血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的研究進展

邱爽綜述，楊波、平海芹、王慧、周三鳳審校

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的研究進展

邱爽綜述，楊波、平海芹、王慧、周三鳳審校

心力衰竭（心衰）的傳統(tǒng)治療致力于神經(jīng)體液系統(tǒng)過度激活，如腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心衰的病理生理中扮演基礎(chǔ)作用，然而基于傳統(tǒng)的心衰治療方案，心衰患者的死亡率仍很高，遠期預(yù)后及生活質(zhì)量差，新近出現(xiàn)的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（LCZ696）為心衰患者帶來了新的希望，既阻斷RAAS又增加利尿鈉肽，腦啡肽酶抑制劑抑制腦啡肽酶降解鈉尿肽，增加鈉尿肽從而發(fā)揮促進血管舒張和尿鈉排泄，抑制病理性生長，抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和增加副交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的作用。具有雙重抑制作用的LCZ696開創(chuàng)了新的心衰的治療方法。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；心力衰竭；研究進展

心力衰竭（心衰）是各種心臟結(jié)構(gòu)性、功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及射血功能受損引起的一組綜合征[1]。某些情況下心肌收縮力尚可維持射血功能正常，但出現(xiàn)舒張功能障礙、左心室充盈壓異常增高，肺靜脈血液回流受阻，導(dǎo)致肺循環(huán)淤血，見于冠心病和高血壓心臟病心功能不全的早期或原發(fā)性肥厚型心肌病等，稱之為舒張期心衰，即射血分數(shù)保留性心衰（HFpEF）。幾乎所有類型的心臟、大血管疾病均可導(dǎo)致心衰。而慢性心衰是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿和最主要死亡原因。引起慢性心衰的基礎(chǔ)性心臟病在過去以風濕性心臟病為主，近幾年冠心病、高血壓比例明顯上升[2]。

心衰的治療不僅僅是緩解患者癥狀，更重要的是拮抗神經(jīng)體液因子的過分激活，防止和延緩心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，降低心衰死亡率與住院率?；谝酝C據(jù)表明，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活在心衰的病理生理中扮演基礎(chǔ)作用，藥物抑制RASS組件已成為當代心血管藥治療的關(guān)鍵。例如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）減少人體內(nèi)最強的血管收縮劑、促肥厚和纖維化激素—血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的合成。此外，ACEI可以防止緩激肽降解，從而提高緩激肽介導(dǎo)的血管擴張作用。慢性心衰的傳統(tǒng)治療包括ACEI類藥物，β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑為主的“黃金三角”，奠定了慢性心衰治療的基石，而廣泛應(yīng)用于臨床，降低了心衰的死亡率，改善心衰患者遠期預(yù)后[3]。重組人腦利鈉肽、左西孟旦、伊伐布雷定等抗心衰藥物也相繼應(yīng)用于臨床取得良好療效。

盡管目前對慢性心衰的診斷與治療有了很大的進展，但其發(fā)病率及死亡率仍很高。心衰患者的遠期預(yù)后差仍是亟待解決的難題，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（LCZ696）應(yīng)運而生，由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑結(jié)合，這種新型神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑具有雙重阻斷作用，2014-03-31諾華提前終止了LCZ696的Ⅲ期PARADIGM-HF試驗[4]，這是有史以來最大的心衰研究，受試者超過8400人，研究中LCZ696與依那普利進行了一對一的研究，結(jié)果顯示，與依那普利相比，LCZ696可降低20%的心血管死亡風險，心衰患者住院風險降低至少21%，全因死亡率降低了16%，LCZ696耐受性好[5]，較少引起腎損傷、高鉀、咳嗽，少有因不良反應(yīng)停藥，不增加嚴重血管性水腫風險，但低血壓風險升高。由此可見LCZ696具有良好的應(yīng)用前景。

1 作用機制

LCZ696是血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑按照1:1結(jié)合，通過對RAAS血管緊張素Ⅱ受體的阻滯和腦啡肽酶（NEP）的抑制，發(fā)揮舒張血管，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和尿鈉排泄等作用[6]。鈉尿肽（NPs）是一類激素，顯著影響體內(nèi)鈉和液體平衡，且抑制RAAS，降低交感神經(jīng)興奮，并具有降壓和抗增生纖維化作用[7]。NPs包括心房利鈉肽（ANP）、B型腦鈉肽（BNP）、C型利鈉肽和尿擴張素，主要是由心臟、血管、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)響應(yīng)于壁的應(yīng)力和一系列其他刺激。除了促進血管舒張，NPs在心臟、腎臟、大腦和血管都發(fā)揮抵消病理生長，抗纖維化和功能障礙的作用。目前NPs應(yīng)用包括人工合成重組利尿肽以及NEP抑制劑——負責降解NPs的關(guān)鍵酶。雙重作用的血管緊張素受體基因抑制劑有望用于高血壓和心衰及腎功能不全的治療[8，9]。目前研究結(jié)果顯示在數(shù)個關(guān)鍵終點，LCZ696 顯著優(yōu)于 ACEI，包括顯著降低心血管死亡風險或心衰住院風險[10]。LCZ696是一種每天使用 2 次的治療心衰的試驗性片劑，可在增強心臟的保護性神經(jīng)激素系統(tǒng)（ NPs系統(tǒng)） 的同時抑制有害的系統(tǒng)（RAAS）。LCZ696可減少對衰竭心臟的壓力，增強機體對抗心衰的自然防御機制，同時可增加利鈉肽和其他內(nèi)源性血管活性肽的水平，并抑制RAAS過度激活[11，12]。

2 目前研究

Ruilope等[13]報道的LCZ696的Ⅱ期隨機、雙盲臨床試

驗在1 328例輕中度高血壓治療8周后結(jié)果顯示， LCZ696 降壓效果優(yōu)于纈沙坦，且表現(xiàn)良好的耐受性，無血管性水腫的病例報道。Kario等[14]報道的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的389例年齡在18歲以上的輕中度亞洲高血壓患者，結(jié)果顯示所有劑量的LCZ696都顯著降低24小時、白天和夜間的收縮壓、舒張壓與脈壓。

PARAMOUNT 二期隨機對照、雙盲、多中心臨床試驗[15]，LCZ696能夠降低與HFpEF患者預(yù)后相關(guān)的氨基末端腦鈉肽原（NT-proBNP） 水平，同時可能對心衰患者的心臟重構(gòu)起到一定的逆轉(zhuǎn)作用。Paradigm-HF Ⅲ期臨床研究表明[16]， LCZ696 在改善心衰患者的病死率和住院率方面優(yōu)于依拉普利， 且LCZ696有較好的耐受性及安全性。Bai等[17]報道的LCZ696或纈沙坦預(yù)處理大腦中動脈閉塞小鼠，LCZ696治療更顯著減少缺血區(qū)面積，減少在缺血側(cè)皮層產(chǎn)生超氧陰離子，LCZ696對腦卒中后缺血性腦損傷的預(yù)防作用更顯著。

3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的應(yīng)用

3.1 射血分數(shù)保留性心力衰竭

大約有一半的心衰患者射血分數(shù)正常，即HFpEF。HFpEF有較高的發(fā)病率與死亡率，但尚缺乏有效的治療措施[18]。診斷標準為存在心衰的癥狀或體征[19]，左心室射血分數(shù)基本正常，左心室舒張末期容積指數(shù)＜97 ml/m2，左心室舒張功能障礙的證據(jù)（如左心室充盈壓升高或異常左心室舒張），和（或）結(jié)構(gòu)異常（如左心室肥厚、左心房擴大、心房顫動）與高BNP或NT-proBNP。這種心衰亞型嚴重影響到婦女和老年人，常伴有其他心血管疾病。HFpEF是以舒張功能受損，隨著細胞外基質(zhì)和纖維化的增加，心臟向心性重構(gòu)、左心室肥厚和間質(zhì)纖維化。此外，氧化應(yīng)激和炎癥被認為在HFpEF進展中發(fā)揮重要的作用[19]，隨著內(nèi)皮功能受損，影響一氧化氮—環(huán)磷酸鳥苷蛋白—蛋白激酶G信號通路。RELAX試驗，嘗試PDE-5抑制劑一氧化氮類似物治療HFpEF。在動物模型中，內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）激活劑改善舒張功能，且基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）抑制劑和硝酰供體改善舒張功能有一定理論依據(jù)。LCZ696與醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯有望成為臨床治療HFpEF的一線用藥[20]。PARAMOUNT二期臨床試驗納入紐約心臟協(xié)會（NYHA）分級 Ⅱ～Ⅲ級的HFpEF患者[15]，左心室射血分數(shù)45%或更高，和NT-proBNP水平大于400 pg/ml的心衰患者，LCZ696 200 mg每日兩次或纈沙坦160 mg每日兩次，療程為36周,主要終點是NT-proBNP，左心室壁應(yīng)力的變化。在12周時在LCZ696組與纈沙坦組相比，NT-proBNP明顯降低， LCZ696耐受性良好，不良反應(yīng)少，與纈沙坦相比減少左心房大小，逆轉(zhuǎn)左心房重構(gòu)，NYHA分級顯著提高。鈉尿肽是治療HFpEF的另一種方法[21]。ANP和BNP的分泌是針對心肌細胞伸展的心肌壁張力和應(yīng)對心臟容量和壓力負荷過重，腦啡肽酶的抑制，阻斷鈉尿肽降解，增加內(nèi)源性防御機制，對射血分數(shù)保留或降低性心衰都是有益的。除了血管舒張利尿作用，ANP和BNP抑制RAAS-交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放抗利尿激素，改善心肌舒張和迷走神經(jīng)張力，抗纖維化和抗心肌肥厚[22]。LCZ696已被證明治療HFpEF降低NT-proBNP，降低左心房大小和提高NYHA分級。

3.2 射血分數(shù)減低性心力衰竭

心衰發(fā)病率升高與人口老齡化和致命疾病如急性冠狀動脈綜合征的有效救治有關(guān)，增加了心衰住院率和社會經(jīng)濟負擔[23]?，F(xiàn)有的治療HFrEF藥物只能減緩心衰病理進程，病死率仍非常高，患者在診斷心衰 5 年死亡率達50%[24]。在Paradigm-HF Ⅲ期臨床研究[16]，LCZ696治療射血分數(shù)減低性心衰可減少心血管疾病死亡率、心衰住院率和全因死亡率。納入8 442例有癥狀的慢性射血分數(shù)減低性心衰，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級、左心室射血分數(shù)在40%以下，按照心衰指南推薦的藥物治療的患者。治療組LCZ696 400 mg/d與對照組依那普利20 mg/d相比，在3.5年的隨訪期間，LCZ696與依那普利相比，死亡率或心衰住院率降低了20%，全因死亡率減少了16%，具有統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)于安全性，LCZ696有較低的高鉀血癥、腎功能不全和咳嗽發(fā)生率，但低血壓發(fā)生率較高。由于LCZ696壓倒性的改善心衰患者射血分數(shù)的降低提前終止了試驗。伴射血分數(shù)減低的慢性心衰4年死亡率達40%， ACEI/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）的廣泛應(yīng)用使死亡率下降約8%，螺內(nèi)酯的應(yīng)用下降7%，其他治療手段的增加下降3%，上述所有措施加在一起，能使死亡率下降18%。LCZ696的運用能夠降使死亡率和住院率下降4%[25]，LCZ696降低NT-proBNP水平與延緩心衰臨床進展比依那普利有效?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，我們有理由相信LCZ696將會成為心衰治療的新希望，然而仍有待更嚴謹?shù)拈L期隨訪的臨床試驗證實這一結(jié)果。

4 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在其他疾病中的應(yīng)用

高血壓是最常見的可控的全球性疾病，影響高達30%～40%的人群[26]，盡管降壓藥物層出不窮，我們?nèi)匀恍枰M一步提高血壓控制率，應(yīng)對頑固性高血壓，降低高血壓并發(fā)癥的風險，尋找安全有效的新型降壓藥物。Ruilope等[13]報道的LCZ696的Ⅱ期隨機、雙盲臨床試驗在1 328例輕中度高血壓治療8周后，與纈沙坦相比降低收縮壓和舒張壓效果更顯著，且能更好的控制血壓和降低脈壓差，在安全性方面，與以往血管肽酶抑制劑所致血管性水腫不同，這項研究未發(fā)現(xiàn)血管性水腫的副作用，展現(xiàn)了LCZ696的良好發(fā)展前景。在PARAMOUNT Ⅱ期試驗中HFpEF患者12周和36周的血壓變化作為除HFpEF外的第二項結(jié)局變量。試驗涉及301例HFpEF患者中約93%合并高血壓。治療12周后，LCZ696與纈沙坦相比降壓效果更顯著。此外，Kario等[14]報道的安慰劑對照的389例年齡在18歲以上的輕中度亞洲高血壓患者，結(jié)果顯示所有劑量的LCZ696都顯著降低了24小時、白天和夜間的收縮壓、舒張壓與脈壓。LCZ696對血壓的降低具有增量效應(yīng)。LCZ696與纈沙坦相比降低血壓的同時發(fā)揮更大的心血管保護作用[27]，更有效降低腎小球濾過率，且腎保護作用獨立于收縮壓降低的影響[28,29]。

治療代謝綜合征是LCZ696又一大優(yōu)點，心房利鈉抑制劑和褐色脂肪組織分解相關(guān)[30]，腦啡肽可誘導(dǎo)脂肪分解，增強白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)變。腦啡肽在小鼠和人的脂肪細胞通過p38 MAPK誘導(dǎo)棕色脂肪產(chǎn)熱的程序。在糖尿病患者中，對于肥胖和心臟衰竭，這是一個創(chuàng)造性的降低胰島素抵抗方式，減輕肥胖和心臟衰竭的癥狀。

ARB是已知的預(yù)防腦卒中后缺血性腦損傷的有效藥物，腦啡肽酶抑制劑增加了利尿肽水平，也可防止腦損傷。因此，有研究LCZ696與纈沙坦相比在大腦中動脈閉塞后對腦的保護作用的差異[17]。結(jié)果提示LCZ696治療與纈沙坦相比更顯著減

少缺血區(qū)面積，改善在缺血區(qū)周邊區(qū)域腦血流減少，減少在缺血側(cè)皮層產(chǎn)生超氧陰離子，對腦卒中后缺血性腦損傷的預(yù)防作用更顯著。LCZ696可以作為一種新的方法來防止腦卒中后腦損傷。

5 總結(jié)與展望

隨著人口老齡化的進展，心衰的發(fā)病率、死亡率逐漸升高，反復(fù)住院，長期治療造成了巨大的醫(yī)療消耗和社會經(jīng)濟負擔，也嚴重影響了患者的身心健康及生存質(zhì)量。因此臨床仍急需新型控制心衰的治療策略。目前，傳統(tǒng)針對RAAS組成一線抗心衰藥物治療策略，強調(diào)該系統(tǒng)在心衰發(fā)生的有害影響。通過抑制NPs降解增強NPs效應(yīng)在目前研究中是另一個有希望的領(lǐng)域。心衰治療的創(chuàng)新觀念包括發(fā)揮最大限度的NPs的有益性與抑制RAAS的組合以達到最佳的器官保護，即新合成的LCZ696[6]?；贚CZ696在最近的臨床試驗中對心衰、高血壓、代謝綜合征、缺血性腦損傷的顯著療效，我們有理由相信慢性心衰新的治療機會擺在面前。LCZ696有望成為慢性心衰患者的標準治療用藥，具有良好的應(yīng)用前景。

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2015-06-20）

（編輯：漆利萍）

湖北省基金重點項目（2014CFA061）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科

邱爽 碩士研究生 研究方向為心律失常的臨床與研究 Email：771297988@qq.com 通訊作者：楊波 Email：yybb112@ whu.edu.cn

R541

A

1000-3614（2015）11-1131-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.024