生物標(biāo)志物對乳腺癌早期診斷、預(yù)后判斷的展望

王敏紅（綜述） 陳方滿*（審校）

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，安徽 蕪湖 241001）

生物標(biāo)志物對乳腺癌早期診斷、預(yù)后判斷的展望

王敏紅△（綜述） 陳方滿*（審校）

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，安徽 蕪湖 241001）

乳腺癌；生物標(biāo)志物；早期診斷；預(yù)后判斷

國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）統(tǒng)計顯示乳腺癌的發(fā)病率日漸增高，是導(dǎo)致女性死亡的一大原因。據(jù)估計，全球范圍內(nèi)有超過100萬新發(fā)病例。我國女性乳腺癌的發(fā)病率及病死率也呈逐年增加趨勢，每年有超過40萬患者死亡，是女性癌癥死因的第6位。

早期診斷乳腺癌和預(yù)測患者預(yù)后是臨床一大難題。對乳腺癌進行篩查和檢測常規(guī)用乳腺鉬靶攝影，但是，它對中老年婦女顯示效果最好，對年輕女性致密型乳腺則顯示不佳，假陽性率高，且有滯后性。某些生物標(biāo)志物對此具有巨大潛力，但目前多數(shù)生物標(biāo)志物僅應(yīng)用在實驗中，在臨床實踐中仍然無法常規(guī)使用。近些年來，國內(nèi)外學(xué)者對乳腺癌生物標(biāo)志物做了大量研究，筆者篩選出幾種對于乳腺癌早期診斷、預(yù)后判斷有顯著作用的生物標(biāo)志物做一簡單綜述。

這些生物標(biāo)志物包括以下兩大類：①三個獨立的生物標(biāo)志物組合，包括尿激酶依賴性纖溶酶原激活系統(tǒng)（uPA），纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）和Thomsen-Friedenreich（TF）抗原。②乳腺球蛋白，骨橋蛋白，骨連接蛋白，成纖維細胞生長因子受體（FGFR）和沉默調(diào)節(jié)蛋白（SIRT）。

1　uPA、PAI和TF

uPA、PAI和TF是目前已知的生物標(biāo)志物中的最佳組合，uPA在實體腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，uPA和它的抑制劑PAI-1，是第一個得到臨床證實的腫瘤標(biāo)志物，可作為常規(guī)對乳腺癌患者判斷預(yù)后的評估方法，其在腫瘤組織中的表達與腫瘤復(fù)發(fā)率、生存時間的長短關(guān)聯(lián)密切［1］。TF抗原是一種異常糖基化的碳水化合物，存在于包括乳腺癌的80%腺癌中，已被證實參與腫瘤細胞的黏附和遷移［2］。

Qin等［3］報道顯示uPA能檢測到83%～87%絕經(jīng)前乳腺癌，而TF抗原，對不典型乳腺癌和絕經(jīng)后乳腺癌檢測效果更好，達到81%～83%；uPA和TF的組合能檢測到84%～92%的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌。對于uPA和TF的組合，若與PAI-1聯(lián)合檢測乳頭抽吸液，能發(fā)現(xiàn)97%～100%乳腺癌。然而，這些仍然需要大量的臨床實踐來進一步驗證。

2　乳腺球蛋白（Mammaglobin，MAM）

乳腺球蛋白存在于正常乳腺和乳腺癌中，但乳腺癌患者血清中的濃度比正常對照組中要高。一項研究發(fā)現(xiàn)［4］，早期乳腺癌血清乳腺球蛋白陽性率為23.4%，而到了中晚期這一數(shù)值上升至82.9%。表明血清乳腺球蛋白濃度與乳腺癌發(fā)展有關(guān)。MAM還預(yù)示有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。Luo［5］發(fā)現(xiàn)，利用乳腺球蛋白能夠檢測到72%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；當(dāng)與GCDFP-15（毛囊腫病流體蛋白-15）生物標(biāo)志物相結(jié)合時則能檢測到83%的轉(zhuǎn)移。但乳腺球蛋白作為一種診斷乳腺癌和判斷有無轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物尚需要更多的研究來驗證。

3　骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）

骨橋蛋白是一種磷酸化糖蛋白，能夠與細胞表面整合素相結(jié)合，由于它的粘合性能，有學(xué)者提出了骨橋蛋白在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的假設(shè)。Thorat［6］研究顯示骨橋蛋白mRNA表達與乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有很大關(guān)系，骨橋蛋白增高預(yù)示著腫瘤惡性度較高及預(yù)后不良。

骨橋蛋白有三種剪接變體：骨橋蛋白-A，骨橋蛋白-B和骨橋蛋白-C。骨橋蛋白-A和骨橋蛋白-B存在于乳腺癌和正常乳腺中，而骨橋蛋白-C在乳腺癌中選擇性表達，使得骨橋蛋白-C能作為乳腺癌的潛在標(biāo)志物。Pang H［7］發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，乳腺癌患者骨橋蛋白-C水平更高，且與腫瘤進展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

Li等［8］報道表明，骨橋蛋白是通過激活絲氨酸酶磷酸化使得上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而誘發(fā)乳房癌，已經(jīng)證實腫瘤組織和血液中較高的骨橋蛋白水平與乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。但有關(guān)骨橋蛋白在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用目前知之甚少。加拿大研究人員Bramwell［9］的一組隨機試驗中，對667例絕經(jīng)后對激素敏感的早期乳腺癌患者的骨橋蛋白水平及其臨床預(yù)后進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)其與預(yù)后之間沒有明顯相關(guān)性，但骨橋蛋白升高的水平與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)。這表明，骨橋蛋白可作為監(jiān)測轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物，但對監(jiān)測復(fù)發(fā)仍需要更多試驗進行評估。

4　骨連接蛋白（Osteonectin，ON）

骨連接蛋白又名SPARC，即富含半胱氨酸（Cys）的酸性蛋白（secreted protein acidic and rich in cystein），由成骨細胞合成、分泌，參與了骨礦化的形成。ON可能參與和調(diào)節(jié)微鈣化的形成，從蛋白水平說明乳腺癌組織中微鈣化的形成不再是一個被動、退化的過程，而是一個由多種鈣相關(guān)蛋白參與的主動形成過程［10-11］。近年來，大量研究顯示，ON作為惡性轉(zhuǎn)化的分泌性細胞因子，參與了多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后［10-11］。但ON與乳腺癌惡性鈣化形成的關(guān)系國內(nèi)外偶有報道，但缺乏系統(tǒng)研究。

5　成纖維細胞生長因子受體2（Fibroblast growth factor receptors 2，F(xiàn)GFR2）

成纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族包括四個已知受體，這些受體具有酪氨酸激酶主導(dǎo)的在成纖維細胞生長因子（FGF）配體的存在下發(fā)生作用。幾項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FGFR2基因多態(tài)性在乳腺癌的易感性、乳腺癌的進展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮非常大的作用。Kim［12］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2維持腫瘤始動細胞（tumor-initiating cells，TICs）和促進其致瘤性。首先，他們從被誘發(fā)乳腺癌的小鼠中分離CD29high/CD24+，并將它們注射到NOD/SCID小鼠，他們觀察到與對照組相比，F(xiàn)GFR2在TICs中優(yōu)先表達，且mRNA上具有約22倍的增加。若用藥物抑制FGFR2表達，腫瘤細胞的更新和生長速率則急劇下降。此外，他們發(fā)現(xiàn)26例乳腺癌患者中2例患者FGFR2表達水平顯著增加，達到32～293倍；從乳腺癌患者中分離出來的高表達FGFR2的TICs能誘發(fā)NOD/SCID小鼠生成多種腫瘤。

6　沉默調(diào)節(jié)蛋白（Sirtuins，SIRT）

沉默調(diào)節(jié)蛋白（SIRT）基因是一高度保守家族，保守SIRT域具有催化活性，負責(zé)與NAD+結(jié)合。在不同的生理過程，如生存、凋亡、分化、應(yīng)激反應(yīng)中均起一定的作用。哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)七種沉默調(diào)節(jié)蛋白，它們位于不同的亞細胞區(qū)域，SIRT3、SIRT4和SIRT5位于線粒體；SIRT1、SIRT6和SIRT7位于細胞核內(nèi)，SIRT2位于細胞液中。

SIRT3負責(zé)靶向參與多種酶不同的氧化途徑，與細胞內(nèi)活性氧的水平以及與年齡相關(guān)的疾病包括癌癥密切相關(guān)。Finley［13］研究表明，40%的乳腺癌患者出現(xiàn)SIRT3基因的缺失，其增強了乳腺腫瘤的發(fā)生和進展。Ashraf［14］研究的一組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中SIRT3高表達，表明其與轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此，它被歸類為腫瘤抑制基因。

早期診斷乳腺癌和判斷預(yù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)和提高患者生存率，同時降低發(fā)病率，是目前臨床急需解決的一大難題。乳腺癌生物標(biāo)志物的臨床潛能巨大，所進行的研究也非常多，我們選擇了幾個生物標(biāo)志物，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過程中起到不同程度的作用，對診斷早期乳腺癌和判斷預(yù)后有較大價值。但要把新的研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實踐仍存在較大的差距，因此，有必要采用大樣本、周期長的臨床實驗來進一步驗證這些生物標(biāo)志物。

［1］Duffy MJ.Urokinase plasminogen activator and its inhibitor，PAI-1，as prognostic markers in breast cancer： from pilot to level 1 evidence studies［J］.Clinical chemistry，2002，8（48）：1194-1197.

［2］Glinsky VV，Glinsky GV.The role of Thomsen-Friedenreich antigen in adhesion of human breast and prostate cancer cells to the endothelium［J］.Cancer research，2001，61（12）： 4851-4857.

［3］Qin W，Gui G，Zhang K，et al.Proteins and carbohydrates in nipple aspirate fluid predict the presence of atypia and cancer in women requiring diagnostic breast biopsy［J］.BMC cancer，2012，12（9）：52.

［4］Lee GW，Kim JY，Koh EH，et al.Plasma human mammaglobin mRNA associated with poor outcome in patients with breast cancer［J］. Genetics and Molecular Research，2012，11（4）：4034-4042.

［5］Luo MH，Huang YH，Ni YB，et al.Expression of mammaglobin and gross cystic disease fluid protein-15 in breast carcinomas［J］. Human pathology，2013，44（7）：1241-1250.

［6］Thorat D，Sahu A，Behera R，et al.Association of osteopontin and cyclooxygenase-2 expression with breast cancer subtypes and their use as potential biomarkers［J］.Oncology letters，2013，6（6）：1559-1564.

［7］Pang H，Lu H，Song H，et al.Prognostic values of osteopontin-c，E-cadherin and beta-catenin in breast cancer［J］.Cancer epidemiolo gy，2013，37（6）：985-992.

［8］Li NY，Weber CE，Mi Z，et al.Osteopontin up-regulates critical epithelial-mesenchymal transition transcription factors to induce an aggressive breast cancer phenotype［J］.J Am College of Surg，2013，217（1）： 17-26.

［9］Bramwell VH，Tuck AB，Chapman JA，et al.Assessment of osteopontin in early breast cancer： correlative study in a randomised clinical trial［J］.Breast cancer research，2014，16（1）： R8.

［10］楊光，張祥宏，張靜，等.乳腺癌組織中骨橋蛋白和骨連接蛋白的表達及其與微鈣化形成的關(guān)系［J］.中華放射學(xué)雜志，2006，40（9）：953-956.

［11］戶燕姣，趙樹鵬，齊鳳杰.浸潤性乳腺癌中OPN和MK蛋白的表達及臨床意義［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2010，26（1）：22-26.

［12］Kim S，Dubrovska A，Salamone RJ，et al.FGFR2 promotes breast tumorigenicity through maintenance of breast tumor-initiating cells［J］.PloSone，2013，8（1）： e51671.

［13］Finley LW，Carracedo A，Lee J，et al.SIRT3 opposes reprogramming of cancer cell metabolism through HIF1alpha destabilization［J］.Cancer Cell，2011，19（3）： 416-428.

［14］Ashraf N，Zino S，Macintyre A，et al.Altered sirtuin expression is associated with node-positive breast cancer［J］.British J Cancer，2006，95（8）： 1056-1061.

R737.9

A

1671-8194（2015）26-0038-02

皖南醫(yī)學(xué)院中青年科研基金項目（編號：WK2012F25）