Wolbachia在重要蚊媒病防治研究中的進(jìn)展

張崇星，石桂紅，劉 波

Wolbachia在重要蚊媒病防治研究中的進(jìn)展

張崇星，石桂紅，劉 波

Wolbachia是動物界最常見的細(xì)菌感染，對無脊椎動物繁殖、性別決定、物種形成和行為有著巨大的影響。近年來，利用Wolbachia改變蚊蟲種群、用抗Wolbachia療法治療絲蟲感染取得開創(chuàng)性成果。本文概述了Wolbachia在基礎(chǔ)和應(yīng)用生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)最新進(jìn)展。

沃爾巴克氏體；細(xì)胞質(zhì)不親和；媒介控制

Wolbachia是立克次氏體家族專性細(xì)胞內(nèi)寄生變形桿菌，革蘭氏陰性，體外不可培養(yǎng)，曾被認(rèn)為是少數(shù)昆蟲中一個不起眼的細(xì)菌。20年來分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，對Wolbachia認(rèn)識也越來越深入。節(jié)肢動物大約40%物種、盤尾絲蟲科(Onchocercidae)大約47%絲蟲感染W(wǎng)olbachia。考慮到動物界中數(shù)以百萬種節(jié)肢動物，因此，從生物多樣性的角度來看，Wolbachia感染是生命史上最大規(guī)模流行病之一。

Wolbachia主要在卵巢內(nèi)感染干細(xì)胞以及發(fā)育的卵母細(xì)胞然后并母系遺傳垂直傳播；除垂直遺傳和轉(zhuǎn)換宿主外，Wolbachia還利用寄生和共生機(jī)制增加新宿主雌性感染率，最近的研究表明攝入感染W(wǎng)olbachia的節(jié)肢動物可導(dǎo)致感染[1]。Wolbachia對宿主的成功操作，促使了其在全球范圍為人類造福的研究：如感染W(wǎng)olbachia的蚊蟲表現(xiàn)出對登革熱、基孔肯雅病毒、黃熱病甚至瘧疾的抗性[2-3]，學(xué)者們創(chuàng)造了利用Wolbachia來控制蚊蟲和其他蟲媒潛在廉價可持續(xù)系統(tǒng)。由于Wolbachia在絲蟲(淋巴絲蟲病和河盲癥病原體)中扮演的共生作用，可以消除Wolbachia，降低線蟲適合度。本文重點綜述Wolbachia傳播生物學(xué)、疾病治療及Wolbachia-宿主相互作用等最新研究進(jìn)展。

1 Wolbachia對宿主的調(diào)控

1.1Wolbachia的傳播機(jī)制Wolbachia利用雌性化、孤雌生殖、殺雄作用和細(xì)胞質(zhì)不親和(Cytoplasmic incompatibility CI)等宿主生殖操作手段促進(jìn)傳播。目前對Wolbachia研究主要集中在細(xì)胞質(zhì)不親和性，是未感染卵與感染精子間發(fā)生的條件生殖失敗，表現(xiàn)為胚胎致死，但感染相同Wolbachia株正反交及雌雄間雜交仍然可育，與未感染雌性相比，單向不親和感染使雌性相對適合度顯著增加。在自然和實驗室種群多次觀察到Wolbachia在采采蠅[4]和蝗蟲(Chorthippusparallelus)[5]通過CI在種群內(nèi)廣泛傳播。

1.2Wolbachia誘導(dǎo)CI機(jī)制 受精后CI造成胚胎致死的原因：首先，有絲分裂的缺陷，包括未打破父系核膜、延遲Cdk1活化，不能把母系組蛋白正確地置于父系基因組、減緩精子DNA復(fù)制。細(xì)胞周期中這些延遲帶來染色體嚴(yán)重缺陷，特別是父系DNA，包括不完全濃縮和分離失敗。另外，CI胚胎含有與原核無關(guān)的額外中心體。

目前對CI缺陷的解釋是：(在有絲分裂和發(fā)育過程中同，Wolbachia修飾，造成精子嚴(yán)重缺陷；(感染相同株系的雌性可以“挽救”這種修飾，雌雄性感染起源不同的菌株雙向或相互不親和。最初提出解釋CI的模型有鎖鑰模型和時間差模型。鎖鑰模型認(rèn)為Wolbachia在父系基因組中放置某些“鎖”，感染相同Wolbachia株的雌性有合適的“鑰匙”，受精后就可移除鎖并挽救可能發(fā)生的有絲分裂缺陷。時間差模型認(rèn)為CI是由于父母系原核間有絲分裂時間差造成，原核內(nèi)雌性感染能夠通過補(bǔ)償性改變挽救差異，時間差模型能夠解釋父系原核和母系細(xì)胞質(zhì)間實際發(fā)生的不同步性。

上述2種模型都不能充分解釋CI形成機(jī)制。例如鎖鑰模型認(rèn)為每種菌株都有其自己的加密鎖和鑰匙，考慮到新不親和性產(chǎn)生速度[6]，已知菌株不親和要求大量不同鎖和鑰匙。時間差模型也不能解釋菌株特異性，例如果蠅(Drosophilasantomea) wSan菌株能挽救擬果蠅(Drosophilasimulans)wRi菌株引起的CI，wRi可挽救黑腹果蠅wMel株系引起的CI，但wSan無法挽救wMel，不是時間差模型解釋的不協(xié)調(diào)。因此，Bossan等提出守門員模型[7]，認(rèn)為Wolbachia菌株利用各種菌體蛋白，甚至噬菌體組分2個獨立“因子”，這2個因子象跳的足夠遠(yuǎn)、足夠高的守門員去擋住足球，但他們可被宿主改變(相當(dāng)于讓守門員坐在凳子上或放入溝槽)，從而解釋依賴于宿主的基因型，此模式被越來越多證據(jù)所支持。每個模型，不論是沒把足夠的鎖放在宿主基因組、誘導(dǎo)時間差或缺少足夠修飾因子，都可認(rèn)為低密度Wolbachia不能誘導(dǎo)完全細(xì)胞質(zhì)不親和，Wolbachia密度與CI成正相關(guān)。

1.3 引起CI的原因 最初研究表明CI與宿主組蛋白分子伴侶Hira有關(guān)[8]。最近研究證明感染W(wǎng)olbachia可引起睪丸和卵巢活性氧(ROS)增高，從而導(dǎo)致精細(xì)胞DNA受損[9]，活性氧誘導(dǎo)的DNA損傷能解釋包括父系染色質(zhì)缺陷、延遲Cdk1激活和有絲分裂失敗。

1.4 未來CI的研究 眾所周知細(xì)菌Cardiniumhertigii也能誘導(dǎo)CI，被Cardiniumhertigii和Wolbachia2種細(xì)菌同時感染宿主中，有胚胎致死的疊加效應(yīng)[10]。比較基因組分析表明在細(xì)菌Cardinium中CI是獨立起源的[11]。殺雄作用與CI相似，與父系染色質(zhì)損傷相關(guān)[12]，把果蠅(Drosophilarecens)中誘導(dǎo)CI的Wolbachia轉(zhuǎn)移至果蠅(Drosophilasubquinaria)引起雄性致死，與飛蛾間轉(zhuǎn)移觀察結(jié)果相同。果蠅(Drosophilainnubila)中雄性致死株wInn在黑腹果蠅和果蠅(Drosophilasimulans)不能誘導(dǎo)CI和殺雄作用，這是由于宿主精囊Wolbachia濃度低造成的。果蠅(Drosophilabifasciata)體內(nèi)菌株也能誘發(fā)CI，具有不完全的雄性致死作用。

2 Wolbachia與蚊媒病防治

2.1 利用Wolbachia進(jìn)行蟲媒控制Wolbachia的研究是基礎(chǔ)科學(xué)轉(zhuǎn)化為生物醫(yī)學(xué)科學(xué)當(dāng)中一個優(yōu)秀例子。曾經(jīng)Wolbachia是生殖修飾中一個不起眼的研究，在蚊媒控制病原體傳播的研究中CI成為研究重點。盡管有些宿主對病原易感性增加，但感染W(wǎng)olbachia的蚊蟲對登革熱、基孔肯雅熱、黃熱病、西尼羅河病毒、瘧疾和細(xì)菌抵抗力增加[13]。Wolbachia既能減少病原體復(fù)制又在昆蟲媒介中通過CI傳播的雙重優(yōu)勢，對控制病原朝人類傳播有重要意義。

學(xué)者們利用2種策略減少媒介數(shù)量和傳播能力。首先，大量釋放感染W(wǎng)olbachia蚊蟲，通過CI替換本地未感染W(wǎng)olbachia蚊蟲。過去的幾年，國際消除登革熱計劃(International Eliminate Dengue Project EDP)通過種群替換策略(Population Replacement Strategy PRS)取得令人矚目的成就。另一種策略，即不親和昆蟲技術(shù)(Incompatible Insect Technique IIT)，僅釋放CI誘導(dǎo)雄性到未感染媒介種群就可造成雌性不育，并大大減少媒介數(shù)量[14]，此策略已成功應(yīng)用于控制農(nóng)場害蟲。為減少致倦庫蚊數(shù)量以控制絲蟲和蟲媒病，目前正在印度洋島嶼進(jìn)行野外試驗。利用感染W(wǎng)olbachia縮短宿主壽命的能力還存在困難。

2.2 消除登革熱計劃 消除登革熱計劃最初成立于澳洲，目的是利用Wolbachia來遏制蚊媒疾病登革熱的傳播。早期使用的是WolbachiawMelPop株，自2011年，使用WolbachiawMel株可穩(wěn)定感染登革熱蚊媒埃及伊蚊[15]。將Wolbachia在白紋伊蚊細(xì)胞系培養(yǎng)若干年，然后顯微注射到蚊蟲，wMel株在母系仍保留高比例遺傳率。通過CI實驗種群擴(kuò)散，且對登革熱病毒有抗性，在澳大利亞少數(shù)地區(qū)可控釋放未含登革熱蚊媒有效地替換了本地種群[16]。這種方法在世界范圍內(nèi)迅速推廣，但種群替代是否能降低人群登革熱發(fā)病率還要多年的評估數(shù)據(jù)。在東南亞和南美，每年約有3.9億人感染登革熱，其中有9 600萬為嚴(yán)重感染，登革熱消除計劃已經(jīng)在中國、印尼、越南和巴西建有研究中心。

登革熱消除計劃的成功,激發(fā)了Wolbachia在其他病媒廣泛應(yīng)用，尤其是傳播瘧疾的主要媒介按蚊。自然界按蚊種群都不感染W(wǎng)olbachia，學(xué)者們將果蠅(D.melanogaster)和白紋伊蚊分離的Wolbachia成功感染岡比亞按蚊體細(xì)胞，最近把Wolbachia顯微注射到卵細(xì)胞獲得穩(wěn)定感染并可以誘導(dǎo)CI，并可以抵抗瘧原蟲感染[17]。

對其他蚊蟲感染W(wǎng)olbachia狀況也進(jìn)行了相關(guān)研究。嘗試應(yīng)用Wolbachia防治傳播黃熱病和淋巴絲蟲病的媒介[18]。利用Wolbachia控制對殺蟲劑擬除蟲菊酯具有抗性的臭蟲[19]和傳播錐蟲和昏睡病的采采蠅[20]的手段。

2.3 以Wolbachia為基礎(chǔ)的媒介控制Wolbachia憑借其跨代持續(xù)性，啟動宿主免疫系統(tǒng)清除病毒顆粒的能力。事實上，Wolbachia熱休克和表面蛋白刺激先天免疫基因，如細(xì)胞因子、防御素、蛋白酶和肽聚糖識別蛋白質(zhì)的表達(dá)[21-23]。WolbachiawMelPop-CLA株在蚊蟲誘導(dǎo)免疫基因上調(diào)[24]，在埃及伊蚊和果蠅有病毒保護(hù)能力。先天免疫系統(tǒng)的組分ROS和Toll途徑在埃及伊蚊Wolbachia誘導(dǎo)保護(hù)發(fā)揮著巨大作用[25]。Wolbachia增加黑腹果蠅免疫力[26]。Wolbachia相關(guān)的宿主miRNA表達(dá)有助于蚊蟲內(nèi)登革病毒密度調(diào)節(jié)[27]。

2.4Wolbachia從流行到共生轉(zhuǎn)變Wolbachia除寄生型外，與無脊椎動物存在共生關(guān)系。盤尾絲蟲科(Onchocercidae)47%感染W(wǎng)olbachia，幾乎所有致病絲蟲都感染W(wǎng)olbachia。宿主和細(xì)菌相互依賴對方，Wolbachia為絲蟲提供核黃素、血紅素和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)在內(nèi)的必需營養(yǎng)物質(zhì)，還有防御、抗菌以及線粒體類似功能(如提供能量和代謝物)，當(dāng)宿主處于快速生長和分裂時，可觀察到Wolbachia密度大幅增加[28]。

Wolbachia和絲蟲的共生受到嚴(yán)格控制。如馬來絲蟲中Wolbachia在受精卵內(nèi)的下皮索發(fā)育，在性成熟前能特異地侵入生殖腺[29,30]，絲蟲通過自我吞噬作用嚴(yán)格控制這種互動[31]，Wolbachia和絲蟲間水平基因轉(zhuǎn)移增強(qiáng)相互依賴性。

Wolbachia與節(jié)肢動物關(guān)系更加多樣化。伊蚊(Aedes polynesiensis)，減少幼蟲死亡率、延長成蟲壽命；埃及伊蚊，降低胚胎存活力；致倦庫蚊和稻褐飛虱，增加胚胎存活數(shù)，但縮短成蟲壽命；煙草粉蛾(Ephestiakuehniella)，減少精子存活數(shù)；水稻水象鼻蟲(rice water weevils)和黃蜂(Asorbaratabida)，Wolbachia對卵子發(fā)生是必需的；黑腹果蠅(Drosophilamauritiana)，加速卵巢干細(xì)胞有絲分裂，產(chǎn)卵數(shù)增加四倍。這些多樣化可能代表Wolbachia和無脊椎動物宿主之間從寄生到共生連續(xù)體的不同階段。

2.5 清除Wolbachia，治愈絲蟲病 世界上每年有1.4億人感染絲蟲引起的淋巴絲蟲和盤尾絲蟲病，威脅著大約14億人的健康。絲蟲對藥物的抗性越來越受到關(guān)注，目前的治療方案正在失效。清除Wolbachia可以阻止絲蟲生長、促進(jìn)凋亡并最終導(dǎo)致絲蟲死亡[32]。

淋巴絲蟲病主要致病因素馬來絲蟲及其共生體Wolbachia基因組發(fā)表后，極大推動了Wolbachia-絲蟲相互作用的研究。比較基因組分析表明，馬來絲蟲依靠細(xì)菌產(chǎn)生的核黃素、血紅素和FAD。Wolbachia從絲蟲獲得輔酶A、生物素、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、泛醌(輔酶Q)、硫辛酸、葉酸和磷酸吡哆醛。

Wolbachia中血紅素合成、DNA連接酶、FtsZ，ClpP肽酶、脂蛋白合成以及丙酮酸磷酸二激酶(PPDK)有望成為藥物開發(fā)的目標(biāo)[33-37]。用多西環(huán)素在少量個體中清除線蟲感染取得成功[38]。用Wolbachia蛋白免疫小鼠顯示出對線蟲感染很強(qiáng)的抗性[39]。

3 結(jié) 語

近年來，由于在基礎(chǔ)和應(yīng)用方法取得的進(jìn)步使Wolbachia研究已相當(dāng)成熟：最初把共生菌Wolbachia只是當(dāng)作節(jié)肢動物中一個不起眼的有趣邊注，進(jìn)行簡單鑒定和分類，現(xiàn)在已經(jīng)引起全球?qū)olbachia研究的關(guān)注。目前已有19株Wolbachia的基因組測序已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中，同時對噬菌體WO在Wolbachia中的生物學(xué)中的作用也有越來越深入的了解，噬菌體裂解可能提供抗Wolbachia治療絲蟲病的方法。

發(fā)展中國家每年超過7.3億人感染登革熱、基孔肯雅、瘧疾、淋巴絲蟲病，造成沉重的社會負(fù)擔(dān)。Wolbachia具有調(diào)節(jié)這類疾病的作用。如利用共生菌Wolbachia對埃及伊蚊中登革熱的成功控制有望推廣到對按蚊和采采蠅等其他物種的控制，以及通過Wolbachia來作為控制淋巴絲蟲病和河盲癥的重要手段。利用共生菌Wolbachia控制這類疾病顯示出巨大的潛力，新技術(shù)的進(jìn)步有望利用豐富的共生菌Wolbachia讓這類疾病成為歷史。

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[39]Nag JK, Shrivastava N, Gupta J, et al. Recombinant translation initiation factor-1 ofWolbachiais an immunogenic excretory secretory protein that elicits Th2 mediated immune protection againstBrugiamalayi[J]. Comp Immunol Microbiol Infect Dis, 2013, 36(1): 25-38. DOI: 10.1016/j.cimid.2012.09.004

Liu Bo, Email: kfb8677@sina.com

Advances on the vecor-borne diseases control withWolbachia

ZHANG Chong-xing,SHI Gui-hong,LIU Bo

(VectorBiologyKeyLaboratoryofMedicineandHealthShandongProvince,ShandongInstituteofParasiticDiseases,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jining272033,China)

Wolbachiapipientisis the most common endosymbionts infection in the animal world, which infects many insect, ararchnids, and nematodes, and has a huge influence on invertebrate reproduction, sex determination, speciation, and behavior worldwide. These researches have made important gains, such as: alter mosquito populations by using ofWolbachia, and using anti-Wolbachiatherapies against filarial infections. Here we review the immense implications that this global infection has for the basic and applied life sciences.

Wolbachia; cytoplasmic incompatibility(CI); vector control

10.3969/j.issn.1002-2694.2015.09.016

山東省自然科學(xué)基金 (No. ZR2014YL038)，教育部留學(xué)回國人員科研啟動基金資助項目，科技部中泰科技合作聯(lián)委會第21次會議項目(No. 21-RD-05)

劉波，Email: kfb8677@sina.com

山東省寄生蟲病防治研究所，山東省醫(yī)藥衛(wèi)生媒介生物學(xué)重點實驗室，濟(jì)寧 272033

Sponsored by the Shandong Natural Science Foundation (Grant No. ZR2014YL038), and the Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars, State Education Ministry and Joint Research and Development Project Under the Twenty First Session of the Sino-Thai Scientific and Technical Cooperation (Grant No. 21-RD-05)

R376

A

1002-2694(2015)09-0859-05

2014-09-09；

2015-05-13