妊娠合并糖尿病對子代心血管影響的研究進(jìn)展

戴曉蓓，范建霞

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200030)

妊娠合并糖尿病對子代心血管影響的研究進(jìn)展

戴曉蓓，范建霞

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200030)

妊娠合并糖尿病對胎兒心臟結(jié)構(gòu)、功能均可產(chǎn)生不良影響。這些影響或出生后可逐漸恢復(fù)正常，或持續(xù)存在至兒童期甚至成年期。妊娠期糖尿病(GDM)會造成胎兒心臟功能損害，若血糖控制良好將延緩這一損傷，但不能降低損傷程度。孕前糖尿病母親血糖控制不良將使先天性心臟病(CHD)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。通過對影響機(jī)制的研究或可預(yù)防子代心臟損傷的發(fā)生。超聲心動圖是目前評估胎兒心臟結(jié)構(gòu)及功能的最佳方法，由于胎兒及新生兒心臟結(jié)構(gòu)及功能有其特殊性，新的評價(jià)指標(biāo)有待被提出。該文就近年來國內(nèi)外有關(guān)妊娠合并糖尿病對子代心血管系統(tǒng)影響的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

糖尿??；妊娠；子代；心臟；超聲心動圖

近年因肥胖原因，妊娠合并糖尿患者有上升趨勢。糖尿病孕婦中90%以上為妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，其發(fā)生率世界各國報(bào)道為1%～14%[1]。孕期高血糖對母兒均有不良影響，有資料顯示母親糖尿病可能增加子代心血管和代謝疾病的發(fā)病率[2]?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外有關(guān)于妊娠合并糖尿病對子代心血管系統(tǒng)影響的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 妊娠合并糖尿病對子代心血管系統(tǒng)的影響

1.1 妊娠合并糖尿病對子代胎兒期心血管系統(tǒng)的影響

伊朗一項(xiàng)關(guān)于胎兒心臟畸形發(fā)病率的研究招募了170名糖尿病孕婦(68例孕前糖尿病和102例GDM)和85名健康孕婦進(jìn)行胎兒超聲心動圖檢查，平均胎齡為24.7±5.4周(糖尿病組)和20.27±3.9周(對照組)；其中有15例(8.8%)糖尿病母親檢測出胎兒心臟畸形，而對照組中僅有1例(OR=8.13，95%CI：1.1～62.61，P=0.02)；在檢出的胎兒心臟畸形病例中，肥厚型心肌病最為常見(40%)；同時研究還發(fā)現(xiàn)，孕前糖尿病組相比于GDM組心臟畸形發(fā)生率更高(7.4% vs 1%，P=0.04)[3]。

Balli等[4]最新研究顯示，對妊娠24周、28周、32周及36周的67例GDM孕婦的子代(fetuses of gestational diabetic mothers，F(xiàn)GDMs)及122例健康孕婦的子代分別行超聲心動圖檢查。通過M型超聲、脈沖多普勒及組織多普勒評估胎兒心臟功能。結(jié)果顯示，所有病例中未發(fā)現(xiàn)病理性心室間隔肥厚，但FGDM組的室間隔厚度較對照組顯著增加，且在妊娠晚期更為突出(P<0.001)。在FGDM組主動脈和肺動脈血流峰值升高(P<0.001)，二尖瓣及三尖瓣E波、A波速度明顯加快，二尖瓣E/A及三尖瓣E/A隨著孕周增加逐漸減小，右心室游離壁及左室后壁的E峰、A峰在FGDM組均增加，左室心肌活動指數(shù)在GDM組增高?？傊?，GDM可能造成胎兒心室舒張功能損害，引起亞臨床心室舒張功能不全，但不會導(dǎo)致胎兒病理性心肌肥厚。

1.2 妊娠合并糖尿病對子代遠(yuǎn)期心血管系統(tǒng)的影響

Rijpert等[5]調(diào)查了30名1型糖尿病孕婦子代7～8歲時的心臟結(jié)構(gòu)和心臟功能情況，結(jié)果顯示，糖尿病孕婦的子代(offspring of diabetic mothers，ODMs)與正常兒童相比，其心臟大小、收縮功能及舒張功能等相關(guān)超聲指標(biāo)無明顯差異，與妊娠期血糖控制情況及巨大兒發(fā)生無明顯相關(guān)性。由此可見，孕前糖尿病導(dǎo)致的胎兒心肌肥厚性改變是可逆的。然而，該結(jié)論仍需要更多大樣本的隨訪資料證實(shí)。對GDM孕婦子代的相關(guān)情況并無更多的報(bào)道。

最近一項(xiàng)Meta分析比較了ODMs與正常孕婦子代在學(xué)齡期的血壓情況[6]，結(jié)果顯示，ODMs的收縮壓更高，舒張壓在兩組中沒有明顯差異。另外，ODMs中男性子代的收縮壓及舒張壓均高于對照組，而女性子代與對照組相比無明顯差異。該結(jié)果的產(chǎn)生機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

1.3 妊娠合并糖尿病血糖控制情況與子代心血管系統(tǒng)的關(guān)系

近期有學(xué)者就GDM孕婦孕期血糖控制程度與胎兒心臟功能的關(guān)系進(jìn)行了研究[7]，結(jié)果指出，GDM孕婦胎兒心臟心室壁厚度較正常孕婦增加，血糖控制欠佳的孕婦(DM1組)與血糖控制良好的孕婦(DM2組)相比，胎兒心室壁厚度無明顯差異。兩組中主動脈流速的增加均早于肺動脈，DM1組較DM2組發(fā)生更早。Tei指數(shù)在DM2組28周后開始增加，在DM1組則開始于34周后。在34周以后，兩組的各項(xiàng)超聲心動圖參數(shù)無明顯差異。該研究表明GDM會造成胎兒心臟功能損害，血糖控制良好將延緩這些損傷，但不能降低損傷程度。Garcia-Flores等[8]研究結(jié)果顯示，與正常孕婦相比，即使血糖控制良好的糖尿病孕婦，胎兒室間隔的厚度也會增加。Aman等[9]的研究也得到了相似的結(jié)論，在出生48小時內(nèi)，測量新生兒的皮下脂肪厚度及心室間隔厚度，結(jié)果顯示1型糖尿病及GDM孕婦的新生兒較正常對照組體脂肪含量增加了40%，心室壁厚度增加了20%，這些數(shù)值的變化與孕期糖化血紅蛋白值無相關(guān)性。

的正解。根據(jù)拋物方程的比較原理可得,0≤u≤U。由文獻(xiàn)[17]命題2.1可知,當(dāng)a<λ1時,故即對任意的ε> 0,存在T1>0,當(dāng)t>T1時,u(x,t)λ1時,故即對任意的ε

Starikov等[10]就孕前糖尿病的孕婦在早孕期血糖控制情況與胎兒先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)的發(fā)生率相關(guān)性做了回顧性分析，結(jié)果顯示，在血糖控制較差(糖化血紅蛋白≥8.5%)的孕婦中，CHD發(fā)生率更高(8.3% vs 3.9%，P=0.03)。孕前糖尿病是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血糖控制不良將使CHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。

2 妊娠合并糖尿病對子代心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響的可能機(jī)制

眾多國內(nèi)外研究已證實(shí)，ODM將有更高風(fēng)險(xiǎn)罹患肥厚性心肌病。然而，不論孕婦糖尿病本身的嚴(yán)重程度和疾病治療與否，通過超聲心動圖可以看出在出生后1個月內(nèi)，新生兒的心肌肥厚常常發(fā)生自愈。Reinking等[11]發(fā)現(xiàn)，ODM在出生后心肌肥厚的逆轉(zhuǎn)與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)通道激活有關(guān)。MAPK通道涉及心肌細(xì)胞的生長、增殖和凋亡，是暴露于高血糖環(huán)境中子代出生后心室重構(gòu)的共同通路，其上游及下游的分子信號調(diào)節(jié)出生后肥厚心肌重塑的程序在很大程度上仍然是未知的。心臟是具有自我修復(fù)能力的器官，心肌細(xì)胞的再生是原始細(xì)胞(cardiac progenitor cells，CPCs)變異和激活的結(jié)果。CPCs的增殖與自我更新依賴于端粒的長度和活性，端粒的縮短將導(dǎo)致心臟的老化和疾患。新生兒端粒的長度有很高的變異性，以此推測在宮內(nèi)有決定端粒長度的因素存在。Cross等[12]的研究顯示，糖尿病孕婦的胎兒與正常孕婦的胎兒臍血中端粒長度無明顯差異，端粒酶的活性則更高。端粒酶活性的增加導(dǎo)致MAPK通道活性的增加，由此造成凋亡抑制基因的高表達(dá)。隨后，Mormile等[13]發(fā)現(xiàn)，胎兒心肌細(xì)胞凋亡抑制基因的調(diào)控依賴于Hox基因和表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)基因多態(tài)性的改變，凋亡抑制基因和端粒酶可能通過MAPK信號通道受到EGF的直接調(diào)控。由此提出假設(shè)，能夠使GDM孕婦的胎兒心肌細(xì)胞規(guī)避不可逆凋亡的機(jī)制可能與Hox基因、EGF基因、凋亡抑制基因和最終通過MAPK通道的端粒酶等分子的共同作用有關(guān)[14]。關(guān)于MAPK信號通道與端粒及端粒酶系統(tǒng)相互作用的分子基礎(chǔ)研究進(jìn)展可能重新定義心肌的發(fā)育及心血管組織再生和修復(fù)的機(jī)制。

近年國外有學(xué)者對糖尿病孕婦胎盤血管功能障礙與胎兒心血管疾病發(fā)生率的關(guān)系進(jìn)行的研究指出，妊娠合并糖尿病形成了高血糖及高胰島素的宮內(nèi)環(huán)境，造成胎盤血管構(gòu)造改變、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial-like growth factor，VEGF)及胰島素受體結(jié)構(gòu)改變[15]。VEGF的增加造成血管再生活躍，胰島素受體結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致胎盤內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄等相關(guān)基因的上調(diào)。胎兒內(nèi)皮細(xì)胞的表觀遺傳改變與子代遠(yuǎn)期的血管改變有關(guān)，這些改變并不是病理性的，因此對妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局無影響。然而，妊娠期造成的血管表觀遺傳的變化在后續(xù)的生長中持續(xù)存在，這些生理性的變化雖然輕微，但在成年期心血管負(fù)擔(dān)增加的情況下將造成明顯的病理反應(yīng)。

Kurtz等[16]最近在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)的激活可以調(diào)節(jié)胎兒生長發(fā)育過程中的代謝及抗炎通路。實(shí)驗(yàn)觀察到，在糖尿病母親男性子代中PPARs的數(shù)量明顯減少。通過給予大鼠胎兒注射PARα配位體白三烯B4或在母親的飲食中補(bǔ)充6%橄欖油或6%紅花油可以激活PPARs，PPARs的高表達(dá)使子代心臟脂質(zhì)過氧化及NO產(chǎn)生減少，同時降低甘油三酯、膽固醇及磷脂的沉積。該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)為今后預(yù)防母體糖尿病對子代心臟結(jié)構(gòu)和功能的損害提供了新的研究方向。

3 判斷胎兒心臟功能的指標(biāo)及評價(jià)方法

改良心肌活動指數(shù)(modified myocardial performance index，Mod-MPI)：MPI在1996年由Tei首次提出，因此也稱Tei指數(shù)，其計(jì)算方法為等容收縮時間和等容舒張時間之和與心室射血時間的比值。因其不受心率、心室?guī)缀涡螒B(tài)、心室收縮壓和舒張壓的影響，故用于評價(jià)心室整體功能。心臟功能下降，Tei指數(shù)增加。2005年Hernandez-Andrade等提出了Mod-MPI的概念，以二尖瓣及主動脈瓣的開關(guān)時間為參照點(diǎn)，減少了時間測量偏移，增加了該指標(biāo)的可重復(fù)性。2007年Hernandez-Andrade再次提出了不同胎齡的MPI參考值曲線，使這一指標(biāo)更趨完善。有研究表明，妊娠合并糖尿病的胎兒Mod-MPI與正常胎兒相比明顯升高，DM與GDM間無明顯差異[17]。在使用胰島素治療、合并羊水過多、巨大兒或大于胎齡兒的情況下，Mod-MPI升高更明顯。糖尿病對子代心臟功能的影響絕大多數(shù)在胎兒期及新生兒期是無癥狀的，Mod-MPI為早期了解胎兒心臟功能、盡早臨床干預(yù)提供了有價(jià)值的信息。

組織多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)技術(shù)：TDI是一種新的無創(chuàng)性室壁運(yùn)動分析技術(shù)，可以直接觀察二、三尖瓣環(huán)的運(yùn)動，通過測量心肌的運(yùn)動速度來反應(yīng)心肌功能。國外有學(xué)者比較了TDI與頻譜多普勒對胎兒右心室MPI評估的研究，用兩種方法測定糖尿病母親胎兒與正常胎兒的右心室MPI的數(shù)值，TDI測得的MPI在兩組間有微小差異，而頻譜多普勒測得值在兩組間無明顯差異。結(jié)果表明，TDI敏感性和準(zhǔn)確性更高，測量偏移更小[18]?？梢姡琓DI能更好地反應(yīng)糖尿病母親胎兒心臟微小的功能異常。

國外有專家提出，應(yīng)建立一個胎兒心臟舒張期功能受損嚴(yán)重程度分級[19]。胎兒的循環(huán)系統(tǒng)有其獨(dú)特的特征，僅憑房室流出量評估心臟舒張功能是不足的。其提出胎兒舒張功能不全的評價(jià)指標(biāo)不僅能夠?qū)δ赣H患有糖尿病的胎兒及新生兒危險(xiǎn)程度進(jìn)行分級，且在其他左心室舒張功能受損的臨床情況如宮內(nèi)生長受限時，也能測定這些指標(biāo)以評價(jià)胎兒及新生兒的情況。

綜上所述，妊娠合并糖尿病對胎兒心臟結(jié)構(gòu)、功能均能產(chǎn)生不良影響，其相關(guān)機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。加強(qiáng)對妊娠合并糖尿病孕婦的診治和管理，可能減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

[2]Hiersch L, Yogev Y.Impact of gestational hyperglycemia on maternal and child health[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2014,17(3):255-260.

[3]Tabib A, Shirzad N, Sheikhbahaei S,etal.Cardiac malformations in fetuses of gestational and pre gestational diabetic mothers[J].Iran J Pediatr,2013,23(6):664-668.

[4]Balli S, Pac F A, Ece I,etal.Assessment of cardiac functions in fetuses of gestational diabetic mothers[J].Pediatr Cardiol,2014,35(1):30-37.

[5]Rijpert M, Breur J M, Evers I M,etal.Cardiac Function in 7-8-Year-Old Offspring of Women with Type 1 Diabetes[J].Exp Diabetes Res,2011,2011:564316.

[6]Aceti A, Santhakumaran S, Logan K M,etal.The diabetic pregnancy and offspring blood pressure in childhood:a systematic review and meta-analysis[J].Diabetologia,2012,55(11):3114-3127.

[7]Chu C, Gui Y H, Ren Y Y,etal.The impacts of maternal gestational diabetes mellitus (GDM) on fetal hearts [J].Biomed Environ Sci,2012,25(1):15-22.

[9]Aman J, Hansson U,?stlund I,etal.Increased fat mass and cardiac septal hypertrophy in newborn infants of mothers with well-controlled diabetes during pregnancy[J].Neonatology,2011,100(2):147-154.

[10]Starikov R, Bohrer J,Goh W,etal.Hemoglobin A1c in pregestational diabetic gravidas and the risk of congenital heart disease in the fetus[J].Pediatr Cardiol,2013,34(7):1716-1722.

[11]Reinking B E, Wedemeyer E W, Weiss R M,etal.Cardiomyopathy in offspring of diabetic rats is associated with activation of the MAPK and apoptotic pathways[J].Cardiovasc Diabetol,2009, 8:43.

[12]Cross J A, Temple R C, Hughes J C,etal.Cord blood telomere length, telomerase activity and inflammatory markers in pregnancies in women with diabetes or gestational diabetes[J].Diabet Med,2010,27(11):1264-1270.

[13]Mormile R, Vittori G, De Michele M,etal.Postnatal regression of hypertrophic cardiomyopathy in infants of diabetic mothers:a cross-talk between Hox genes and epidermal growth factor(EGF) gene polymorphism?[J].Int J Cardiol,2011,150(3):340.

[14]Mormile R, Vittori G, De Michele M,etal.Is telomerase the final downstream effector of the escape of cardiomyocytes from the point-of-no-return of apoptosis in infants of diabetic mothers?[J].Int J Cardiol,2011,151(3):378-379.

[15]Leach L.Placental vascular dysfunction in diabetic pregnancies:lntimations of fetal cardiovascular disease?[J].Microcirculation,2011,18(4):263-269.

[16]Kurtz M, Capobianco E, Martinez N,etal.PPAR ligands improve impaired metabolic pathways in fetal hearts of diabetic rats[J].J Mol Endocrinol,2014,53(2):237-246.

[17]Zielinsky P,Piccoli A L Jr.Myocardial hypertrophy and dysfunction in maternal diabetes[J].Early Hum Dev,2012,88(5):273-278.

[18]Bui Y K, Kipps A K, Brook M M,etal.Tissue Doppler is more sensitive and reproducible than spectral pulsed-wave Doppler for fetal right ventricle myocardial performance index determination in normal and diabetic pregnancies[J].J Am Soc Echocardiogr,2013,26(5):507-514.

[19]Figueroa H, Silva M C, Kottmann C,etal. Fetal evaluation of the modified-myocardial performance index in pregnancies complicated by diabetes [J].Prenatal Diagnosis,2012,32(10):943-948.

[專業(yè)責(zé)任編輯：李春芳]

Research progress in impact of gestational diabetes mellitus on offspring cardiovascular system

DAI Xiao-bei, FAN Jian-xia

(InternationalPeaceMaternity&ChildHealthHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China)

Gestational diabetes mellitus(GDM)has negative impact on fetal cardiac structure and function. These effects can gradually return to normal after birth or continue till childhood even adulthood. Damage of fetal heart function can be delayed by good controlling glucose, but the degree of the damage cannot be reduced. Poor-controlled glucose in pregnant diabetes will lead to great increasing risk of congenital heart disease (CHD). Based on the research of influencing mechanism, the occurrence of heart damage on the offspring can be prevented in the future. Up to now, echocardiography is the best way to assess fetal cardiac structure and function. As fetal and neonatal cardiac structure and function have their particularity, new evaluation indexes need to be put forward. The article reviewed the research progress in impact of GDM on cardiovascular system of offspring both at home and abroad in recent years.

gestational diabetes mellitus (GDM)；pregnancy；offspring；heart；echocardiography

2014-11-20

戴曉蓓(1989-)，女，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事產(chǎn)科內(nèi)分泌的研究。

范建霞，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.088

R714.256

A

1673-5293(2015)04-0899-03