妊娠期合并甲狀腺功能減退癥研究進展

羅亞紅，劉 萍，郭海榮，杜海燕

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

【生殖健康研究】

妊娠期合并甲狀腺功能減退癥研究進展

羅亞紅1，劉 萍2，郭海榮2，杜海燕2

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

妊娠期甲狀腺疾病是常見的產(chǎn)科內(nèi)分泌性疾病，可對孕產(chǎn)婦(流產(chǎn)、妊娠期貧血、胎盤早剝、子癇前期和產(chǎn)后出血)及胎兒(早產(chǎn)、低出生體重兒和新生兒呼吸窘迫)產(chǎn)生有害的影響。妊娠期特異性促甲狀腺激素參考范圍是對甲狀腺疾病精確診斷和明確治療的重要工具。在妊娠期，產(chǎn)前或產(chǎn)后對甲狀腺功能的檢查是很重要的，但關于在妊娠期間普遍篩查甲狀腺功能這個觀點持續(xù)存在著爭論性。該文主要總結了妊娠期間甲狀腺功能減退的大量臨床研究進展，試圖以最好的方法來診斷和治療甲狀腺功能減退。

甲狀腺功能減退；促甲狀腺激素；游離甲狀腺素；人絨毛膜促性腺激素

妊娠期合并甲狀腺疾病是近10年來婦產(chǎn)科內(nèi)分泌學界研究的熱點之一。妊娠期孕婦合并甲狀腺功能減退癥(甲減)如若治療不當，其對孕婦妊娠、妊娠結局及胎兒智力方面都有一定程度的影響。因此，妊娠期合并甲減的及早發(fā)現(xiàn)、明確診斷、積極治療具有重要的臨床意義。

1 妊娠期甲狀腺功能篩查的重要性

甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌疾病，而育齡婦女是甲狀腺疾病的高發(fā)人群。妊娠期合并甲減的幾率為2%～3%，其中0.3%～0.5%為臨床甲減，2%～2.5%為亞臨床甲減[1]。女性懷孕生理變化會出現(xiàn)妊娠期甲狀腺疾病。在過去的10年中，越來越多的專家認同妊娠合并甲狀腺功能異常會對孕產(chǎn)婦和胎兒產(chǎn)生不良結局[2-3]。這些不利影響可通過早期篩查甲狀腺功能得到預防，或者早期診斷并進行適當?shù)闹委熆蓽p少產(chǎn)科并發(fā)癥。

2 妊娠期篩查甲狀腺功能的指標

2.1 促甲狀腺激素指標

妊娠期甲狀腺會發(fā)生生理變化，甲狀腺腺體適度擴大以及機體血管會增加。妊娠早期，由于胎盤分泌β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)增加，其與促甲狀腺激素(TSH)有相似的結構，甲狀腺激素隨著β-hCG的升高而刺激分泌增多，故TSH受hCG的抑制分泌減少，使血清TSH水平降低。TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐漸回升，持續(xù)至分娩后段水平升高。有研究報道血清TSH水平的升高與甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性和(或)甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性相關。

2.2 甲狀腺素指標

甲狀腺素結合球蛋白(TBG)的水平，一方面因增多的雌激素(由肝臟產(chǎn)生)刺激而增加，另一方面胎兒吸收和胎盤代謝使腎臟清除率增加而引起碘水平相對下降。TBG從妊娠6～8周開始增加，妊娠第20周達到頂峰．一直持續(xù)到分娩。TBG增加必然帶來游離甲狀腺素(TT4)濃度增加，所以TT4這一指標在妊娠期不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平。

碘是甲狀腺激素的重要組成部分，甲狀腺能產(chǎn)生三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)。胎兒甲狀腺直到妊娠10～12周才開始自己產(chǎn)生碘，大約在20周時，胎兒的垂體分泌TSH，釋放甲狀腺激素。在這之前，胎兒促進大腦發(fā)育的T4需求都由母體供給。T4和三碘甲狀腺原氨酸(T3)的總體濃度在早期妊娠有所增加，在妊娠中期達到高峰濃度，并一直持續(xù)到分娩。有專家指出，游離甲狀腺素(FT4)和游離甲狀腺原氨酸(FT3)在妊娠早期也會輕度升高(5%～10%)，與高水平血hCG和低血清TSH相一致，隨后逐漸下降，在妊娠后1/3階段較非孕時降低10%～30%[4]。然而Hopton等(2007年)研究報道中強調(diào)兩者的濃度基本無變化甚至增加；因此對妊娠期間游離激素水平測試目前存在爭議性。但是，對妊娠期甲減篩查只選擇一個獨特的測試水平是不完善的，因為血清TSH和T4水平可能并不總是一致的，見圖1。

圖1 妊娠期間血清相關激素和甲狀腺功能測試水平的變化(2009年Juan等)

Fig.1 Changes of serum hormone and thyroid function test levels during pregnancy

3 甲減和亞甲減與妊娠的相關性

TSH是判斷甲狀腺功能的最敏感指標，其經(jīng)濟、可靠、方便，被廣泛應用于臨床檢測甲狀腺疾病，但是結果的評估需要孕期特定的參考值范圍，TSH高為甲減，TSH低為甲亢。

孕婦血清FT4測量條件TBG降低白蛋白濃度增加，可能影響免疫分析測量的可靠性，所以它的應用引起了很多討論。

3.1 甲狀腺功能減退癥與妊娠

妊娠期臨床甲減診斷標準是：TSH>妊娠期參考值上限，且FT4<妊娠期參考值下限；特別是妊娠早期婦女TSH>10mIU/L，那么無論有無FT4降低，都可以診斷為臨床甲減，其中第2條在學術界尚未取得一致意見。

妊娠期臨床甲減會增加妊娠不良結局的風險，對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響。甲減會導致一些重要的產(chǎn)科并發(fā)癥，如自發(fā)性流產(chǎn)、死胎和圍產(chǎn)期死亡率增加；其他常見的并發(fā)癥是早產(chǎn)、胎兒窘迫和低出生體重兒的增加。有研究指出甲減與妊娠期高血壓、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等有關[3]，見表1。還有研究報道妊娠期甲減癥可增加子癇前期的患病率[5]；但大多數(shù)的研究表明兩者之間無關聯(lián)性[6-7]。

表1 妊娠期甲狀腺功能減退癥相關的不良影響

Table 1 Adverse effects of the hypothyroidism in pregnancy

甲減發(fā)生的主要原因是體內(nèi)碘缺乏，在碘充足地區(qū)引起甲減最常見的原因是慢性自身免疫性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎)，其他原因包括地方性碘缺乏、甲狀腺手術史、放射性碘治療、服用某些藥物、先天性甲減和垂體或下丘腦性疾病。甲減癥在妊娠期的發(fā)生率為2%～3%；其中明顯的臨床甲減患病率為1%～1.5%[1，7-8]。

在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)：62位甲減孕婦的孩子綜合智商評分平均為7分，比對照組的124位甲功正常孕婦的子女明顯降低(P=0.005)[9]。Saki等[10]在臨床病例對照研究中發(fā)現(xiàn)：妊娠期甲狀腺功能減退可能導致胎兒宮內(nèi)生長受限和胎兒娩出后Apgar評分低。薛海波等(2010年)研究也發(fā)現(xiàn)妊娠婦女血清TSH升高程度變化與后代智力發(fā)育的關系：TSH≥3.93mIU/L的孕婦后代的反應顯著降低，而2.5mIU/L

Abalovich等(2002年)的研究證實了左旋甲狀腺素(LT4)對妊娠期甲狀腺疾病進行基礎治療的重要性，可明顯避免胎兒的損失率(治療組與未治療組的發(fā)病率分別為4%、31%)。Tan等(2006年)的研究指出：甲減的女性治療后未增加產(chǎn)科和新生兒并發(fā)癥。Negro等[11]驗證了甲減可明顯減少產(chǎn)科和新生兒并發(fā)癥的結果，其評估了妊娠期女性合并亞臨床、臨床甲減所產(chǎn)生的不良事件，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)處理的甲狀腺疾病患者比接受治療的孕婦發(fā)生并發(fā)癥的幾率顯著增高。因此應該加強對甲減患者的孕前宣教和孕期治療，盡量使甲減患者在孕前積極進行LT4替代治療，使其在甲狀腺功能正常后再妊娠。對于已經(jīng)妊娠的患者，在孕期應嚴密監(jiān)測甲狀腺功能狀況，必要時給予對癥治療，以提高孕婦對胎兒的耐受能力，減少妊娠期不良并發(fā)癥的幾率。

3.2 亞臨床甲狀腺功能減退與妊娠

妊娠期亞臨床甲減(SH)是指孕婦血清TSH水平升高，而FT4水平正常。亞臨床甲減在妊娠期較為常見。

Li等[12]回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦比治療的甲減孕婦發(fā)生不良妊娠結局的風險會升高2～3倍。2009年Benhadi等在臨床病例對照中研究了關于2 497例荷蘭孕婦的流產(chǎn)原因，結果顯示：高TSH水平增加了流產(chǎn)的風險。Negro等[13]在隨機對照試驗中對4 000例妊娠早期孕婦進行藥物治療隨訪，發(fā)現(xiàn)對TPOAb結果陽性和TSH>2.5mIU/L的孕婦給予LT4干預，結果證實可降低發(fā)生不良妊娠結局的風險。妊娠期間孕婦患有亞臨床甲減或輕度甲減(低甲狀腺素血癥)的后代智力和運動能力可能受到輕度損傷[14]。

Allan等(2000年)的研究中指出，血清TSH水平>6mIU/L的孕婦比TSH正常孕婦胎兒死亡率明顯增高(3.8%：0.9%)。Benhadi等(2009年)發(fā)現(xiàn)妊娠期并發(fā)癥與TSH值增加有關，TSH值每增加1倍濃度，胎兒損失率就會增加60%。Ashoor等(2007年)研究顯示：由于流產(chǎn)或死胎而終止妊娠的202例孕婦于妊娠第11～13周時與4 318例正常孕婦進行比較，血清TSH水平高于第97.5百分位點的比例顯著增高，F(xiàn)T4水平低于第2.5百分位點的比例也顯著增高。但是，M?nnist?等[15]分析了5 805例孕婦在妊娠12周時對其甲狀腺功能的檢測結果，發(fā)現(xiàn)其并未對圍產(chǎn)期死亡率產(chǎn)生太大的影響。最近一項Meta分析顯示，在31項類似研究中有28項研究支持SH可增加不良妊娠結局發(fā)生的風險[16]。

Lazarus等[9]的一項研究顯示：妊娠16周內(nèi)檢查孕婦甲狀腺功能，測量得到TSH和FT4異常的患者被分配到篩查組，陽性的篩查結果為TSH水平高于97.5th和/或FT4低于2.5th，其余為對照組。給予篩查組陽性結果的孕婦每天服用150μg LT4，結果表明，兩組兒童智商沒有區(qū)別；但與治療組相比，未治療組孕婦分娩出的兒童智商<85%的比率更高。

迄今為止，對妊娠期亞臨床甲減癥的篩查和治療并無嚴格的標準。為解決這一問題還需大量的臨床試驗進行證明。

4 妊娠期甲減和亞甲減的圍產(chǎn)期管理

甲減一旦確診，應盡早開始治療。Bulmus等[17]認為，育齡期女性最好在妊娠前3個月或計劃妊娠前行甲狀腺功能篩查，包括血清TSH、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。妊娠期臨床甲減首選替代療法，即應用藥物LT4治療。起始劑量為1～2μg·kg-1·d-1，應每4周進行1次調(diào)整。孕前已經(jīng)有甲減的孕婦需增加大約30%～50%的藥物劑量。LT4應在妊娠中后期適當增加[18]。應該特別注意的是LT4不要與其他食物混合服用(大豆蛋白、濃縮鐵劑和鈣劑都會影響藥物的吸收)，其服藥前最好空腹30～60分鐘。

2011年美國甲狀腺學會指南推薦了妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標：T1期(妊娠早期)：TSH水平在0.1～2.5mIU/L；T2期(妊娠中期)：TSH水平在0.2～3.0mIU/L；T3期(妊娠晚期)：TSH水平在0.3～3.0mIU/L[19]。孕婦血清FT4的正常參考值范圍因受地域、試驗方法的影響較大，指南并未給出FT4的參考范圍。

產(chǎn)婦分娩后，LT4應恢復到孕前劑量，產(chǎn)后每6～8周檢查1次TSH。LT4可以分泌到乳汁，但水平很低，所以母乳喂養(yǎng)不是禁忌。

總之，妊娠期甲狀腺疾病會對孕產(chǎn)婦和胎兒產(chǎn)生不利影響，因此建議孕婦在妊娠早期篩查甲狀腺功能，如有異常應用藥物適當干預甲狀腺疾病，以避免發(fā)生并發(fā)癥。

[1]Negro R, Mestman J H.Thyroid disease in pregnancy[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2011,25(6):927-943.

[2]Lazarus J H.Thyroid function in pregnancy[J].Br Med Bull,2011,97:137-148.

[3]Krassas G E, Poppe K, Glinoer D.Thyroid function and human reproductive health[J].Endocr Rev,2010,31(5):702-755.

[4]Bahn Chair R S, Burch H B, Cooper D S,etal.Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J].Thyroid,2011,21(6):593-646.

[5]Sahu M T, Das V, Mittal S,etal.Overt and subclinical thyroid dysfunction among Indian pregnant women and its effect on maternal and fetal outcome[J].Arch Gynecol Obstet,2010,281(2):215-220.

[6]Mannisto T, Mendola P, Reddy U,etal.Neonatal outcomes and birth weight in pregnancies complicated by maternal thyroid disease[J].Am J Epidemiol,2013,178(5):731-740.

[7]Karakosta P, Alegakis D, Georgiou V,etal.Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4464-4472.

[8]Su P Y, Huang K, Hao J H,etal.Maternal thyroid function in the first twenty weeks of pregnancy and subsequent fetal and infant development:a prospective population-based cohort study in China[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(10):3234-3241.

[9]Lazarus J H, Bestwick J P, Channon S,etal.Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[J].N Engl J Med,2012,366(6):493-501.

[10]Saki F,Dabbaghmanesh M H, Ghaemi S Z,etal.Thyroid Function in Pregnancy and Its Influences on Maternal and Fetal Outcomes[J].Int J Endocrinol Metab,2014,12(4): e19378.

[11]Negro R, Schwartz A, Gismondi R,etal.Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(4):1699-1707.

[12]Li Y, Shan Z, Teng W,etal. Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 months. Clin Endocrinol (Oxf) ,2010,72(6):825-829.

[13]Negro R, Schwartz A, Gismondi R,etal.Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(9):E44-E48.

[14]Henrichs J, Bongers-Schokking J J, Schenk J J,etal.Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood:the generation R study[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(9):4227-4234.

[15]M?nnist? T, V??r?sm?ki M, Pouta A,etal.Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications andmaternal morbidity in later life[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(3):1084-1094.

[16]Thangaratinam S, Tan A, Knox E,etal.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth:meta-analysis of evidence[J].BMJ,2011, 342:d2616.

[17]Bulmus N, Ustuner I, Seda Guvendag Guven E,etal.Thyroid diseases in pregnancy:The importance of anamnesis[J].Pak J Med Sci ,2013, 29(5):1187-1192.

[18]Yassa L, Marqusee E, Fawcett R,etal.Thyroid hormone early adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial[J]. J Clin Endocrinol Metab,2010,95(7):3234-3241.

[19]Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E,etal.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid,2011,21(10):1081-1125.

[專業(yè)責任編輯：馬良坤]

Research progress on hypothyroidism in pregnancy

LUO Ya-hong1, LIU Ping2, GUO Hai-rong2, DU Hai-yan2

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,InnerMongoliaHohhot010059,China;2.ThirdAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,InnerMongoliaBaotou014010,China)

Thyroid dysfunction during pregnancy is a common obstetric endocrine disease, which may do harm to pregnant women (miscarriage, anemia in pregnancy, placental abruption, preeclampsia and postpartum hemorrhage) and fetus (premature birth, low birth weight infants and neonatal respiratory distress). Gestational age specific thyroid-stimulating hormone (TSH) threshold is an important aid in the accurate diagnosis and treatment of thyroid dysfunction. During pregnancy, prenatal or postnatal examination of thyroid function is very important. However, universal screening thyroid function during pregnancy still persists debate. This article summarized amount of clinical researches on hypothyroid during pregnancy, and tried to describe the best way of diagnosis and treatment of it.

hypothyroidism; thyroid-stimulating hormone (TSH)；FT4；hCG

2015-01-31

羅亞紅(1988-)，女，在讀碩士研究生，主要從事重度子癇前期患者甲狀腺功能的臨床研究及婦科腫瘤的研究。

劉 萍，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.069

R714.2

A

1673-5293(2015)05-1094-04