經(jīng)顱磁刺激在兒童腦功能障礙中的應(yīng)用進(jìn)展

顏華綜述，張惠佳審校

經(jīng)顱磁刺激在兒童腦功能障礙中的應(yīng)用進(jìn)展

顏華綜述，張惠佳審校

[摘要]經(jīng)顱磁刺激(TMS)是一種非侵入性、無創(chuàng)性的神經(jīng)系統(tǒng)評估和治療技術(shù)，對兒童腦功能障礙疾病的診斷、評估、檢測、治療有重要價(jià)值，廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療中。本文就TMS基本原理、安全性、存在問題及其在兒童腦功能障礙的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]經(jīng)顱磁刺激；兒童；腦功能障礙；綜述

[本文著錄格式]顏華，張惠佳.經(jīng)顱磁刺激在兒童腦功能障礙中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐, 2015, 21(9): 1049-1054.

CITED AS: Yan H, Zhang HJ. Advance in transcranial magnetic stimulation for children with brain function disorder (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(9): 1049-1054.

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是Barker等于1985年首次創(chuàng)立的一種皮質(zhì)刺激方法，是在顱外特定部位采用一定強(qiáng)度時(shí)變磁場，在顱內(nèi)誘發(fā)時(shí)變感應(yīng)電場，并引起感應(yīng)電流，刺激臨近神經(jīng)組織，影響腦代謝和神經(jīng)電活動(dòng)的電生理技術(shù)[1]，已被廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究及臨床治療中。兒童腦損傷后會導(dǎo)致功能障礙，出現(xiàn)智力、運(yùn)動(dòng)、精神行為等發(fā)育障礙，影響患兒的神經(jīng)發(fā)育學(xué)質(zhì)量。本文就TMS基本原理、安全性、存在問題及其在兒童腦功能障礙的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用方面進(jìn)行綜述。

1　基本原理及類型

TMS基本原理是在放置于頭部上方的線圈中通入脈沖電流，進(jìn)而在線圈周圍產(chǎn)生脈沖磁場，由脈沖磁場在頭部產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而刺激相應(yīng)的腦神經(jīng)單元，達(dá)到刺激目的[2]。

根據(jù)頻率不同，可分為≤1 Hz的低頻TMS和≥5 Hz的高頻TMS。不同頻率TMS對運(yùn)動(dòng)皮層的調(diào)節(jié)作用不同：高頻TMS增加皮層的興奮性，低頻TMS則降低皮層的興奮性。根據(jù)刺激模式，TMS分為單脈沖TMS (single TMS, sTMS)、雙脈沖TMS (paired TMS, pTMS)和重復(fù)脈沖TMS (repetitive TMS, rTMS)。具體而言，sTMS采用無固定頻率施加的單次時(shí)變磁場，觀察瞬時(shí)效果，多用于常規(guī)電生理檢查；pTMS以特定時(shí)間間隔和強(qiáng)度，在特定部位給予2個(gè)不同強(qiáng)度的刺激或2個(gè)不同部位應(yīng)用2個(gè)刺激儀，多用于研究神經(jīng)的易化和抑制作用。rTMS在特定部位以一定頻率連續(xù)施加時(shí)變磁場，刺激停止后仍有持續(xù)的生物學(xué)效應(yīng)，是腦功能研究與臨床治療的有力工具[3]。

2　對腦功能的影響

TMS通過時(shí)變磁場在大腦內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，而影響腦功能，主要包括如下兩部分。

2.1皮質(zhì)功能變化

直接刺激特定皮質(zhì)部位，主要利用TMS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，得到相應(yīng)的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(move evoked potentials, MEPs)和肢體運(yùn)動(dòng)，獲得一些重要的生理參數(shù)，如中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間(central motor conduction time, CMCT)、TMS的運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold, MT)和MEPs靜息期(silent period, SP)，用于評價(jià)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性和皮質(zhì)可塑性。研究表明，低頻TMS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)引起MEPs抑制，而高頻TMS則引起MEPs增強(qiáng)，這種改變可能與大腦內(nèi)部突觸活動(dòng)發(fā)生長時(shí)程抑制和長時(shí)程增強(qiáng)有關(guān)[4]。

關(guān)閉特定皮質(zhì)區(qū)的活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)大腦局部功能的“虛擬性損毀”，這種損毀是暫時(shí)、可逆的。通過關(guān)閉特定皮質(zhì)區(qū)功能，觀測其引起的各種反應(yīng)，確定該腦區(qū)是否參與執(zhí)行某一目標(biāo)任務(wù)，從而精確確定特定皮質(zhì)的功能。

2.2治療作用

高頻TMS有易化神經(jīng)元興奮作用，可瞬間提高運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性，而低頻TMS有抑制興奮作用。

不同頻率TMS的刺激可能對皮質(zhì)代謝及腦血流有不同影響，如高頻刺激可提高腦灌注以及刺激部位的局部腦血流和代謝，而低頻刺激則可導(dǎo)致腦血流和代謝的降低。

TMS還影響腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)和氨基酸的代謝，不同腦區(qū)內(nèi)多種受體包括5-羥色胺、N-甲酰D-門冬氨酸等受體及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)在接受TMS后均有明顯變化[5]。

3　特點(diǎn)

TMS很大程度上是針對電刺激的缺陷發(fā)展起來的。相對于電刺激，它具有如下幾個(gè)特點(diǎn)[6]。①更易實(shí)現(xiàn)顱腦深部刺激。采用表面電極進(jìn)行刺激時(shí)，電場迅速發(fā)散，無法達(dá)到顱腦深部；而植入型電刺激由于創(chuàng)傷性而無法得到廣泛的應(yīng)用。對于TMS來說，骨骼、肌肉等電的不良導(dǎo)體對磁的耗損很小，因此可以刺激到顱腦深部。②人體不適感很小。電刺激對頭皮和顱骨都有很強(qiáng)的刺激作用，使人產(chǎn)生較強(qiáng)的不適感。TMS不是直接刺激神經(jīng)，而是利用感生電流進(jìn)行刺激。感生電流的大小和電阻成反比，對于電阻較大的頭皮、骨骼，產(chǎn)生的電流微乎其微，基本無不適感。③與人體無接觸。磁刺激儀器與人體無任何直接接觸，屬于無創(chuàng)治療，可以減小人體受到傷害的風(fēng)險(xiǎn)。

4　安全性

TMS從誕生到現(xiàn)在已有三十余年的歷史，有關(guān)它的安全性能越來越引起人們的關(guān)注，并成為應(yīng)用這門技術(shù)時(shí)要考慮的重要問題之一。TMS的安全問題可分為即刻、短期(TMS后幾小時(shí)到幾天)和長期(TMS后幾周到數(shù)月)[7]。即刻的安全問題包括輕微頭痛、電極處頭皮灼傷、磁刺激時(shí)的噪聲以及受試者哭鬧等情緒反應(yīng)，這些均與刺激參數(shù)有關(guān)，通過技術(shù)改進(jìn)和參數(shù)調(diào)整可以避免。從目前的相關(guān)研究來看，TMS對人體的副作用很小，常見的有頭痛、耳鳴、純音聽力障礙等。Rajapakse等認(rèn)為，TMS引發(fā)的頭痛是一種緊張性頭痛，與頭皮和頭部肌肉進(jìn)展性收縮有關(guān)，一般為暫時(shí)、可逆的，勿需特殊處理，休息或服用乙酰氨基酚后2 h即可緩解；耳鳴和純音聽力障礙可通過佩戴耳塞預(yù)防[8]。

TMS是否會誘發(fā)癲癇發(fā)作，是一個(gè)最受關(guān)注且最具爭議的問題。在這個(gè)問題上尚沒有一致的觀點(diǎn)，目前較公認(rèn)的意見是，TMS誘發(fā)癲癇發(fā)作與刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激時(shí)間、刺激次數(shù)和刺激間隔密切相關(guān)[9]。若刺激頻率為10～25 Hz、刺激強(qiáng)度在閾強(qiáng)度以上，無論是癲癇患兒還是正常兒童都有誘發(fā)癲癇發(fā)作的可能；但TMS誘發(fā)癲癇的概率比經(jīng)顱電刺激要低。2008年意大利TMS臨床應(yīng)用安全指南共識會議指出，抽搐(TMS相關(guān)最嚴(yán)重的副作用)發(fā)生是極其罕見的[10]。Rosa等總結(jié)數(shù)千例應(yīng)用TMS治療的病例，只有6例出現(xiàn)一過性癇性發(fā)作[11]；Rachid等總結(jié)數(shù)千例TMS治療病例，也只有7例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且TMS誘發(fā)的癲癇發(fā)作是自限的、暫時(shí)的，并無遠(yuǎn)期影響[12]。

王曉明等對大鼠進(jìn)行不同頻率TMS，結(jié)果低頻刺激組(5 Hz)和高頻刺激組(20 Hz)在刺激過程中均未出現(xiàn)異?；顒?dòng)，無肢體強(qiáng)直、陣攣等；大體普通光鏡及電鏡觀察腦組織形態(tài)學(xué)改變不明顯，血清髓鞘堿性蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量與正常對照組比較無顯著性差異[13]。Wassermann等用不同頻率、不同強(qiáng)度TMS作用于10例健康被試者，發(fā)現(xiàn)未對認(rèn)知功能、言語及腦電圖產(chǎn)生明顯影響[14]。至今未出現(xiàn)TMS治療引起致命性不良反應(yīng)的報(bào)道。因此，TMS是一種相對安全的治療方法。

5　基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用

5.1基礎(chǔ)研究

應(yīng)用于腦功能檢測，是TMS研究中最為成熟的領(lǐng)域，包括中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)的測量、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性的評價(jià)和皮質(zhì)可塑性的研究。

5.1.1評價(jià)皮質(zhì)脊髓束的傳導(dǎo)性[15]

CMCT是指從腦皮質(zhì)到脊髓α前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)時(shí)間，可由皮質(zhì)到目標(biāo)肌肉的傳導(dǎo)時(shí)間減去周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)的時(shí)間而得到。皮質(zhì)脊髓束的脫髓鞘、退行性、缺血性變化等將導(dǎo)致CMCT延長，且通常早于臨床癥狀出現(xiàn)。CMCT延長說明下行沖動(dòng)傳導(dǎo)減慢或快行傳導(dǎo)軸突數(shù)量減少。

當(dāng)TMS以適當(dāng)?shù)拇碳?qiáng)度作用于運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)時(shí)，可在對側(cè)肢體肌肉記錄到MEPs。如周圍神經(jīng)完整，則MEPs波幅反映皮質(zhì)脊髓束的完整性及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和α前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性。以上結(jié)構(gòu)如存在異常，則MEPs波幅降低。

5.1.2評價(jià)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性[16]

MT是指在連續(xù)刺激過程中至少有50%的刺激誘發(fā)出波幅> 50 V所需的最小刺激強(qiáng)度，主要用于評價(jià)皮質(zhì)脊髓束的興奮性。腦損傷導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束受損后，MT將明顯升高。損傷急性期如MEPs無法誘發(fā)，則預(yù)示神經(jīng)功能嚴(yán)重受損。低閾值表示皮質(zhì)脊髓束的高興奮性，如癲癇等。

TMS誘發(fā)出MEPs后，當(dāng)囑受試者收縮同一目標(biāo)肌肉時(shí)，肌電圖顯示肌肉活性下降，這段時(shí)期稱SP。皮質(zhì)SP表現(xiàn)為對側(cè)目標(biāo)肌肉自主收縮活性受到抑制。SP早期成分表現(xiàn)為脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制，后期為皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制。刺激一側(cè)皮質(zhì)可記錄同側(cè)SP。SP主要經(jīng)胼胝體傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)。如胼胝體聯(lián)合病變則SP延遲或消失。皮質(zhì)SP對評價(jià)癲癇、運(yùn)動(dòng)異常等疾病有一定意義。

5.2臨床應(yīng)用

5.2.1癲癇

目前，抗癲癇藥物并不能完全控制癲癇，且用藥時(shí)間過長會產(chǎn)生不良反應(yīng)。低頻TMS能降低大腦皮質(zhì)興奮性，從而抑制癲癇的發(fā)生。近年來，諸多研究表明TMS具有較好的抗癲癇療效，機(jī)制可能與誘導(dǎo)單突觸長時(shí)程皮質(zhì)內(nèi)抑制(intracortical inhibition, ICI)有關(guān)[17]。有研究認(rèn)為，0.5 Hz TMS對癲癇發(fā)作頻率無明顯下降，不影響癲癇的預(yù)后，但它影響了腦電圖(尖棘波明顯減少)，改變了發(fā)作嚴(yán)重程度[18]。宋毅軍等發(fā)現(xiàn)，TMS對癲癇所致的腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。

TMS作為檢測大腦皮質(zhì)興奮性的輔助手段，還可用來闡明抗癲癇藥物的作用機(jī)制。張軍強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪均可通過改變離子通道的電導(dǎo)率來提高運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)閾值，從而產(chǎn)生抑制皮質(zhì)興奮性作用，減少癲癇發(fā)作[20]。

即使在癲癇患者中，TMS誘發(fā)發(fā)作的比例似乎也相當(dāng)?shù)汀ae等回顧分析TMS對癲癇患者使用的安全性，發(fā)現(xiàn)280例癲癇患者中僅4例出現(xiàn)發(fā)作，且均非癲癇持續(xù)狀態(tài)[21]。

5.2.2肌張力障礙

肌張力障礙的病理基礎(chǔ)是運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)呈高興奮性或ICI作用缺失。電生理研究探測到肌張力障礙患者的大腦、腦干和脊髓束抑制運(yùn)動(dòng)環(huán)路的廣泛異常。

書寫痙攣與皮質(zhì)興奮性過高有關(guān)，而低頻TMS可抑制這種高興奮性，從而改善癥狀。Murase等用頻率為0.2 Hz的TMS刺激局限性肌張力障礙患者的初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area, SMA)，以偽刺激作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)1個(gè)序列后，患者書寫能力有所改善，并且這種改善在大多數(shù)患者中可以持續(xù)數(shù)小時(shí)，而在接受偽刺激的患者中沒有發(fā)現(xiàn)這種改善[22]。Tyvaer等也做了類似的研究，結(jié)果顯示治療后10 min，患者的書寫能力有明顯改善，治療后40 min患者完成相同書寫任務(wù)所需的時(shí)間明顯縮短[23-24]。

5.2.3對腦損傷兒童腦血流的影響

腦損傷兒童顱內(nèi)血流特點(diǎn)為低速高阻型，持續(xù)低灌注、低循環(huán)是影響嬰幼兒大腦繼續(xù)發(fā)育的一個(gè)重要因素。蔣滔滔等用近紅外光譜技術(shù)檢測腦損傷兒童腦組織TMS治療前和治療2個(gè)月后腦氧含量和腦組織灌注的變化情況，并應(yīng)用嬰幼兒智力測查量表測查兒童治療前后神經(jīng)心理發(fā)育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMS 2個(gè)月后，腦損傷兒童腦氧含量和腦組織灌注顯著增加，神經(jīng)心理測查得分顯著提高，認(rèn)為TMS能顯著提高腦損傷兒童的腦氧合和組織灌注，促進(jìn)神經(jīng)心理發(fā)育[25]。譚祥芹等在基礎(chǔ)康復(fù)的同時(shí)，對觀察組痙攣型雙癱腦癱患兒進(jìn)行超低頻TMS治療，于治療前后應(yīng)用經(jīng)顱彩色多普勒超聲(TCD)觀測腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)治療前觀察組數(shù)條動(dòng)脈流速低于正常組，搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)高于正常組；治療后，觀察組數(shù)條動(dòng)脈流速較對照組有不同程度的提高，搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)有不同程度的降低，推測痙攣型雙癱腦癱患兒的腦內(nèi)血流呈低流速高阻力狀況，而超低頻TMS治療可以改善其血流狀況[26]。

5.2.4腦癱

腦癱是一種表現(xiàn)為中樞性運(yùn)動(dòng)障礙和姿勢異常的綜合征。Benini等綜合分析目前用于治療腦癱患兒肢體痙攣的方法，認(rèn)為TMS可以緩解肢體痙攣，改善腦癱患兒的運(yùn)動(dòng)功能[27]。張玉瓊等[28]、馮俊燕等[29]在常規(guī)康復(fù)(包括物理治療、按摩、頭針、體針、穴位注射、理療及藥物治療)基礎(chǔ)上加用TMS治療痙攣型腦癱，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)觀察組粗大運(yùn)動(dòng)功能測試(GMFM- 88)坐位、站立、走跑跳能區(qū)及總分百分比提高優(yōu)于對照組，均認(rèn)為TMS治療能更有效地提高腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)功能。Juenger等報(bào)道16例偏癱腦癱兒童接受強(qiáng)制性誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)治療(constraint-induced movement therapy, CIMT)，采用TMS、功能磁共振(fMRI)觀察其神經(jīng)可塑性結(jié)果。TMS檢測、fMRI檢查均表明，觀察組患兒患側(cè)運(yùn)動(dòng)代償興奮性降低，而對照組則為增高，提示在皮質(zhì)水平上存在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的不同神經(jīng)可塑模式[30]。Bernadette等報(bào)道19例偏癱腦癱兒童接受CIMT和TMS治療，用輔助手評估(assisting hand assessment, AHA)評估手功能，結(jié)果治療組患兒明顯改善，沒有任何不良反應(yīng)，認(rèn)為TMS聯(lián)合CIMT是偏癱兒童安全、簡便、有效的治療方法[31]。郭志偉等對1例腦癱患兒進(jìn)行為期1年的周期性TMS治療，每個(gè)治療周期后進(jìn)行靜息態(tài)fMRI檢查，選取刺激額中回區(qū)域?yàn)榉N子點(diǎn)，分析種子點(diǎn)與全腦所有體素的功能連接情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)額中回與全腦的功能連接性隨治療時(shí)間逐漸增強(qiáng)，連接區(qū)域逐漸增大，尤其是與運(yùn)動(dòng)皮層、小腦及海馬的連接范圍及強(qiáng)度呈明顯的動(dòng)態(tài)變化，認(rèn)為在前額區(qū)域?qū)δX癱患兒進(jìn)行TMS治療可有效改善其大腦的功能連接情況[32]。

綜上可知，TMS可不同程度地改善腦癱患兒的運(yùn)動(dòng)功能。但其相關(guān)機(jī)制尚不清楚，尚需進(jìn)一步研究。

5.2.5兒童廣泛性焦慮癥

兒童廣泛性焦慮癥(general anxiety disorder, GAD)屬兒童情緒障礙中的常見類型，患兒多表現(xiàn)為注意力難以集中，學(xué)習(xí)成績下降，并可能伴有疲倦、胃痛、心動(dòng)過速等其他癥狀。放松訓(xùn)練可對GAD患兒取得滿意療效。張冬紅等對42例GAD患兒除用帕羅西汀片和放松訓(xùn)練治療外，加用TMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于單純藥物治療和放松訓(xùn)練，認(rèn)為藥物治療、放松訓(xùn)練同時(shí)配合TMS治療起效更快、效果更好[33]。

5.2.6智力障礙

智力障礙(mental retardation, MR)是發(fā)生在發(fā)育時(shí)期的智力殘疾，在幼兒期主要表現(xiàn)為大運(yùn)動(dòng)、語言、精細(xì)動(dòng)作和應(yīng)人能全面落后。幼兒期是智力發(fā)育最快的時(shí)期，此期內(nèi)干預(yù)治療可以取得較好療效。金妍等研究顯示，智力訓(xùn)練結(jié)合TMS和藥物穴位注射，治療后輕、中、重度智力障礙患兒的發(fā)育商均有提高[34]。

5.2.7孤獨(dú)癥譜系障礙

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders, ASD)主要表現(xiàn)為社交障礙、語言障礙、重復(fù)刻板行為，嚴(yán)重影響患兒的身心發(fā)育。Enticott等報(bào)道，通過TMS檢測發(fā)現(xiàn)，相對Asperger綜合征和正常兒童，高功能孤獨(dú)癥患兒中皮質(zhì)抑制顯著降低，而皮質(zhì)興奮性沒有差異，提示存在γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受體活性破壞，推測皮質(zhì)抑制缺陷也許是孤獨(dú)癥運(yùn)動(dòng)功能不良的基礎(chǔ)，并且可能與其重復(fù)刻板行為相關(guān)[35]。

黨衛(wèi)民等對12例ASD患兒進(jìn)行TMS治療，發(fā)現(xiàn)治療后，孤獨(dú)癥核心癥狀改善，尤其表現(xiàn)在患兒與家人較前親近、依戀，并出現(xiàn)以溝通為目的的完整語言，原有的刻板行為也減少或消失；情緒較治療前穩(wěn)定，自言自語明顯減少；睡眠時(shí)間延長或睡眠習(xí)慣改變；治療前后兒童孤獨(dú)癥評定量表(Childhood Autism Rating Scale, CARS)、孤獨(dú)癥兒童行為檢查表(Autism Behavior Checklist, ABC)、兒童孤獨(dú)癥篩查量表評分均較前降低，圖片詞匯測驗(yàn)(Peabody Picture Vocabulary Test, PPVT)及兒童適應(yīng)行為評定量表(Adaptive Behavior Developmental Quotient, ADQ)等量表評估均有改善；治療期間均未見頭痛、頭暈等表現(xiàn)，身高、體重監(jiān)測及軀體健康監(jiān)護(hù)未見異常，未見病理性神經(jīng)反射[36]。Baruth等發(fā)現(xiàn)，ASD患兒誘發(fā)的γ活動(dòng)不能辨別刺激類型，而在TMS刺激后可明顯改善其辨別力，認(rèn)為TMS是ASD治療的重要工具，并能明顯改善ASD的核心癥狀，且?guī)缀鯖]有副作用[37]。Panerai等報(bào)道，左側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮質(zhì)區(qū)高頻TMS可改善ASD患兒手眼協(xié)調(diào)，效應(yīng)可持續(xù)至刺激結(jié)束后1 h以上[38]。

雖然較多資料支持TMS治療ASD有效，但是尚無足夠證據(jù)支持TMS在ASD領(lǐng)域的廣泛使用，無論是診斷還是治療，需要嚴(yán)密研究設(shè)計(jì)以評估TMS在ASD方面的確切價(jià)值[39]。

5.2.8睡眠障礙

44%～83%ASD患兒伴有睡眠障礙。ASD在睡眠障礙方面表現(xiàn)出不典型的睡眠結(jié)構(gòu)：睡眠潛伏期一般>0.5 h，覺醒更頻繁，睡眠效率低。對睡眠障礙的治療可以改善ASD患兒的臨床癥狀，也可以改善其行為問題。調(diào)節(jié)和控制睡眠的中樞在腦干、間腦、下丘腦以及大腦皮層，這些腦結(jié)構(gòu)中存在的激素、神經(jīng)遞質(zhì)以及神經(jīng)肽對睡眠活動(dòng)均有著較大的影響。

TMS產(chǎn)生的交變磁場穿過頭皮、顱骨及腦組織，并在腦內(nèi)產(chǎn)生反向感應(yīng)電流，刺激腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)睡眠控制區(qū)域的神經(jīng)元，引起神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞等電生理和生物化學(xué)變化，干擾和抑制異常腦電的發(fā)生和傳播，使腦電活動(dòng)趨于平衡，增強(qiáng)大腦神經(jīng)皮質(zhì)對植物神經(jīng)中樞的調(diào)節(jié)作用，并對大腦睡眠活動(dòng)區(qū)域加以有效誘導(dǎo)，控制睡眠過程，改善睡眠障礙。

段華林等對60例ASD伴睡眠障礙患兒進(jìn)行TMS治療，認(rèn)為TMS可有效改善ASD患兒的睡眠障礙，從而促進(jìn)ASD患兒的康復(fù)[40]。

5.2.9多發(fā)性抽動(dòng)癥

多發(fā)性抽動(dòng)癥(Tourette syndrome, TS)是一種以慢性多發(fā)運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和/或發(fā)聲抽動(dòng)為主要特征的神經(jīng)精神性疾病。目前臨床治療TS患兒主要為藥物干預(yù)，但常產(chǎn)生諸如錐體外系綜合征等不良反應(yīng)，且藥物僅對部分患兒有效。研究發(fā)現(xiàn)，TMS可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性，具體效應(yīng)取決于磁刺激參數(shù)，包括強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間等。樂凱等采用頻率為1 Hz的TMS治療30例TS患兒，發(fā)現(xiàn)患兒耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(Yale global tic severity scale, YGTSS)和臨床療效總評量表(clinical global impression, CGI)評分均較治療前顯著降低，左、右側(cè)SMA靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold, RMT)均顯著增高，臨床癥狀明顯緩解，而且癥狀改善與左右SMA區(qū)增加有關(guān)，持續(xù)至隨訪時(shí)仍穩(wěn)定，推測TS患兒臨床癥狀改善可能與TMS刺激皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)有關(guān)，且其療效持續(xù)至少6個(gè)月[41-42]。

王珺等在藥物治療基礎(chǔ)上用TMS治療TS患兒，治療部位為SMA，總有效率為66.67%，對發(fā)聲抽動(dòng)治療有效率顯著高于運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)治療有效率，所有患兒均能耐受治療過程，無不良反應(yīng)[43]。

5.2.10注意力缺陷多動(dòng)障礙

注意力缺陷多動(dòng)障礙(attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD)是兒童時(shí)期最常見的一種行為抑制缺失的行為障礙。最近研究表明，ADHD的行為抑制缺失主要與皮質(zhì)內(nèi)抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)GABA缺失相關(guān)，ADHD患兒的GABA濃度比正常兒童低[44]。Gilbert等使用TMS檢測發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡期ADHD患兒優(yōu)勢大腦M1區(qū)的短間隔皮質(zhì)間抑制(short interval intracortical inhabition, SIII,為運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)內(nèi)的一種由GABA介導(dǎo)的抑制措施)減少40%，而且SIII越少，ADHD越嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況越差[45]。

Wu等通過TMS檢測發(fā)現(xiàn)，ADHD患兒的平均同側(cè)靜息期達(dá)5 ms以上，過長的靜息期與行為癥狀得分嚴(yán)重度，特別是與活動(dòng)過度相關(guān)，與較差的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)相關(guān)，也與SIII有關(guān)[46]。同側(cè)靜息期延長提示ADHD患兒大腦半球間抑制活動(dòng)減慢，這種抑制缺陷也許是ADHD患兒發(fā)育、行為和運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)。

另有研究對ADHD患兒胼胝體介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)抑制紊亂進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)TMS誘發(fā)的同側(cè)靜息期潛伏期持續(xù)時(shí)間縮短，并表現(xiàn)出錐體束間的抑制與興奮性失衡[8]。

ADHD患兒對選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑阿托西汀的反應(yīng)不一樣，而TMS誘導(dǎo)的SIII可作為阿托西汀臨床反應(yīng)的較好預(yù)測因子。Chen等研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)SIII并不能預(yù)測臨床反應(yīng)，而在服藥4周后TMS誘導(dǎo)的平均SIII在有反應(yīng)者下降31.9%，在無反應(yīng)者上升6.1%，SIII百分比降低與ADHD評分降低有關(guān)，這提示服用阿托西汀治療的ADHD患兒臨床癥狀改善與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)SIII降低有關(guān)[47]。

Bloch等對13例ADHD患者的右前額葉使用高頻TMS治療10 min后，所有患者注意力明顯改善[48]。TMS有望成為診療ADHD及判斷患者運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況的一個(gè)有效工具。

6　存在的主要問題

TMS是一項(xiàng)無痛、無創(chuàng)、可操作性強(qiáng)、使用安全的技術(shù)，具有非侵入、穿透顱骨不衰減的特性，為腦功能的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究提供了新途徑。

目前存在的問題主要有[5,16]：①參數(shù)設(shè)置問題，與治療時(shí)程和功效有關(guān)的參數(shù)設(shè)置及評價(jià)仍存在爭議；②定位問題，如何將TMS定位于選定的解剖空間仍有待研究，以提高TMS刺激部位的準(zhǔn)確性；③TMS的作用機(jī)制仍不清楚，對腦代謝及腦血流量的影響、腦組織的病理生理改變等諸多方面仍需進(jìn)一步探討；④潛在的長期安全問題還需進(jìn)一步深入探討；⑤要擴(kuò)大磁刺激技術(shù)的臨床應(yīng)用，還有賴于該技術(shù)本身的深化和完善，如優(yōu)化線圈結(jié)構(gòu)、改善聚焦性能，以提高神經(jīng)刺激的定位精度，減少異常副刺激；同時(shí)完善磁刺激系統(tǒng)，降低線圈發(fā)熱，提高TMS脈沖的頻率，降低功耗，并進(jìn)一步提高磁刺激的安全性等；⑥TMS在國內(nèi)開展得并不平衡，也未制定出統(tǒng)一、規(guī)范的臨床適應(yīng)證和禁忌證，應(yīng)選用怎樣的刺激方案，如線圈的形狀、刺激頻率、強(qiáng)度、脈沖數(shù)、序列間間隔時(shí)間等，才能達(dá)到安全且療效最佳的效果，目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識。

綜上所述，多項(xiàng)研究顯示TMS已成為兒童腦功能障礙研究領(lǐng)域的一種非侵入性有效的診斷和治療工具，被廣泛應(yīng)用于兒童臨床神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)康復(fù)學(xué)和精神心理學(xué)領(lǐng)域[8,49]。由于刺激參數(shù)和被刺激腦皮質(zhì)區(qū)功能狀態(tài)的不同，所引起的生物學(xué)效應(yīng)也不同，因此，有必要深入探索TMS獨(dú)特的作用機(jī)制、生物學(xué)效應(yīng)、組織分子水平變化，針對不同疾病設(shè)計(jì)適宜刺激參數(shù)，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。隨著上述問題研究的深入，相信TMS在兒童腦功能障礙診斷和康復(fù)治療方面會表現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

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·綜述·

Advance in Transcranial Magnetic Stimulation for Children with Brain Function Disorder (review)

YAN Hua, ZHANG Hui-jia
Rehabilitation Central of Hunan Children's Hospital, Changsha, Hunan 410007, China

Abstract:Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive and painless assessment and therapeutic technique applied in neurology, which plays an important role in diagnosis, evaluation, detection and treatment of children with brain function disorder. This paper reviewed the basic principle, safety, problems of TMS, and the basic and clinical studies of TMS for the children with brain function disorder.

Key words:transcranial magnetic stimulation; children; brain function disorder; review

(收稿日期：2015-03-31修回日期：2015-06-12)

作者簡介：作者單位：湖南省兒童醫(yī)院康復(fù)中心，湖南長沙市410007。顏華(1971-)，男，苗族，湖南長沙市人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、治療、康復(fù)評估。通訊作者：張惠佳，女，漢族，主任醫(yī)師。E-mail: zhanghj1990@sina.com。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.014

[中圖分類號]R742

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)09-1049-06