奧卡西平治療兒童癲癇的病例對照研究

李 霞，趙斯鈺，劉小紅

(1.西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710003；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

奧卡西平治療兒童癲癇的病例對照研究

李 霞1，趙斯鈺1，劉小紅2

(1.西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710003；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

目的 探討奧卡西平(OXC)單藥治療新診斷的兒童部分性癲癇的臨床療效、安全性和對認(rèn)知功能的影響，為兒童癲癇的治療提供臨床依據(jù)。方法 92名部分性癲癇兒童，按就診順序分為OXC治療組(46例)和丙戊酸鈉(VPA)治療組(46例)，采用前瞻性對照研究的方法隨訪觀察1年，評價各治療組治療前后及各組間患兒的臨床療效、認(rèn)知功能及不良反應(yīng)。結(jié)果 臨床療效：兩組患者隨訪3月癲癇發(fā)作控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.099，P>0.05)；隨訪12月癲癇發(fā)作控制率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.005，P>0.05)。認(rèn)知功能：4.5～6歲OXC組患者言語測試、詞匯較治療前評分增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-3.050、-3.847，均P<0.05)，6～14歲OXC組患者言語測試、詞匯及數(shù)字廣度分較治療前測驗評分增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-8.375、-6.129、-7.023，均P<0.05)。兩組副作用均比較輕微。結(jié)論 奧卡西平單藥治療新診斷兒童部分性癲癇療效與丙戊酸鈉相近，不良反應(yīng)輕微，且對認(rèn)知具有一定的改善作用。

部分性癲癇；奧卡西平；丙戊酸鈉；療效；認(rèn)知

兒童期是癲癇的高發(fā)期，發(fā)病率有逐年增加的趨勢[1]，據(jù)2010年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)對發(fā)作和癲癇分類的修訂建議，癲癇分為全面性、部分性及不能分類的發(fā)作，其中部分性發(fā)作是兒童癲癇最常見的發(fā)作形式[2]。首次抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療的成功與否決定著患者發(fā)作控制及緩解時間，影響了癲癇的療程和預(yù)后，因此首次選藥對于癲癇患者尤為重要。曾有研究發(fā)現(xiàn)在新診斷的兒童癲癇中31.6%的患者首次治療是失敗的[3]，在部分性癲癇患者中更為常見。奧卡西平(oxcarbazepine，OXC)作為新型的一線AEDs因其療效肯定，副作用少，對認(rèn)知無影響，已應(yīng)用于單藥或添加治療兒童和成人的部分性癲癇的治療。本研究以傳統(tǒng)藥物丙戊酸鈉(valproic acid，VPA)為對照組，采用病例對照的方法研究OXC在治療新診斷的兒童部分性癲癇的療效和安全性，兩組共觀察92名癲癇患兒，隨訪1年，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2013年1月至2013年12月期間西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首診或既往確診但未使用AEDs治療的部分性癲癇的兒童患者。診斷的標(biāo)準(zhǔn)為1981年ILAE國際分類，同時參考了1989年癲癇與癲癇綜合征分類中關(guān)于部分癲癇的分類，并符合以下各條件：①確診為癲癇部分性發(fā)作；②入組年齡4.5歲～12歲；③服用AEDs治療前癲癇發(fā)作≥1次/3個月；④無AEDs治療禁忌癥；⑤入組前未經(jīng)過AEDs治療；⑥患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署使用AEDs治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)者；②癲癇發(fā)作形式為肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作；③確診顱內(nèi)占位性疾病及其他進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎茌o助檢查檢查值顯著異常：血白細(xì)胞水平在4×109/L以下，血清鈉的水平低于125mmol/L以及心電圖檢查提示存在房室傳導(dǎo)阻滯；⑤過敏體質(zhì)患者。

1.2 觀察方法

家長簽署同意書，完善內(nèi)科、神經(jīng)系統(tǒng)查體及血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等輔助檢查，按照就診順序入組。觀察組OXC組起始劑量5.0～10.0mg·kg-1·d-1，分2次口服，每5～7天加藥1次，每次加藥5～10mg·kg-1·d-1，逐步加至可控制癲癇發(fā)作的最小有效劑量，最大劑量不超過60mg·kg-1·d-1，一般4～8周加至有效劑量。對照組VPA組用藥起始劑量10mg·kg-1·d-1,每日2次或3次口服，以每周增加5mg·kg-1·d-1的劑量逐漸加量，維持治療劑量20～30mg·kg-1·d-1,均在4周內(nèi)加至維持治療量。所有觀察者的隨訪時間為1年，安排病人的隨訪時間點為治療開始后1、3、9、12個月。采用隨訪記錄的方式對患兒的發(fā)作頻率、發(fā)作類型以及AEDs的使用狀況、不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。治療前所有患兒均進(jìn)行清醒-睡眠腦電監(jiān)測。治療前及治療后12月使用學(xué)齡前和學(xué)齡初期智力量表(WPPSI-Ⅲ)或者韋氏學(xué)齡兒童智力量表(WISC-R)進(jìn)行智力測驗

1.3 療效評估

以治療前3月內(nèi)發(fā)作頻率為基線，與隨訪時近期3月內(nèi)的發(fā)作頻率進(jìn)行比較。評價標(biāo)準(zhǔn)如下：①完全控制：發(fā)作頻率比基線減少100%；②有效：發(fā)作頻率比基線減少≥50%；③無效：發(fā)作頻率比基線減少<50%或無變化；④加重：發(fā)作頻率增加?？偟闹委熡行?有效率+控制率。

1.4 智力測試

使用WPPSI-Ⅲ或者WISC-R量表分別對4.5～6.0歲和>6～14歲的兒童進(jìn)行測試，記錄言語測試(VIQ)、操作測試(PIQ)及總智商(FIQ)數(shù)值。智力測驗由同一經(jīng)驗豐富的評估師測定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，定性資料用卡方檢驗，定量資料用Student-t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

男51例，女41例，年齡4.5～12歲，平均年齡6.4±4.25歲。起病年齡：4.5～12歲，平均起病年齡：5.3±3.80歲；病程7天～3年，平均病程1.3±1.54年。發(fā)作頻率0.33次/月～90次/月。單純、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分繼發(fā)全面性發(fā)作的病例分別為13人、26人和53人。根據(jù)病因分為特發(fā)性癲癇36例，占39.1%(36/92)，其中包括兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(BECT)33例，良性枕葉癲癇3例；隱源性癲癇40例，占43.4%(40/92)，癥狀性癲癇16例，占17.4%(16/92)。注意力缺陷多動障礙(ADHD)和抽動障礙患者分別為5例和3例，熱性驚厥和驚厥家族史患者分別為4例和3例。92例患兒按就診順序分為OXC組(n=46)和VPA組(n=46)，兩組患者在性別、年齡、發(fā)作頻率和入組前的病程等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義，均P>0.05。

2.2 臨床藥物療效

OXC組與VPA組患者治療3個月后臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.099，P>0.05)；兩組患者治療12個月后臨床療效相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.005，P>0.05)，見表1。

2.3 認(rèn)知功能改變

2.3.1 4.5～6歲的兒童認(rèn)知功能測評結(jié)果

用藥前OXC組與VPA組韋氏學(xué)齡前和學(xué)齡初期智力量表(WPPSI)各項分測驗評分結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。治療12個月后，OXC組WPPSI各項測驗VIQ、詞匯分測驗評分增高，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-3.050、-3.847，均P<0.05)，余各項分測驗評分治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；VPA組WPPSI各項測驗中操作測試PIQ、積木及迷津分測驗評分降低，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為3.191、2.922、2.913，均P<0.05)，余各項分測驗評分治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

2.3.2 6～14歲的兒童認(rèn)知功能測評結(jié)果

用藥前OXC組與VPA組韋氏兒童智力量表(WISC-R)各項分測驗評分結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。治療12月后OXC組各項測驗中VIQ、詞匯及數(shù)字廣度分測驗評分增高，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-8.375、-6.129、-7.023，均P<0.05)，余各項分測驗評分治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異；VPA組各項測驗中PIQ、譯碼及積木評分降低，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為8.762、5.2136.873，均P<0.05)，余各項分測驗評分治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異，見表3。

2.4 不良反應(yīng)

皮疹是OXC組在藥物治療過程中唯一導(dǎo)致退出的原因，一般發(fā)生在開始治療的6～30天內(nèi)，主要是面部和軀干的紅色斑丘疹和小皰疹，伴或不伴癢感，所有病例未出現(xiàn)中毒性表皮松解癥和SJS，余不良反應(yīng)在繼續(xù)治療1～2周后自行消失。VPA組不良反應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)多見，其中肝功能損害出現(xiàn)在用藥后的6個月內(nèi)，最早的1例出現(xiàn)在服藥后的3周，給予保肝或減藥、停藥后轉(zhuǎn)氨酶逐漸恢復(fù)正常，未出現(xiàn)急性壞死等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。OXC組不良反應(yīng)發(fā)生率為30.4%(14/46)低于VPA組37.0%(17/46)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.791，P>0.05)。

表4 OXC組與VPA組不良反應(yīng)比較[n(%)]

Table 4 Comparison of adverse reactions between OXC group and VPA group[n(%)]

3 討論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一，兒童期是癲癇的高發(fā)期，也是認(rèn)知發(fā)育的關(guān)鍵時期，反復(fù)的癲癇發(fā)作易導(dǎo)致發(fā)生認(rèn)知功能障礙，影響患兒的學(xué)習(xí)和生活的質(zhì)量，故需早期發(fā)現(xiàn)和治療。AEDs是治療癲癇的一線方法，其中單藥治療具有不良反應(yīng)少、無藥物相互作用、經(jīng)濟、依從性好等突出優(yōu)點，有助于改善癲癇患者生活質(zhì)量[4]。首次選擇藥物的準(zhǔn)確性對療效和病程起一定作用，但在大量的臨床觀察中，有超過1/3患者首次治療失敗[3,5],而當(dāng)單藥治療無效換用第2種單藥時，僅13%的患者發(fā)作可達(dá)到完全控制，因此對新診斷患者選擇合適的AEDs尤為重要。對于兒童癲癇患者，AEDs的藥物毒性和患兒的疾病特點被認(rèn)為是選擇AEDs最重要的依據(jù)[6]。

3.1 奧卡西平在新診斷兒童部分性癲癇及兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波的療效

OXC作為一種新型AEDs，主要用于單藥或添加治療兒童和成人的部分性癲癇，其本身及活性代謝產(chǎn)物10-羥基卡馬西平(MHD)共同存在抗癲癇效應(yīng)，是ILAE治療指南和美國FDA推薦作為新診斷的部分性癲癇的具有A級證據(jù)支持的一線用藥[7]。本研究通過前瞻性的觀察研究發(fā)現(xiàn)：治療3個月，OXC組和VPA組臨床有效率分別為87.8%和90.0%，治療12個月OXC組和VPA組臨床有效率分別為92.3%和91.9%，兩組治療前后自身比較均顯示較好的療效，但兩組無論在治療3個月及12個月的療效對比上，均無統(tǒng)計學(xué)差異，國內(nèi)外許多研究與本研究結(jié)果相似。有3個Ⅰ類證據(jù)研究和1個Ⅱ類證據(jù)研究對比了OXC與其他AEDs的療效和安全性，其結(jié)果表明在兒童新診斷的部分性癲癇中，OXC與VPA具有同等的有效性及安全性。

OXC在BECT治療中同樣表現(xiàn)出很好的治療效果。國外曾有學(xué)者報道OXC單藥治療新診斷的BECT患者觀察隨訪18個月，有大于70%的患者得到臨床控制和腦電圖異常放電的消失，但也有報道在伴有不典型特征的BECT患者中使用OXC可能會導(dǎo)致臨床發(fā)作情況惡化。本研究中，BECT患者OXC組16例，VPA組17例，治療觀察隨訪1年，OXC組50%患兒發(fā)作控制，31%患兒發(fā)作減少大于50%，所有患者未見發(fā)作惡化情況，腦電圖監(jiān)測亦未見惡化現(xiàn)象。

3.2 奧卡西平對癲癇患者認(rèn)知功能的影響

癲癇患者的認(rèn)知的障礙主要表現(xiàn)在邏輯推算能力、思維判斷能力和學(xué)習(xí)記憶能力的減退，尤其是語言表達(dá)能力和執(zhí)行能力的障礙表現(xiàn)更為突出[8]。即使在既往認(rèn)為預(yù)后比較好的BECT患兒也存在語言表達(dá)障礙、言語能力退化和書寫能力降低[9-10]。以上損害除了與癲癇發(fā)作有關(guān)，AEDs對患兒認(rèn)知方面的影響亦不容忽視。VPA在認(rèn)知功能的影響方面進(jìn)行了大量的研究，但結(jié)論并不一致。既往研究認(rèn)為VPA對癲癇患兒認(rèn)知功能無明顯影響，但近年來研究發(fā)現(xiàn)VPA對癲癇患兒具有一定的認(rèn)知功能損害[11]。曾有病例隨訪發(fā)現(xiàn)服用OXC病人隨訪3年后相比于基礎(chǔ)認(rèn)知水平有改進(jìn),尤其是在記憶和學(xué)習(xí)方面。本研究通過韋氏智力量表對兩組治療前后認(rèn)知功能自身及組間對照的研究顯示：治療前兩組患兒在分項測驗中在詞匯、填圖、數(shù)字廣度等方面得分均較低，說明患兒存在注意力、記憶力及理解等方面的障礙，OXC組治療后再次行韋氏量表測定顯示：分測驗中詞匯及數(shù)字廣度得分均較用藥前顯著升高(P<0.05)，說明患兒經(jīng)OXC治療后言語理解能力、短時記憶力及注意力較治療前增高。而VPA組治療后患兒的PIQ得分較前下降，操作分測驗中顯示積木、譯碼分下降，說明VPA主要影響右腦功能，而對左腦功能無影響。

在不良反應(yīng)方面，本研究中OXC與VPA均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，多在觀察、停藥或加用對癥藥物后緩解，兩種藥物均有較好的耐受性，顧教偉等[12]曾做了一項OXC組觀察，副作用與本研究類似。

綜上所述，OXC對于治療新診斷的部分性癲癇患兒具有良好的療效，尤其在改善認(rèn)知功能方面明顯優(yōu)于VPA，且不良反應(yīng)較輕，患兒耐受性好，是一種安全、有效的新型AEDs。

[1]常琳.中國癲癇流行病學(xué)調(diào)查研究進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2012,39(2):161-164.

[2]Anne T B,Samuel F B, Martin J B，etal. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classi?cation and Terminology, 2005-2009[J]. Epilepsia，2010,51(4):676-685.

[3]Dudley R W, Penney S J, Buckley D J. First-drug treatment failures in children newly diagnosed with epilepsy[J].Pediatr Neurol,2009,40(2):71-77

[4]Wang W, Fan Z, Zhang Y,etal. Tall gastrodis tuber combined with antiepileptic drugs repairs abnormal perfusion foci in focal epilepsy[J].Neural Regen Res,2013,8(3):208-217.

[5]Wirrell E C, Wong-Kisiel L C, Mandrekar J,etal. What predicts enduring intractability in children who appear medically intractable in the first 2 years after diagnosis?[J].Epilepsia,2013,54(6):1056-1064.

[6]Pestian J, Matykiewicz P, Holland-Bouley K,etal. Selecting anti-epileptic drugs: a pediatric epileptologist’s view, a computer’s view[J].Acta Neurol Scand,2013,127(3):208-215.

[7]Liu J, Liu Z, Chen T,etal.Treatment of epilepsy in China: Formal or informal[J].Neural Regen Res,2013,8(35):3316-3324.

[8]Parisi P, Matricardi S, Tozzi E,etal. Benign epilepsy of childhood with centro-temporal spikes (BECT) versus migraine: a neuropsychological assessment[J].Childs Nerv Syst,2012,28(12):2129-2135.

[9]Neri M L, Guimar?es C A, Oliveira E P,etal. Neuropsychological assessment of children with rolandic epilepsy:executive functions[J].Epilepsy behavior,2012,24(4):403-407.

[10]Samaitiene R, Norkūniene J, Tumien? B,etal.Sleep and behavioral problems in rolandic epilepsy[J].Pediatr Neurol,2013,48(2):115-122.

[11]Eddy C M, Rickards H E, Cavanna A E. The cognitive impact of antiepileptic drugs[J].Therapeutic advances neurological disorders,2011,4:385-407.

[12]顧教偉,王大斌,王勇.LTG與OXC單藥治療兒童部分性癲癇的療效和安全性[J].中國婦幼健康研究,2013,24(3):332-334.

[專業(yè)責(zé)任編輯：孫曉勉]

Case-control study of Oxcarbazepine for treatment of childhood epilepsy

LI Xia1，ZHAO Si-yu1, LIU Xiao-hong2

(1.DepartmentofNeurology,Xi’anChildren’sHospital,ShaanxiXi’an710003,China;2.DepartmentofPediatrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and security of oxcarbazepine (OXC) mono-therapy for treatment of newly diagnosed childhood partial epilepsy and the influence on cognitive function, so as to provide clinical evidence for the treatment of childhood epilepsy. Methods Ninety-two children with partial epilepsy were divided into OXC treatment group (46 cases) and valproic acid (VPA) treatment group (46 cases) according to treatment order. Prospective controlled study methods were used to follow up for one year, and the clinical efficacy, cognitive function and adverse reactions before and after treatment between two groups were evaluated. Results Two groups were not significantly different in seizure control rate during 3-month follow up and 12-month follow up (χ2value was 0.099 and 0.005, respectively, bothP>0.05). The scores of VIQ and vocabulary of children aged 4.5-6 years old in OXC group were obviously higher than those before treatment (tvalue was -3.050 and -3.847, respectively, bothP<0.05), and those of VIQ, vocabulary and digital span of children aged 6-14 years old were significantly higher than those before treatment (tvalue was -8.375,-6.129 and -7.023, respectively, allP<0.05). The adverse reactions of two groups were both relatively mild. Conclusion OXC mono-therapy for treatment of newly diagnosed partial childhood epilepsy has obtained similar efficacy with VPA. The adverse reactions are mild and cognition can be improved to some extend.

partial epilepsy; oxcarbazepine (OXC); valproic acid (VPA); therapeutic efficacy; cognition

2015-06-04

李 霞(1981-)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。

劉小紅，主任醫(yī)師/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.029

R725

A

1673-5293(2015)04-0740-04