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)記物顯著增高具有明顯的臨床相關(guān)性[4]，PCI術(shù)后肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平如果高于正常參考上限值的5倍或8倍，對患者的預(yù)后不良有較好的預(yù)測作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，基線風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（包括疾病晚期患者、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的患者和PCI手術(shù)難度大的患者）圍手術(shù)期出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物升高的可能性非常大。因此，PMI標(biāo)志物水平提示死亡風(fēng)險(xiǎn)高的部分患者主要與其基線風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[5]。但在大多數(shù)情況下，PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物水平升高均可直接反映心肌損傷，僅少數(shù)情況下心肌損傷標(biāo)志物水平顯著升高但心肌受損較輕。因此，出現(xiàn)PMI患者的長期預(yù)后與PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物之間的關(guān)系可能是心肌損傷和患者基線風(fēng)險(xiǎn)較高共同作用的結(jié)果。

2　圍手術(shù)期心肌損傷的防治

PMI發(fā)生可能有多種因素，主要有微血管栓塞、冠狀動脈痙攣及微循環(huán)灌注不足、缺血再灌注損傷等，但其中操作者技術(shù)不夠熟練，操作不當(dāng)是最主要的原因[6]。如：手術(shù)過程中多次球囊擴(kuò)張、支架未到位和長支架。因此，PCI術(shù)中盡量減少球囊擴(kuò)張次數(shù)、直接置入支架以及在分叉病變中盡量選擇“簡單策略”都是避免手術(shù)因素引起PMI的有效辦法。此外，有關(guān)其他因素所致PMI的防治，近年來圍繞如何保護(hù)PCI圍手術(shù)期的心肌開展了系列研究，主要是藥物治療在PCI圍術(shù)期的應(yīng)用。

2.1阿司匹林

為了明確阿司匹林在PCI圍手術(shù)期中的作用，2007年Hovens等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠降低圍術(shù)期Q波型心肌梗死的發(fā)生率，但阿司匹林抵抗在人群中的發(fā)生率高達(dá)24%。

2005年歐洲心臟病學(xué)會PCI指南中指出：如果患者未能堅(jiān)持服用阿司匹林，或懷疑患者服藥的依從性不高，為了保證阿司匹林的心臟保護(hù)作用，應(yīng)至少于PCI前3 h口服500～600 mg負(fù)荷劑量的阿司匹林，或于PCI前直接靜脈注射至少300 mg阿司匹林[8]。

2.2氯吡格雷

研究表明，對于需要行PCI的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，氯吡格雷預(yù)處理可以帶來顯著的臨床益處，相反，缺乏氯吡格雷預(yù)處理的ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生PMI的風(fēng)險(xiǎn)將會明顯增加[9]。CREDO研究顯示，對于PCI術(shù)后患者，氯吡格雷（75 mg/d）長期（1年）治療可以顯著減少死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件[10]。Steinhubl等[11]進(jìn)一步分析了PCI術(shù)前應(yīng)用300 mg氯吡格雷的最佳時(shí)間，結(jié)果顯示，當(dāng)氯吡格雷在PCI術(shù)前15 h以上應(yīng)用時(shí)，與安慰劑組相比，氯吡格雷預(yù)處理組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低了58.8%。這一結(jié)果提示，越早使用負(fù)荷劑量氯吡格雷，帶來的臨床獲益就會越大。

ARMYDA-2研究結(jié)果顯示，與PCI術(shù)前4～8 h給予300 mg氯吡格雷進(jìn)行預(yù)處理相比，600 mg氯吡格雷預(yù)處理可顯著降低圍手術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率[12]。因此，許多中心已將PCI術(shù)前給予600 mg氯吡格雷作為臨床上的常規(guī)處理措施。PRAGUE-8研究發(fā)現(xiàn)，擇期進(jìn)行冠狀動脈造影的患者術(shù)前常規(guī)給予600 mg氯吡格雷會增加出血并發(fā)癥，并且在減少圍術(shù)期心肌梗死上的效果不明顯。研究人員提醒，氯吡格雷僅應(yīng)給予冠狀動脈造影后確定行PCI的患者，在導(dǎo)管室內(nèi)接受冠狀動脈造影后、行PCI前服用氯吡格雷是安全的[13]。值得注意的是，PRAGUE-8研究僅以穩(wěn)定性心絞痛患者為研究對象，而ARMYDA-2研究中25%的研究對象為非ST段抬高型ACS患者。此外，ARMYDA-2研究中13%的患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，而PRAGUE-8研究的兩組患者中分別只有0.2%和0.4%的患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，說明ARMYDA-2研究中患者的基線風(fēng)險(xiǎn)更高。

目前，歐洲心臟病學(xué)會PCI指南推薦，對計(jì)劃實(shí)施PCI的患者應(yīng)進(jìn)行早期氯吡格雷預(yù)處理，認(rèn)為PCI前至少6 h給予300 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷進(jìn)行預(yù)處理，或PCI前至少2 h給予600 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷進(jìn)行預(yù)處理。但是，對于冠狀動脈造影后是否行PCI有待進(jìn)一步確定的患者，氯吡格雷預(yù)處理仍存在爭議。PRAGUE-8研究結(jié)果表明，不需要在冠狀動脈造影前進(jìn)行氯吡格雷預(yù)處理，從而減少費(fèi)用，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.3普拉格雷和替卡格雷

研究表明，與氯吡格雷相比，ACS患者應(yīng)用新型噻吩并吡啶類藥物普拉格雷和非噻吩并吡啶類二磷酸腺苷受體阻斷劑替卡格雷可以獲得更好的臨床效果[14]。Morrow等[15]研究發(fā)現(xiàn)，普拉格雷比氯吡格雷可以更顯著地降低ACS患者圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率（4.9% vs 6.4%，P=0.0002）。但目前尚無證據(jù)表明這些新型抗血小板藥物可更好地降低擇期PCI的PMI發(fā)生率，不過對于阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗的患者來說，應(yīng)用具有更強(qiáng)抗血小板活性的新型藥物可以獲得更大的臨床益處[16]。

2.4肝素

雖然在PCI期間使用普通肝素預(yù)防血栓形成這一做法已有數(shù)十年的時(shí)間，但目前尚無安慰劑對照研究專門驗(yàn)證其有效性。根據(jù)活化凝血時(shí)間或按公斤體重確定普通肝素靜脈注射劑量是目前導(dǎo)管室常用的方法。由于普通肝素的生物利用度很差，個體差異很大，因此需要監(jiān)測活化凝血時(shí)間。相反，低分子肝素的生物利用度好，個體差異很小，監(jiān)測活化凝血時(shí)間的意義較小，因此越來越多地應(yīng)用于抗凝治療中。臨床上已有大量研究比較低分子肝素與普通肝素在PCI中的臨床效果，發(fā)現(xiàn)低分子肝素的安全性和有效性均優(yōu)于普通肝素。Dumaine等[17]于2007年針對13項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究、共計(jì)7 318例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，在行急診或者擇期PCI時(shí)，與普通肝素相比，靜脈應(yīng)用低分子肝素的大出血事件顯著減少，且這一獲益并未減弱其抗栓效力。此外，Díez等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與普通肝素相比，在PCI過程中靜脈注射依諾肝素可降低PMI發(fā)生率，但是效果極弱。

2.5比伐盧定

比伐盧定是一種近年來應(yīng)用于臨床的直接凝血酶抑制劑。早期的臨床研究顯示：比伐盧定抗凝治療效果確切，且出血事件發(fā)生率較低，和傳統(tǒng)的肝素抗凝治療相比更為安全。ISAR-REACT 3研究對氯吡格雷預(yù)處理后行PCI的穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛患者進(jìn)行研究，行PCI時(shí)隨機(jī)給予比伐盧定或普通肝素治療。結(jié)果顯示，兩組的主要終點(diǎn)復(fù)合事件發(fā)生率近似，即與普通肝素相比，比伐盧定未明顯降低死亡、心肌梗死、急診靶血管血運(yùn)重建等復(fù)合事件的發(fā)生率，但可顯著降低住院期間的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率[19]。此外，F(xiàn)eldman等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與普通肝素相比，比伐盧定未能降低擇期或急診PCI患者的PMI發(fā)生率。

2.6他汀類藥物

他汀類藥物（3-羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）是目前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，但是它所帶來的臨床益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止降脂作用。研究表明，長期使用他汀類藥物治療可以改善ACS患者早期臨床癥狀，降低ST段抬高型心肌梗死發(fā)生率[21]。不同的回顧性研究和Meta分析結(jié)果表明，對于擇期行PCI的患者，使用他汀類藥物治療可以有效地降低術(shù)后PMI發(fā)生率[22]。ARMYDA系列研究結(jié)果表明，PCI術(shù)前7 d給予阿托伐他?。?0 mg/d）治療可以明顯改善穩(wěn)定性心絞痛患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸，PCI術(shù)前2 d給予80 mg阿托伐他汀可以有效降低炎癥指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白水平，顯著降低PMI發(fā)生率，促使30 d主要不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)降低88%[23]。

大量研究表明，他汀類藥物除了穩(wěn)定斑塊外，還可改善內(nèi)皮功能，并具有抗炎、降低血栓形成應(yīng)答等作用。PCI術(shù)前接受他汀類藥物治療可以改善PCI誘發(fā)的血管壁炎癥反應(yīng)，加速血管修復(fù)，同時(shí)能有效降低C-反應(yīng)蛋白水平，從而改善C-反應(yīng)蛋白水平增高者術(shù)后近期存活率，并可以減少PCI術(shù)后的心肌炎癥反應(yīng)[24]。

2.7β受體阻滯劑

普萘洛爾為β受體阻滯劑的代表藥物之一，除可降低心肌收縮性、自律性、傳導(dǎo)性和興奮性，減慢心率，減少心輸出量和心肌耗氧量之外，還具有減少心肌損傷、保護(hù)心肌的功能。Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PCI期間首次球囊擴(kuò)張前冠狀動脈內(nèi)注入普納洛爾5 mg可以明顯減少圍手術(shù)期CK-MB和肌鈣蛋白T水平升高，同時(shí)還可以減少心肌梗死和血運(yùn)重建的發(fā)生。此外，Uretsky等[26]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈內(nèi)給予普萘洛爾可顯著降低PCI期間使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑患者的PMI發(fā)生率。

2.8鈣拮抗劑

目前，鈣拮抗劑對PCI圍術(shù)期心肌的保護(hù)作用尚存爭議。Gulmez等[27]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前應(yīng)用鈣拮抗劑的患者的PMI發(fā)生率較未服用鈣拮抗劑的患者明顯降低。然而，Arora等[28]在一項(xiàng)單中心、前瞻性的隨機(jī)雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，對于擇期行PCI的低?；颊?，PCI期間于冠狀動脈內(nèi)給予尼卡地平并不能有效降低PMI發(fā)生率。此外，Michaels等[29]研究發(fā)現(xiàn)，對于隱靜脈移植血管行PCI的患者，在PCI前經(jīng)移植血管內(nèi)給予維拉帕米進(jìn)行預(yù)處理可顯著降低無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率，但不能減少PMI的發(fā)生。

2.9其他藥物

腺苷是一種嘌呤核苷，在機(jī)體內(nèi)參與調(diào)節(jié)多種生理和病理生理過程，具有廣泛的心臟保護(hù)效應(yīng)。Desmet等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)中于冠狀動脈內(nèi)給予腺苷可減少心肌損傷，具有明顯的心肌保護(hù)作用。尼可地爾是一種非選擇性三磷酸腺苷敏感性鉀通道開放劑，可使血管平滑肌松弛，有效擴(kuò)張微血管，改善心肌灌注。近年來已有多項(xiàng)隨機(jī)對照研究觀察尼可地爾對PCI后PMI的影響，發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以降低PMI發(fā)生率，可能與其抗炎作用有關(guān)[31,32]。

3　總結(jié)與展望

PMI是PCI術(shù)后的常見問題，用心肌損傷標(biāo)志物物（肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T、CK-MB）來評價(jià)出現(xiàn)PMI患者的預(yù)后有重要的臨床意義，心肌損傷標(biāo)志物應(yīng)作為PCI術(shù)后的常規(guī)檢查項(xiàng)目。已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，阿司匹林、氯吡格雷和他汀類藥物可以降低PMI發(fā)生率。因此，計(jì)劃行PCI的患者應(yīng)考慮使用這些藥物進(jìn)行預(yù)處理，但給藥的時(shí)間和劑量方案仍有待商榷。肝素、比伐盧定、普拉格雷和替卡格雷、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、尼可地爾、腺苷等藥物均顯示出治療PMI的潛力，但尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。隨著科研水平的快速提高、臨床研究的不斷深入和完善，PMI的防治前景值得期待。

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（編輯：朱柳媛）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81160046）

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

蘇強(qiáng) 主治醫(yī)師 博士 主要研究方向：冠心病介入治療及冠心病防治 Email：suqiang1983@foxmail.com 通訊作者：李浪 Email：drlilang@163.com

R54

A

1000-3614（2015）12-1231-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.023

（2015-04-08）