精神分裂癥嚙齒類動(dòng)物模型及其行為學(xué)檢測(cè)

陳 溪，谷洪順，李 林

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，北京市神經(jīng)藥物工程技術(shù)研究中心，北京 100053）

精神分裂癥嚙齒類動(dòng)物模型及其行為學(xué)檢測(cè)

陳 溪，谷洪順，李 林

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，北京市神經(jīng)藥物工程技術(shù)研究中心，北京 100053）

精神分裂癥是一種常見(jiàn)而嚴(yán)重的精神疾病，給患者及其家人的生活造成極大的危害。由于該疾病發(fā)病因素復(fù)雜，因此在藥物治療上還存在諸多問(wèn)題。在候選藥物篩選和藥物研發(fā)的臨床前研究中，需要可靠穩(wěn)定的動(dòng)物模型。本文對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知相關(guān)的嚙齒類動(dòng)物模型以及行為學(xué)檢測(cè)方法做一綜述，希望能夠?yàn)榭咕穹至寻Y藥物的篩選和臨床前研究提供動(dòng)物模型的參考。

精神分裂癥；模型，動(dòng)物；行為學(xué)；陽(yáng)性癥狀；陰性癥狀；認(rèn)知障礙

精神分裂癥是一種嚴(yán)重而復(fù)雜的精神疾病，人群發(fā)病率達(dá)到0.5％～1％，嚴(yán)重影響病人及其家人的生活［1］。精神分裂癥病人存在幻覺(jué)和妄想等陽(yáng)性癥狀，社會(huì)退縮和情感淡漠等陰性癥狀，以及認(rèn)知方面的缺陷。研究顯示，精神分裂癥是基因、神經(jīng)發(fā)育和環(huán)境等風(fēng)險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果［2］。由于精神分裂癥的發(fā)病癥狀和病因錯(cuò)綜復(fù)雜，很難在動(dòng)物模型中對(duì)其進(jìn)行全面的復(fù)制，因此在藥物臨床前研究中往往就某一方面的特點(diǎn)對(duì)精神分裂癥的機(jī)制及候選藥物進(jìn)行考察。本文從精神分裂癥的表型出發(fā)，對(duì)目前應(yīng)用較為廣泛的精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知相關(guān)的嚙齒類動(dòng)物模型做一綜述，并對(duì)相關(guān)的行為學(xué)檢測(cè)方法做一簡(jiǎn)要介紹，希望能夠?yàn)榭咕穹至寻Y藥物的篩選和臨床前研究提供動(dòng)物模型的參考。

1 精神分裂癥陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀動(dòng)物模型及行為學(xué)檢測(cè)

精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀通常表現(xiàn)為幻覺(jué)、妄想、聯(lián)想散漫、興奮、夸大、猜疑被害、敵對(duì)性等亢進(jìn)式行為。而陰性癥狀則包括思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏等，這些癥狀常導(dǎo)致患者與社會(huì)脫離，嚴(yán)重時(shí)造成患者自殺。精神分裂癥的動(dòng)物模型在一定程度上模擬了這些癥狀，以下對(duì)陽(yáng)性癥狀以及陰性癥狀的動(dòng)物模型做一介紹。

1.1 多巴胺受體激動(dòng)劑所致的陽(yáng)性癥狀動(dòng)物模型

多巴胺在大腦內(nèi)廣泛存在，研究證明，黑質(zhì)紋狀體的多巴胺功能紊亂是導(dǎo)致精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的主要因素［3］。第一代抗精神病藥物是通過(guò)拮抗II型多巴胺受體(D2受體）來(lái)發(fā)揮抗精神分裂癥的作用。安非他明或甲基苯丙胺誘導(dǎo)的快速運(yùn)動(dòng)行為模型是用于模擬精神分裂癥陽(yáng)性癥狀最成熟的模型之一。安非他明是間接性的多巴胺受體激動(dòng)劑，可以通過(guò)阻斷多巴胺再攝取來(lái)增加突觸間隙多巴胺水平。臨床有效的抗精神分裂癥藥物能夠抑制安非他明誘導(dǎo)的快速運(yùn)動(dòng)行為，可以作為該模型的陽(yáng)性對(duì)照藥［4］。但需要指出的是，如果一個(gè)藥物僅僅是5-羥色胺(5-hydroxytryPtamine，5-HT）受體阻斷劑，它也能抑制安非他明誘導(dǎo)的快速運(yùn)動(dòng)行為，但這樣的藥物并沒(méi)有抗精神分裂癥的作用。因此，該模型的缺點(diǎn)是進(jìn)行抗精神分裂癥藥物活性篩選時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生一些假陽(yáng)性。

1.2 條件躲避反射模型

條件躲避反射模型模擬了精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀。一般情況下，動(dòng)物可以建立聲音信號(hào)和足底電擊之間的條件反射，利用穿梭試驗(yàn)箱進(jìn)行實(shí)驗(yàn)［5］。例如：使動(dòng)物先聽(tīng)到聲音信號(hào)，相隔一段時(shí)間后，給予其足底電刺激，建立起條件反射后，動(dòng)物即會(huì)在穿梭試驗(yàn)箱中完成“躲避”的穿梭，即：聽(tīng)到聲音信號(hào)但沒(méi)有足底電擊時(shí)完成穿梭。但是，給予精神分裂癥藥物后，動(dòng)物不能夠再次完成該反應(yīng)，而是在聲音信號(hào)以及足底電擊后才會(huì)完成“逃跑”反應(yīng)。這種條件反射的消失現(xiàn)象可以作為精神分裂癥藥物的篩選指標(biāo)［6］。并且，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗抑郁等其他精神活性物質(zhì)，不具備此特性。因此，該動(dòng)物模型可用于抗精神分裂癥藥物的篩選。

1.3 NMDA受體拮抗劑所致的精神分裂癥動(dòng)物模型

N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asPartic acid，NMDA）受體拮抗劑，如氯胺酮、苯環(huán)己哌啶(Phencyclidine，PCP）、地卓西平馬來(lái)酸鹽(MK-801）等，能夠使動(dòng)物產(chǎn)生類似精神分裂癥的癥狀，由此，科學(xué)家們提出了精神分裂癥的谷氨酸能假說(shuō)［7］。Guo等［8］的研究指出，NMDA受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路異常可能是精神分裂癥發(fā)病的因素之一。因此，可以通過(guò)給予NMDA受體拮抗劑誘導(dǎo)類似精神分裂癥的運(yùn)動(dòng)效應(yīng)，建立谷氨酸能通路干擾的動(dòng)物模型。

實(shí)驗(yàn)表明，給予NMDA受體拮抗劑后，動(dòng)物可以表現(xiàn)出類似精神分裂癥的一些行為癥狀，包括多動(dòng)、刻板動(dòng)作增加、認(rèn)知障礙和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控的異常以及社會(huì)交往的退縮。Neilla等［9］的研究顯示，單次注射NMDA受體拮抗劑MK-801能夠引起兩大主要精神運(yùn)動(dòng)行為：陽(yáng)性癥狀的快速移動(dòng)、陰性癥狀的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)和刻板行為。Pedersen等［10］的研究顯示，PCP同樣能夠通過(guò)拮抗NMDA受體制備精神分裂癥陰性癥狀的動(dòng)物模型。

NMDA受體模型作為能夠模擬精神分裂癥陰性癥狀的動(dòng)物模型被廣泛使用，但是由于此模型僅僅作為谷氨酸能受體的阻斷劑，不能解釋基因、環(huán)境等因素對(duì)精神分裂癥的共同作用，因此應(yīng)用受到一定的限制。

1.4 神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的模型

應(yīng)用神經(jīng)發(fā)育的手段對(duì)動(dòng)物進(jìn)行造模，一般能夠模擬精神分裂癥發(fā)病的過(guò)程，并能夠?qū)φ麄€(gè)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，比較有利于觀察病程的發(fā)展。應(yīng)用較早的是新生大鼠的腹側(cè)海馬損傷模型，此模型被認(rèn)為與大腦神經(jīng)元的樹(shù)突改變有關(guān)，海馬的損傷破壞了皮質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路［11］。在該模型中，大鼠在青春期前即出現(xiàn)社會(huì)交往的退縮以及糖水偏好的減弱［12］。另一個(gè)較為成熟的神經(jīng)發(fā)育模型是產(chǎn)前子宮注射聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸(Poly I：C）或細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖，該模型最終可導(dǎo)致子代對(duì)MK801的敏感性加強(qiáng)，以及引發(fā)社會(huì)交往退縮和糖水偏好減弱的擬精神分裂癥陰性癥狀，并伴有認(rèn)知方面的障礙，提示孕期感染可能是后代精神發(fā)育的危險(xiǎn)因素［13］。

1.5 基因相關(guān)模型

基因相關(guān)的精神分裂癥模型不僅能夠從表型上模仿精神分裂癥的癥狀，也更容易讓研究者從發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)方面探索精神分裂癥的本質(zhì)。目前，對(duì)于基因的研究很多，較為明確的基因模型有NR-1敲除的大鼠模型。NR-1是與NMDA受體密切相關(guān)的基因，NR-1敲除后，大鼠能夠表現(xiàn)出較為全面的擬精神分裂癥的癥狀，包括社會(huì)退縮和情感淡漠的陰性癥狀和相關(guān)認(rèn)知障礙［14］。精神分裂癥斷裂基因DISC1是在荷蘭人的精神類疾病家族中發(fā)現(xiàn)的基因［15］，對(duì)其機(jī)制的研究表明，DISC1基因功能復(fù)雜，參與200多種蛋白相關(guān)的信號(hào)通路［16］。DISC1基因敲除鼠表現(xiàn)出了很好的擬精神分裂癥的癥狀，對(duì)該模型的研究開(kāi)闊了研究者對(duì)于精神分裂癥機(jī)制認(rèn)識(shí)的思路。

1.6 陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀行為學(xué)檢測(cè)

陽(yáng)性癥狀中的快速移動(dòng)和刻板行為經(jīng)常用曠場(chǎng)行為學(xué)進(jìn)行測(cè)試。Grace等［17］的研究顯示，在甲基苯丙胺急性大劑量(10 mg/kg）造模后，C57BL/6小鼠在曠場(chǎng)中的移動(dòng)距離顯著增加。Steed等［18］應(yīng)用甲基苯丙胺引起模型動(dòng)物快速移動(dòng)行為，并在此模型上檢測(cè)5-HT受體拮抗劑在阻斷精神分裂癥陽(yáng)性癥狀中的作用。

人類精神分裂癥的陰性癥狀主要包括社會(huì)退縮、情感淡漠和焦慮情緒。在行為測(cè)量上，常用社交行為試驗(yàn)、三室社交行為試驗(yàn)來(lái)考察模型動(dòng)物的社會(huì)退縮和情感淡漠；用強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)、懸尾試驗(yàn)和糖水偏好測(cè)試來(lái)檢測(cè)模型動(dòng)物的抑郁狀態(tài)；用高架十字迷宮、明/暗實(shí)驗(yàn)箱和曠場(chǎng)行為學(xué)來(lái)測(cè)試模型動(dòng)物的焦慮狀況［19］。

2 認(rèn)知相關(guān)模型及行為學(xué)評(píng)價(jià)

2.1 前置脈沖抑制模型

感覺(jué)門控的前脈沖抑制(PrePulse inhibition，PPI）現(xiàn)象是指：在一個(gè)能夠引起驚反應(yīng)的強(qiáng)刺激之前給予一個(gè)弱的刺激，再次給予相同強(qiáng)刺激時(shí)原本的驚反映明顯減小的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象說(shuō)明了對(duì)于知覺(jué)信息加工的一種保護(hù)作用，同時(shí)也涉及對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)。感覺(jué)門控通道受損廣泛存在于人類及哺乳動(dòng)物，由于前置脈沖抑制是精神分裂癥患者穩(wěn)定存在和可在動(dòng)物身上復(fù)制的表型，因此能夠成為精神分裂癥的動(dòng)物模型［20］。

在嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)，PPI的損害可以通過(guò)多巴胺受體激動(dòng)劑(安非他明或阿普嗎啡）、5-HT受體激動(dòng)劑以及NMDA受體拮抗劑(PCP）來(lái)造模［21］。幾乎所有臨床有效的抗精神分裂癥藥物均可以在動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)PPI損害。一些非抗精神分裂癥的精神類藥物在動(dòng)物模型中并不能逆轉(zhuǎn)PPI損害，這說(shuō)明與快速運(yùn)動(dòng)行為模型相比，PPI模型出現(xiàn)假陽(yáng)性的可能性大大降低。

2.2 潛伏抑制模型

潛伏抑制指的是在暴露于一個(gè)以不連續(xù)的方式呈現(xiàn)的刺激后對(duì)這個(gè)刺激的條件化聯(lián)合的抑制［22］。潛伏抑制說(shuō)明了認(rèn)知學(xué)習(xí)現(xiàn)象與精神分裂癥密切相關(guān)。

精神分裂癥病人存在潛伏抑制的缺失。由Baruch等在1998年首次報(bào)道［23］，他們認(rèn)為，急性精神分裂癥病人存在潛伏抑制缺失，而藥物治療后的病人潛伏抑制恢復(fù)正常。并且精神分裂癥病人所表現(xiàn)出的潛伏抑制異常是一種可以跨種系的在嚙齒類動(dòng)物的行為水平上表現(xiàn)出的認(rèn)知障礙模式。

對(duì)腦內(nèi)DA以及NMDA受體的藥物性調(diào)節(jié)、損毀幼年鼠的海馬以及孕期脂多糖注射等模型是三種常用的產(chǎn)生大鼠潛伏抑制異常的方法［24］，因此，研究潛伏抑制異常能夠作為精神分裂癥藥物篩選的良好模型。

2.3 認(rèn)知行為學(xué)評(píng)價(jià)

認(rèn)知障礙在精神分裂癥動(dòng)物模型中廣泛存在，包括上面介紹的基因模型以及神經(jīng)發(fā)育模型中。值得一提的是，認(rèn)知的改變?cè)诓煌Ｐ椭械谋憩F(xiàn)不盡相同，研究者應(yīng)該區(qū)分認(rèn)知行為學(xué)所關(guān)注的重點(diǎn)。欲將動(dòng)物模型的認(rèn)知行為有效地轉(zhuǎn)換成對(duì)臨床有意義的結(jié)果，需要選擇合理的行為學(xué)評(píng)價(jià)方法。

目前報(bào)道較多的認(rèn)知行為評(píng)價(jià)方法包括：八臂迷宮測(cè)試/T-迷宮測(cè)試用來(lái)反映工作記憶能力［25］；新物體識(shí)別試驗(yàn)反映對(duì)物體識(shí)別記憶能力［26］；注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)反映逆反學(xué)習(xí)能力［27］；尋找試驗(yàn)反映延遲學(xué)習(xí)能力；Y-迷宮測(cè)試反映短時(shí)記憶能力［28］；條件恐懼學(xué)習(xí)測(cè)試反映聯(lián)系記憶或線索學(xué)習(xí)能力［29］；Morris水迷宮測(cè)試檢測(cè)空間學(xué)習(xí)能力［30］，上述方法均是精神分裂癥動(dòng)物模型中較為常用的測(cè)試認(rèn)知行為的方法。

3 展望

切實(shí)有效的動(dòng)物模型以及相應(yīng)的行為學(xué)檢測(cè)方法在候選化合物的篩選和臨床前藥效學(xué)研究中至關(guān)重要。在精神分裂癥藥物研發(fā)新策略方面有兩點(diǎn)關(guān)鍵因素：(1）疾病模型應(yīng)具有概念的可靠性，即應(yīng)建立在已知的神經(jīng)遞質(zhì)、基因以及環(huán)境等風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上；(2）對(duì)表型的評(píng)價(jià)應(yīng)該是可轉(zhuǎn)化的，這意味著行為學(xué)的評(píng)價(jià)應(yīng)與臨床密切相關(guān)。模擬精神分裂癥復(fù)雜的表型是很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)楹芏嗉膊〉奶攸c(diǎn)是只能在人身上表現(xiàn)出來(lái)的。因此，一個(gè)模型不完全概括疾病特點(diǎn)也是有用的。通過(guò)在可靠的模型上評(píng)價(jià)化合物，化合物的篩選效率將提高并減少藥物研發(fā)過(guò)程中的損耗。研究者們可以應(yīng)用可靠的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)能夠控制甚至治療精神分裂癥的有效藥物。在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)研究的需要建立不同的動(dòng)物模型并選取恰當(dāng)?shù)男袨閷W(xué)檢測(cè)方法，以得到對(duì)臨床有指導(dǎo)意義的結(jié)果。

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Rodent Models of Schizophrenia and their behavioral evaluation

CHEN Xi，GU Hong-shun，LI Lin
(DePartment of Pharmacology，Xuanwu HosPital of CaPital Medical University，Beijing Insititute for Brain Disorders，Beijing 100053，China）

SchizoPhrenia is a common and serious mental disorder，which causes great harm to Patients and their families.Because of the comPlicated Pathogenesis of schizoPhrenia，there are still many Problems in its drug treatment.Stable and reliable animal models are required for Preclinical studies of new drugs.In this article，we reviewed the rodent models associated with Positive symPtoms，negative symPtoms and cognitive imPairment of schizoPhrenia and the behavioral evaluation on these models，hoPing to Provide useful references of animal models for the antiPsychotic drug screening and Preclinical studies.

SchizoPhrenia；Model，animal；Behavior；Positive symPtoms；Negative symPtoms；Cognitive imPairment；Rodents

R-33 < class="emphasis_bold">【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

A

1671-7856（2015）09-0073-05

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.009.014

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81273498），北京市科技專項(xiàng)項(xiàng)目(No.Z131102002813066）。

陳溪(1988-），碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，E-mail：Christina-chan523@163.com。

李林(1953-），教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，E-mail：linlixw@126.com。

2015-08-10

簡(jiǎn) 訊