IgA腎病發(fā)生及進(jìn)展惡化相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

高 娜，王 祥，黃燕萍

(1.陜西省人民醫(yī)院兒科，陜西 西安 710068；2.萊州市人民醫(yī)院，山東 萊州 261400；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

IgA腎病發(fā)生及進(jìn)展惡化相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

高 娜1，王 祥2，黃燕萍3

(1.陜西省人民醫(yī)院兒科，陜西 西安 710068；2.萊州市人民醫(yī)院，山東 萊州 261400；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

IgA腎病是全世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是導(dǎo)致終末期腎病最常見的原因之一。IgA腎病為慢性進(jìn)展性疾病，目前對(duì)于該病的發(fā)生及進(jìn)展機(jī)制仍未明確，因此，探求IgA腎病發(fā)病及進(jìn)展機(jī)制，對(duì)早期提出針對(duì)性的干預(yù)措施，延緩疾病進(jìn)程，以減少終末期腎病的發(fā)生，具有重要意義。該文就近年來對(duì)IgA腎病發(fā)生與進(jìn)展惡化的影響因素及相關(guān)機(jī)制研究予以綜述。

IgA腎病；發(fā)生；進(jìn)展；終末期腎?。粰C(jī)制

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)由法國學(xué)者J.Berger和N.Hinglais于1968年首次描述并報(bào)道，又稱Berger，s病。該病是一個(gè)免疫病理學(xué)診斷，指在腎小球系膜區(qū)和(或)腎小球毛細(xì)血管襻出現(xiàn)IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物的沉積，同時(shí)伴不同程度的系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)的堆積。在我國，IgAN占原發(fā)性腎小球疾病的43.5%，居原發(fā)性腎小球疾病的首位[1]。該病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，約30%～40%的患者在發(fā)病后的20年內(nèi)最終進(jìn)展至終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)階段[2]。它的臨床及病理表現(xiàn)多樣，預(yù)后相差懸殊。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，該病是一種多因素、多基因控制的復(fù)雜性疾病[2-5]。

1 IgA腎病流行病學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)影響因素

1.1 發(fā)病人群分布

IgAN在全球各地區(qū)的分布因種族和地區(qū)的不同而有明顯差異，在亞洲的發(fā)病率明顯高于歐洲和北美。究其原因，一方面是種族之間的遺傳差異。風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率最高的是東亞人，居于中間的是歐洲人，最低的是非裔美國人[6]；另一方面，環(huán)境因素被認(rèn)為是IgAN易感性的原因之一。Maiguma等[3]最新研究發(fā)現(xiàn)，飲食和經(jīng)濟(jì)等環(huán)境因素的影響也導(dǎo)致IgAN在不同地區(qū)患病率不同，其中膳食鋅就是一個(gè)關(guān)鍵的環(huán)境調(diào)節(jié)因素。

1.2 年齡因素

IgAN可發(fā)生在任何年齡階段，高發(fā)病率多發(fā)生在兒童和青年。目前由于預(yù)期壽命提高和醫(yī)療條件的進(jìn)步，50歲以上的IgAN患者比率由原來的2.3%上升到18.3%[7]。Duan等[1]最新進(jìn)行全球大范圍回顧性調(diào)查研究顯示，高齡成為IgAN進(jìn)展至ESRD的又一個(gè)真正的危險(xiǎn)性因素。

1.3 性別因素

性別對(duì)腎病預(yù)后的影響尚不明確。在亞洲人群中，發(fā)病率的性別分布無明顯差異，但歐洲和北美的男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性。部分研究證實(shí)，男性是IgAN預(yù)后的危險(xiǎn)因素[4]，但部分研究認(rèn)為性別在IgAN的病理變化、疾病發(fā)生及進(jìn)展過程中無關(guān)，不能作為判斷預(yù)后的危險(xiǎn)因素[5,8]。

1.4 家族聚集性

部分IgAN患者呈現(xiàn)出明顯的家族聚集性現(xiàn)象，IgAN患者及其親屬體內(nèi)異常糖基化IgA1水平明顯高于其無血緣關(guān)系配偶和健康對(duì)照[4]。因此，該病目前已明確列入多基因遺傳病范疇。

2 IgA腎病進(jìn)展惡化的相關(guān)因素

目前，大量的研究都聚焦在臨床和病理變化上的某些風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)IgAN進(jìn)展惡化方面的內(nèi)容。這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括嚴(yán)重或持續(xù)性蛋白尿、腎功能異常、難治性高血壓以及一些組織病理學(xué)變化(腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化)[5,9]，其中蛋白尿是公認(rèn)的影響IgAN預(yù)后的最主要的危險(xiǎn)因素之一，但國際上對(duì)IgAN患者隨訪蛋白尿控制的目標(biāo)值仍存在爭議。Le等[10]通過多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，平均尿蛋白定量>1.0g/d患者的ESRD風(fēng)險(xiǎn)是<1.0g/d患者的9.4倍，更是<0.5g/d患者的46.5倍。因此，該研究組建議中國成人IgAN患者的尿蛋白基本控制目標(biāo)值為<1.0g/d，理想控制目標(biāo)值為<0.5g/d。

3 IgA腎病進(jìn)展惡化的相關(guān)機(jī)制

3.1 免疫學(xué)異常機(jī)制

IgA1分子異常糖基化是IgAN發(fā)病的重要始動(dòng)因素。遺傳因素、環(huán)境因素以及參與糖基化過程的相關(guān)酶類的表達(dá)和(或)活性異常均可能導(dǎo)致IgA1分子糖基化異常。Suzuki等[11]研究表明，在IgAN的發(fā)病過程中至少有4個(gè)過程助推疾病的發(fā)生及進(jìn)展，即目前國際上較為認(rèn)可的“4次打擊”學(xué)說?！暗?次打擊”，即異常糖基化IgA1分子在血液循環(huán)中明顯增加；“第2次打擊”，即異常糖基化IgA1分子的抗聚糖自身抗體生成。異常糖基化IgA1分子暴露其鉸鏈區(qū)抗原決定簇，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的抗異常IgA1的抗聚糖IgG和IgA抗體。IgG抗體的增加與IgAN蛋白尿正相關(guān)，這些均表明抗異常IgA1抗體與IgAN的發(fā)生有著緊密的關(guān)系，并可能為IgAN特異的標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)；“第3次打擊”，即含IgA1的致病性循環(huán)免疫復(fù)合物的形成；“第4次打擊”，即免疫復(fù)合物激活系膜細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球的炎癥、增殖及硬化，致使腎臟損傷。異常糖基化IgA1在腎小球系膜聚集可能有兩種途徑[12]：異常糖基化IgA1與特定的糖基化抗體結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物，通過腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)大窗孔；或者未復(fù)合的半乳糖缺陷IgA1通過腎小球毛細(xì)血管窗種植在系膜細(xì)胞，隨后作為同形的IgA1或IgG循環(huán)抗聚糖抗體的靶向。含IgA1的循環(huán)免疫復(fù)合物可能附著在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的纖維蛋白或Ⅳ型膠原纖維上，或CD71轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，或系膜細(xì)胞的整合素上[13]。激活的系膜細(xì)胞分泌ECM，提高誘生型一氧化氮合酶的表達(dá)，釋放各種引起腎臟損傷的介質(zhì)，比如：血管緊張素Ⅱ、醛固酮、促炎癥和致纖維化細(xì)胞因子及生長因子等。

3.2 分子遺傳學(xué)機(jī)制

目前對(duì)于IgAN分子遺傳學(xué)方面的研究主要為以IgAN家系為對(duì)象的連鎖分析和以散發(fā)性IgAN為對(duì)象的關(guān)聯(lián)分析，其中關(guān)聯(lián)分析包括：候選基因關(guān)聯(lián)分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析。

目前對(duì)IgAN候選基因的研究報(bào)道較多，比如：子宮球蛋白基因、腫瘤壞死因子受體超家族成員6B等。雖然提示眾多候選基因與IgAN相關(guān)，但是由于大多數(shù)候選基因只是與IgAN發(fā)展的嚴(yán)重程度和并發(fā)癥相關(guān)，而非致病基因，且大多數(shù)研究僅注重于IgAN發(fā)生及進(jìn)展的普遍過程，并無個(gè)體針對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究。

另外，全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)開辟了研究IgAN發(fā)病機(jī)制的新道路。目前已發(fā)布的關(guān)于IgAN的GWAS有3個(gè)。迄今為止，GWAS的基因位點(diǎn)，包括每個(gè)的近似效應(yīng)值、人口頻率、在IgAN發(fā)病機(jī)制中的潛在作用都已明確。雖然發(fā)現(xiàn)有如此多的基因位點(diǎn)，但潛在的因果變異仍待確認(rèn)[14]。

3.3 表觀遺傳學(xué)機(jī)制

表觀遺傳學(xué)是指DNA序列未發(fā)生改變，而基因的表達(dá)發(fā)生了某種可遺傳的改變，它的調(diào)控可以使某些細(xì)胞因子沉默或者染色體失活，從而達(dá)到調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。其主要機(jī)制為DNA甲基化、非編碼RNA、組蛋白翻譯后修飾，從而對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)生重要影響。

3.3.1 IgA腎病與DNA甲基化

DNA的甲基化可引起基因的失活。甲基化位點(diǎn)可隨DNA的復(fù)制而遺傳，因?yàn)镈NA復(fù)制后，甲基化酶可將新合成的未甲基化的位點(diǎn)進(jìn)行甲基化。齊素文等(2012年)研究發(fā)現(xiàn)，IgAN外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)基因組H3K4三甲基化存在顯著改變，H3K4三甲基化水平上調(diào)的2個(gè)基因?yàn)镾ERPINB7和Fcgr3B，下降的1個(gè)基因?yàn)镸BP(甘露醇結(jié)合蛋白)。SERPINB7是近年新發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于腎臟的基因，該基因在正常腎小球系膜細(xì)胞有微弱的表達(dá)，但在增值性腎小球疾病中表達(dá)增強(qiáng)明顯。

3.3.2 IgA腎病與MicroRNA

MicroRNA(即miRNA)，是近年來發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA，在動(dòng)物和植物基因組中普遍存在，是一類重要的行使基因功能但不編碼蛋白質(zhì)的基因。大量研究表明miRNA參與細(xì)胞早期發(fā)育、分化、增殖、凋亡、腫瘤發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)等生理病理過程[15-16]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA參與IgA腎病的發(fā)病及進(jìn)展過程，在IgA腎病患者的腎組織及尿液中miR-146a和miR-155的含量明顯升高，且尿液中二者的含量與尿蛋白含量成正相關(guān)，與尿液中的白介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α含量呈負(fù)相關(guān)[17]。

3.3.3 IgA腎病與組蛋白翻譯后修飾

糖基化是蛋白質(zhì)的一種重要的翻譯后修飾，組蛋白糖基化過程是指在酶的控制下組蛋白附加上糖類的過程。組蛋白的糖基化可以改變基因的表達(dá)狀態(tài)，有可能在某些疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用。IgAN發(fā)生的重要環(huán)節(jié)-IgAl分子的糖基化異常即是此改變[11-12]。

3.4 干細(xì)胞機(jī)制

IgAN可能是一種干細(xì)胞疾病。35%～50%的IgAN患者血清中IgA含量增多，且無論是系膜區(qū)沉積的IgA或血清中升高的IgA，大多為骨髓產(chǎn)生的IgA1多聚體。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)可分化為腎臟細(xì)胞，包括系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，并且BMSCs移植對(duì)一些腎臟疾病的治療已初見成效。李佩倞(2013年)最新通過超聲聯(lián)合微泡介導(dǎo)肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)修飾BMSCs移植，促進(jìn)HGF-BMSCs向損傷腎臟選擇性歸巢與聚集，進(jìn)而起到提高療效和改善腎纖維化的作用?？梢娚钊胙芯扛杉?xì)胞機(jī)制與IgAN的關(guān)系，以實(shí)際臨床開展干細(xì)胞靶向治療，勢必成為延緩IgAN進(jìn)展的治療新方向。

4 結(jié)語

IgAN的發(fā)生及進(jìn)展受各方面因素多重影響，目前發(fā)現(xiàn)臨床病理、遺傳、免疫等方面的某些因素參與影響IgAN的進(jìn)展惡化過程。但是，目前的相關(guān)危險(xiǎn)因素及機(jī)制仍不能完全解釋IgAN的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸，僅適合群體性分析。IgAN可能是多基因、多因素控制的復(fù)雜性疾病，不斷進(jìn)展惡化。目前治療方法仍局限于傳統(tǒng)的對(duì)癥治療，未來需不斷尋求新型治療方法，針對(duì)IgAN進(jìn)展惡化的相關(guān)機(jī)制，施以有效的生物靶向治療，延緩腎臟纖維化，以降低ESRD的發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量，減輕社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)。

[1]Duan Z Y, Cai G Y, Chen Y Z,etal.Aging promotes progression of IgA nephropathy:a systematic review and meta-analysis[J].Am J Nephrol,2013,38(3):241-252.

[2]Kim YG,Alvarez M,Suzuki H,etal. Pathogenic Role of a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL) in Murine IgA Nephropathy[J]. PLoS ONE,2015,10(9):e0137044.

[3]Maiguma M, Suzuki Y, Suzuki H,etal.Dietary zinc is a key environmental modifier in the progression of IgA nephropathy[J].PLoS One,2014,9(2):e90558.

[4]Kiryluk K, Gharavi A G, Izzi C,etal.IgA nephropathy-the case for a genetic basis becomes stronger[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(2):336-338.

[5]Xie J, Kiryluk K, Wang W,etal.Predicting progression of IgA nephropathy:new clinical progression risk score[J].PLoS One,2012,7(6):e38904.

[6]Kiryluk K, Li Y, Sanna-Cherchi S,etal.Geographic differences in genetic susceptibility to IgA nephropathy:GWAS replication study and geospatial risk analysis[J].PLoS Genet,2012,8(6):e1002765.

[7]Goto M, Wakai K, Kawamura T,etal.A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy:A nationwide 10-year prospective cohort study[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(10):3068-3074.

[8]TIAN Lei, SHAO Xing-hua, XIE Yuan-yuan,etal.The long-term efficacy and safety of immunosuppressive therapy on the progression of IgA nephropathy: a meta-analysis of controlled clinical trials with more than 5-year follow-up[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy,2015,16(8):1137-1147.

[9]Berthoux F, Mohey H, Laurent B,etal.Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(4):752-761.

[10]Le W, Liang S, Hu Y,etal.Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy:results from a cohort of 1 155 cases in a Chinese adult population[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(4):1479-1485.

[11]Suzuki H, Kiryluk K, Novak J,etal.The pathophysiology of IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(10):1795-1803.

[12]Wyatt R J, Julian B A.IgA nephropathy[J].N Engl J Med,2013,368(25):2402-2414.

[13]Berthoux F, Suzuki H, Thibaudin L,etal.Autoantibodies targeting galactose-deficient IgA1 associate with progression of IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(9):1579-1587.

[14]Yu X Q, Li M, Zhang H,etal.A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy[J].Nat Genet,2012,44(2):178-182.

[15]Baumjohann D, Ansel K M.MicroRNA regulation of the germinal center response[J].Curr Opin Immunol,2014,28:6-11.

[16]Shibata C, Otsuka M, Kishikawa T,etal.Diagnostic and therapeutic application of noncoding RNAs for hepatocelluar carcinoma[J].World J Hepatol,2015,7(1):1-6.

[17]Wang G, Kwan B C, Lai F M,etal.Elevated levels of miR-146a and miR-155 in kidney biopsy and urine from patients with IgA nephropathy[J].Dis Markers,2011,30(4):171-179.

[專業(yè)責(zé)任編輯：孫曉勉]

Recent advances of onset and progression mechanism in IgA nephropathy

GAO Na1, WANG Xiang2, HUANG Yan-ping3

(1.DepartmentofPediatrics,ShaanxiProvincialPeople’sHospital,ShaanxiXi’an710068,China;2.LaizhouCityPeople’sHospital,ShandongLaizhou261400,China;3.DepartmentofPediatrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

IgA nephropathy (IgAN) is the most prevalent primary glomerular disease worldwide, and it is also one of the most common causes of end-stage renal disease (ESRD). IgAN is a slow progression disease, whose mechanism of onset and progression remains unclear. Therefore, exploring the mechanism of IgAN is of great significance to putting forward targeted interventions, delaying the progression of the disease and thus reducing the incidence of ESRD. This article reviewed the current knowledge of the influencing factors and related mechanisms of pathogenesis and progression of IgAN.

IgA nephropathy (IgAN); onset; progression; end-stage renal disease (ESRD); mechanism

2014-07-11

高 娜(1988-)，女，住院醫(yī)師，兒科學(xué)碩士，主要從事小兒心、腎疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。

黃燕萍，教授/主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.068

R692

A

1673-5293(2015)05-1092-03