中醫(yī)藥干預急性白血病治療策略*

楊淑蓮 孫長勇 王茂生 侯 偉

（河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊065000）

中醫(yī)藥干預急性白血病治療策略*

楊淑蓮 孫長勇 王茂生 侯 偉

（河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊065000）

目的 提高中西醫(yī)結(jié)合治療急性白血病的療效。方法 回顧河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院近年來的研究成果，分析并總結(jié)中醫(yī)藥干預急性白血病的治療思路與方法。結(jié)果 以“毒、虛、瘀”立論，充分發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥扶正祛邪的作用，可明顯提高臨床療效，顯著提高患者的生存質(zhì)量，延長生存期。結(jié)論 中西醫(yī)有機結(jié)合治療急性白血病，成為當今中醫(yī)血液病學科的治病方式，符合當前醫(yī)療模式的需求。

急性白血病 中醫(yī)藥 治療

現(xiàn)代醫(yī)學對于急性白血病的診療手段，從化療方案的不斷完善，到分子生物學、遺傳學、基因技術(shù)水平的不斷提高，以及靶向藥物的不斷涌現(xiàn)和造血干細胞移植的廣泛開展，使得急性白血病的治療效果有了很大提高。但仍有不少患者難于完全緩解、易復發(fā)，還有部分患者不能耐受化療，化療相關(guān)的胃腸道反應，以及貧血、感染、出血、藥物性肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應，嚴重影響了治療效果，降低了生活質(zhì)量，而部分移植后的患者，即使血液學指標正常，仍會存在多種臨床癥狀。傳統(tǒng)中醫(yī)具備完整的辨證體系及治療方法，伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，也變得更加靈活和多樣。中醫(yī)藥干預急性白血病診治，應用中醫(yī)理論，針對疾病不同，或疾病的不同時期，最大限度為患者解除病痛。中西醫(yī)優(yōu)勢并舉治療已經(jīng)成為當今中醫(yī)血液病學科的治病方式，符合當前醫(yī)療模式的需求。我院為衛(wèi)生部中醫(yī)血液病臨床重點?？?，現(xiàn)將近年研究成果總結(jié)如下。

1 中醫(yī)對白血病的認識

中醫(yī)學文獻尚無白血病相應的病名，根據(jù)中醫(yī)病證結(jié)合命名的特點，通過證候要素分析，急性白血病以貧血癥狀為主要表現(xiàn)者可歸屬中醫(yī)學“虛勞”的范疇；出血癥狀明顯者可辨為“血證”；腹部肝脾腫大嚴重者辨為“癥瘕”“積聚”；淺表淋巴結(jié)腫大者則辨為“痰核”“瘰疬”。然而急性白血病起病及病情進展過程中，往往證候復雜，以上諸證可兼而有之，如血證與癥瘕并見，以發(fā)熱和貧血癥狀同時出現(xiàn)者，與中醫(yī)文獻記載中所論述的“熱勞”“急勞”的證候相似，所以很難找到一個中醫(yī)病名來統(tǒng)領(lǐng)急性白血病全貌。根據(jù)多年的臨證經(jīng)驗，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學遺傳學及病因?qū)W進展，中醫(yī)對于急性白血病的病因病機學說也在不斷地豐富和發(fā)展［1］。筆者認為，中醫(yī)學“三因”皆可致病，如胎毒、外感時毒、藥毒等等。而急性白血病極期以營分證及血分證多見，傳變似溫病，故認為“邪毒內(nèi)蘊”為其主要發(fā)病原因。病機分析中急性白血病突出正氣虛損與邪毒內(nèi)侵并舉，正邪相爭，邪盛正衰，而致臟腑氣血功能失調(diào)。中醫(yī)理論認為血的生成包括了水谷精微、營氣、津液、精髓4個方面。骨髓在血液化生中具有重要的作用，急性白血病發(fā)病首先影響的是正常的造血功能，而且多伴有骨痛，所以我們認為病位主要在骨髓。需要指出的是，這里所說的病位，是指病邪反應的主要病位，不要誤以為是病變所在的部位。以“髓毒”命名能體現(xiàn)其邪毒內(nèi)蘊的發(fā)病機制，并可統(tǒng)領(lǐng)其寒熱錯雜，虛實并見，表里同病的證候特點，并能提示其不良的預后和轉(zhuǎn)歸。

2 中醫(yī)藥對白血病治療的深度干預

目前急性白血病的治療仍以化療為主，其臨床證候表現(xiàn)也因治療階段的不同及病情發(fā)展而出現(xiàn)多樣化。除遵循傳統(tǒng)中醫(yī)整體觀念、辨證論治原則外，還應兼顧辨證與辨病相結(jié)合以及患者的耐受度，通過對疾病的某一階段進行干預，以期達到減毒增效，提高緩解率和生存質(zhì)量的目的，主要分化療期和化療后兩期干預。

2.1 化療期 清葉天士指出“初病氣結(jié)在經(jīng)，久病血傷入絡”。急性白血病初起以邪毒傷氣多見，如氣虛之精神倦怠、乏力納差，氣滯之痞滿、脹痛；后期傷血，可見面白無華或萎黃，唇色淡白，爪甲蒼白，頭暈眼花，心悸失眠之血虛證；咳血、吐血、尿血、衄血、便血、婦女月經(jīng)先期、量多、發(fā)熱、心煩之血熱證；癥瘕積聚（肝脾腫大）、痛有定處之瘀血證等。邪毒浸淫皮膚、筋骨，化生痰濁，可見瘰疬痰核（淋巴結(jié)腫大或髓細胞肉瘤）或邪毒外透體表皮膚可見皮疹 （急性發(fā)熱性嗜中性粒細胞皮病）。中醫(yī)證候分析多屬熱毒熾盛、血熱妄行、痰瘀內(nèi)阻，氣血虧虛或氣陰兩傷，擇其證治宜清熱解毒、涼血止血、化痰活血、軟堅散結(jié)、益氣養(yǎng)陰。此期切記祛邪扶正并舉，使袪邪而不傷正氣，治病留人。雖然部分中藥雖具有一定的抗腫瘤作用，但劑量控制多不易掌握，易過量。而西藥的“祛邪”力量相比中藥更具優(yōu)勢，且化療方案規(guī)范，毒副作用對策清晰，劑量以體表面積計算，相對比較準確。通過多年臨證經(jīng)驗總結(jié)，對急性白血病進行證候要素分析，總結(jié)出急性白血病患者“毒、瘀、虛”的特點，故此期應在“化療”同時，輔以中醫(yī)辨證施治，更為科學合理。

2.1.1 宜善治“毒” 目前筆者多采用聯(lián)合化療，以及不同方案的交替使用來減少耐藥，從而最大限度清除白血病細胞，提高療效。臨證體會在此期加用清熱解毒、化痰散結(jié)之品，可協(xié)同化療藥加強其抗腫瘤效應，如黃藥子、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母等。黃藥子性平，味苦，無毒，《本草匯言》記載“黃藥子，解毒涼血最驗，古人于外科、血證兩方嘗用”，常應用每劑15 g煎服效果較好，臨床應用過程中可配伍當歸或五味子以減輕其肝損害［2］。以往的實驗研究發(fā)現(xiàn)浙貝母具有逆轉(zhuǎn)白血病細胞耐藥、增強化療藥效能的作用［3］。我中心參與的國家十一五科技支撐計劃項目 “難治性急性白血病圍化療期中醫(yī)干預治療方案臨床應用研究”取得重要成果：采用雙盲及安慰劑對照、多中心協(xié)作臨床試驗原則，將238例難治性急性白血病患者隨機分對照（化療方案加安慰劑）與治療 （化療方案聯(lián)合復方浙貝顆粒）兩組，兩組病例均在1個化療療程結(jié)束后評價療效。結(jié)果：治療組CR為33.67%較對照組24.24%提高了9.43%；CR+PR治療組52.04%較對照組37.37%提高了14.67%，兩組病例比較，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）［4］。消癌平注射液為通關(guān)藤所制，現(xiàn)代藥理研究有抗腫瘤作用，近來應用廣泛，此藥味苦、性微寒，具有清熱解毒、止咳平喘、通利濕通乳之功效。筆者取其解毒之性，在疾病早、中期熱邪偏盛時使用，尤其適用于不能耐受化療的老年、低增生性的白血病患者，部分病例可經(jīng)由單藥治療而達完全緩解，但病例數(shù)較少，療效有待進一步評價［5］。

通過中醫(yī)四診分析不難發(fā)現(xiàn)，復發(fā)、難治性白血病患者邪毒內(nèi)蘊諸證中更易見癥瘕及瘰疬痰核，屬邪毒蘊結(jié)于內(nèi)，頑固不易化解。以上研究表明，在急性白血病誘導緩解期間，辨證應用化痰散結(jié)、軟堅散結(jié)、解毒散結(jié)中藥可提高其療效。

2.1.2 宜善治“瘀” 彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）是急性白血病的常見并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)病死率較高?，F(xiàn)代醫(yī)學對于DIC的治療針對性不強，治療藥物適應證及藥量不易掌握，副作用大，療效多不滿意。筆者依據(jù)久病入絡傷血的特點，辨證應用復方丹參（丹參、降香）注射液每日靜脈滴注，通過對急性白血病合并DIC的臨床干預研究表明，相比肝素等抗凝藥物，其治療指證易掌握，且安全性較好。通過對24例患者臨床觀察和凝血功能監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)復方丹參注射液對DIC的早期（高凝狀態(tài)），還是中、晚期（低凝、繼發(fā)纖溶亢進）階段，都具有很好的干預作用。同時發(fā)現(xiàn)具有明顯的量效關(guān)系，即應用劑量與療效成正比，多以癥狀改善為先，其次是PT、TT指標改善，并且早期、大劑量（40～60mL/d）應用是治療DIC的關(guān)鍵［6］。

急性白血病血瘀之形成，多因邪實而正虛，須注意宜和不宜伐，宜養(yǎng)而不宜破，同時血瘀證多以熱毒、痰濁相伴為患，應申因論治，忌“見瘀休治瘀”，做到瘀去即止，不可過劑久用，以免出現(xiàn)耗氣傷血。

2.1.3 宜善治“虛” 白血病患者邪盛正虛，可有神疲乏力，面色蒼白，心悸氣短等氣血虧虛表現(xiàn)，誘導緩解期應用化療藥毒副作用較大，一旦應用勢必損傷正氣，存虛虛之弊。常用化療中蒽環(huán)類藥物對心肌的損傷不容忽視，其中柔紅霉素的不良反應包括胃腸道不適，如惡心、嘔吐、口腔潰瘍以及其他全身癥狀，劑量累積的心肌毒性限制了其臨床應用。按照中醫(yī)理論分析，此藥性偏熱，易致氣機逆亂，耗氣傷津，消減元氣，心肌毒性甚者可見心悸氣短，頭暈乏力，脈細數(shù)或結(jié)代等證候，屬中醫(yī)心悸、怔忡等范疇。根據(jù)本虛的證候特點，筆者將83例初治的急性白血病患者隨機分為兩組，治療組在應用柔紅霉素化療同時，聯(lián)合應用參脈注射液靜點，取其益氣養(yǎng)陰、復脈之功效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：參麥注射液降低蒽環(huán)類藥物引起的血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高［7］，初步判斷可減低心肌毒性的發(fā)生率，并明顯改善患者圍化療期中醫(yī)證候［8］。

需要強調(diào)的是，“毒”“瘀”“虛”是對急性白血病中醫(yī)證候要素的人為分說，臨證時三者往往相伴為患，相互混雜，宜切中癥結(jié)，并以此為綱，以益氣、解毒、消瘀立法，提高療效。于此，筆者進行了更進一步的研究和探索。我中心將診斷急性髓系白血?。ˋML）P170（+）患者共計70例隨機分為兩組，治療組在化療同時聯(lián)合生脈、丹參注射液靜脈滴注。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組完全緩解16例，部分緩解5例，總有效率60%；而對照組完全緩解10例，部分緩解1例，總有效率31.43%。對化療后P170蛋白檢測發(fā)現(xiàn)，治療組明顯低于對照組［9］，由此得出結(jié)論，中藥聯(lián)合化療可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，提高髓毒患者緩解率［10］。

2.2 化療后期 進入骨髓抑制期，常出現(xiàn)發(fā)熱及出血、貧血加重等并發(fā)癥，此時應加強支持治療，如注射粒細胞集落刺激因子及輸血、輸血小板，應用廣譜抗細菌、真菌藥等?；颊吣軌虬踩蛇^骨髓抑制期是后期治療計劃能夠順利開展的前提，更是疾病能否緩解的關(guān)鍵。此時邪毒勢衰，以正虛為主，臨證可見面色無華、神疲乏力、失眠、頭暈耳鳴、心悸氣短、胃納減少、自汗、盜汗、腰膝酸軟、舌質(zhì)淡、苔白、脈沉細數(shù)，治宜扶正為主輔以驅(qū)邪。正常造血恢復是疾病緩解的前提，腎藏精，主骨生髓，精髓化生血液，同時脾為后天之本，受納水谷精微而化生血液，故此時的治療重點應放到健脾益腎、益氣養(yǎng)血上，兼以解毒，重在生新，生新化瘀瘀自化，瘀化血行結(jié)必消。方藥選擇可循證選用左歸丸、右歸丸及香貝養(yǎng)榮湯、歸脾湯等加減，少佐解毒散結(jié)之品（如浙貝母、黃藥子、白花蛇舌草等）以祛除殘留之邪毒，使補不留邪，攻不傷正。

此期患者因元氣、胃氣、津液、精血均有不同程度的損傷，加之患者多長期臥床，疏于運動，便秘較常見，處理不當，粒細胞缺乏期極易并發(fā)肛周感染。參照中醫(yī)四診，對于氣陰兩虛，脾腎不足之虛證便秘，宜益氣養(yǎng)陰，健脾滋腎，潤腸通便，給予芪蓉潤腸口服液；對燥熱內(nèi)結(jié)，耗傷津液，大腸傳導失潤之熱秘，宜給予清熱通便之麻仁潤腸丸；對于兼有痔瘡病史者，宜疏風涼血，瀉熱潤燥，給予地榆槐角丸口服。因此，經(jīng)過辨證論治，合理選用藥物，可減輕患者痛苦，減少圍化療期肛周感染機會，從而節(jié)約了治療成本。

微小病變殘留往往是急性白血病化療緩解后復發(fā)的主要原因，在鞏固化療階段或?；熀笮枰ㄆ诒O(jiān)測。中藥干預化療后微小病變殘留方面的研究成為目前中西醫(yī)結(jié)合血液病研究的重點。筆者以解毒益氣化瘀立法，采用自擬益氣解毒活血方（人參、太子參、黃芪、陳皮、黃精、茯苓、薏苡仁、黃藥子、白花蛇舌草、虎杖、補骨脂、女貞子、桃仁、葛根等）輔助化療（化療間期服用）治療AML，觀察其對成人AML緩解后總的無病生存以及微小白血病殘留的干預作用。結(jié)果顯示，益氣解毒活血方聯(lián)合化療可延長AML白血病患者無病生存時間，對成人AML微小殘留具有良好的抑制作用，有效防治急性白血病復發(fā)，改善生存質(zhì)量［11］。

3 中醫(yī)藥干預造血干細胞移植

中醫(yī)藥可減少骨髓移植相關(guān)并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。我院在全國較早開展中醫(yī)療法參與白血病患者造血干細胞移植，為中西醫(yī)結(jié)合治療惡性血液病積累經(jīng)驗提供了有益的參考。對于復發(fā)難治白血病行中藥聯(lián)合異基因、自體干細胞移植進行了有益的探索［12］。

3.1 移植期 移植期肝靜脈閉鎖癥（VOD）發(fā)生率5%～20%，與藥物毒性及細胞因子損傷有關(guān)，主要表現(xiàn)為右上腹疼痛，進行性腹水和外周水腫，體質(zhì)量（腹圍）增加，一旦發(fā)生100 d后病死率＞90%，通用的預防藥物熊去氧膽酸往往療效甚微。筆者根據(jù)預處理藥物所致機體 “毒瘀內(nèi)阻”的特點，應用復方丹參注射液預防VOD，副作用小，效果較好。我院自2005年應用至今，無1例VOD發(fā)生，病例數(shù)較少，有待進一步驗證。預處理藥物對于口腔黏膜及腺體的損傷較大，往往會出現(xiàn)嚴重的口腔潰瘍、疼痛，口干。我院應用冰硼散及錫類散加入0.9%氯化鈉注射液漱口，可緩解潰瘍及疼痛，提高生活質(zhì)量。針對預處理“毒”性引起的納差、惡心、腹?jié)M、口苦等癥狀，依照濕熱型、陰虛夾濕熱型、氣陰兩虛型辨證論治，收效較好。

3.2 移植后期 自體干細胞移植（或稱為大劑量放化療后的干細胞支持治療），雖然成為部分惡性血液病患者新的治療選擇，但存在較高的復發(fā)率。針對微小病變殘留，我院于自體移植后應用西黃丸，取其扶正固本、益氣補血、活血化瘀、軟堅散結(jié)之效，觀察顯示其具有一定的降低自體移植后復發(fā)率的作用［13］。中草藥在異基因造血干細胞移植的應用較為局限。美國西雅圖Fred Hutchinson癌癥診療中心關(guān)于干細胞移植標準實踐手冊中提到：中草藥不應使用于免疫抑制患者和慢性GVHD的患者；停用所有免疫抑制劑以后和慢性GVHD恢復1個月后才可謹慎給予中藥，所以，中藥干預GVHD的研究較少，中醫(yī)藥干預的時機及效果是下一步研究的重點。

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學對于急性白血病的治療已經(jīng)從化療、放療、造血干細胞移植逐漸延展至分子靶向、放免治療、疫苗治療、細胞治療，治療效果有了很大提高，中醫(yī)藥應當成為現(xiàn)代惡性血液病綜合治療體系重要組成部分，博采中、西醫(yī)學體系之長，形成全新的中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合個體化治療體系，可明顯提高臨床療效，顯著提高病人的生存質(zhì)量，延長生存期。

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Strategy of Chinese Medicine Intervention Treatment in Patients with Acute Leukemia

YANG Shulian，SUN Changyong，WANG Maosheng，et al.Langfang Hospital of TCM，Hebei Province，Hebei，Langfang 065000，China

Objective：To improve the curative effect of the combined research method in the treatment of acute leukemia.Methods：Langfang Hospital of TCM in recent years were reseached summarization of Chinese medicine intervention thoughts and methods in treating acute leukemia.Results：That“poison，deficiency，blood stasis"argument played the role of TCM theory including Fuzhengquxie can significantly improve the clinical the curative effect and the quality of life of patients.Meanwhile it can prolong the survival period.Conclusion：TCM and Western medicine combination therapy for acute leukemia become the herbalist hematopathy disciplinary treatment method which meets the current medical model needs.

Acute leukemia；Traditional Chinese medicine；Treatment

R733.71

A

1004-745X（2015）05-0818-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.05.024

2015-02-23）

衛(wèi)生部中醫(yī)血液病臨床重點建設?？?/p>