慢性胰腺炎內鏡治療的研究進展*

譚學明 張 銀 馬麗梅 何曉露 綜述 范志寧 審校

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心，南京 210029)

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·文獻綜述·

慢性胰腺炎內鏡治療的研究進展*

譚學明 張 銀 馬麗梅 何曉露 綜述 范志寧**審校

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心，南京 210029)

消化內鏡治療慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)已有10多年的歷史，常見方法有內鏡下胰管括約肌切開術、內鏡下胰管擴張和胰管支架植入術、超聲內鏡引導下腹腔干神經節(jié)的阻滯等。內鏡治療CP可以有效緩解疼痛，改善胰腺的功能，從一定程度上可替代外科治療。多數(shù)CP伴有胰膽管的其他病變特征，包括胰管結石、膽總管狹窄、胰腺假性囊腫等，病情發(fā)展均可引起相應的癥狀并與CP互為因果。綜合考慮治療效果、并發(fā)癥發(fā)生率及患者術后生活質量等，內鏡下治療可以作為CP及其伴發(fā)癥的首選治療方案

慢性胰腺炎； 內鏡； 胰管結石； 膽總管狹窄； 胰腺假性囊腫

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是進行性的炎癥病變過程，以胰腺實質的進行性破壞與胰管狹窄為主要特征。疼痛是CP最主要的癥狀，可由多種因素造成，包括胰管內和胰腺實質壓力增高、胰腺缺血、胰周和腹腔神經炎癥[1～3]，CP并發(fā)癥如胰腺假性囊腫、膽總管狹窄、胰腺癌也可引起疼痛。目前，內鏡治療CP尚無可治愈的方法，治療的主要目的是緩解疼痛與治療并發(fā)癥。傳統(tǒng)的內科與外科治療對CP都有一定的療效，內科治療包括戒煙戒酒，藥物維持，包括：抑酸藥、止痛藥(如NSAIDs類藥物)、胰酶、生長抑素等。當內科治療無效或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥時可采用外科手術治療[4，5]。外科治療CP具有創(chuàng)傷大，并發(fā)癥較多等缺點，對全身情況差的病人并不適用[6]。近年來，迅速發(fā)展起來的內鏡治療不僅對CP有良好的療效，而且創(chuàng)傷較小，現(xiàn)綜述如下。

1 慢性胰腺炎內鏡下治療

1.1 內鏡下胰管括約肌切開術(endoscopic pancreatic sphincterotomy，EPS)

第1例EPS是1993年Cremer等[7]在1例急性膽管炎上施行的，此病人十二指腸乳頭嵌頓1枚結石，術后效果較好，患者并未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。EPS對沒有胰管狹窄的CP具有治療的作用，還可為胰管取結石、胰管擴張、組織活檢、胰管取結石等創(chuàng)造條件。Okolo等[8]對50例(40例CP，10例胰腺乳頭括約肌功能不全)行EPS后，在平均16個月的隨訪中，有60%患者的疼痛評分都有較明顯改善。

EPS治療CP療效好，且容易操作。Jakobs等[9]報道EPS成功率為98%，并發(fā)癥發(fā)生率4%。并發(fā)癥主要是急性胰腺炎，所以很多學者建議在EPS后放置支架或安放引流管。EPS常用2種方法：拉式切開刀切開法(pull-sphincterotomy)與針刀切開法(need-knife)。對胰管乳頭括約肌高壓力患者的一項隨機對照研究[10]顯示，拉式切開刀切開法(術后放置支架)比針刀切開法(術后放置支架)發(fā)生急性胰腺炎風險更高。

在早期的研究中，為預防膽管炎與膽汁淤積癥，膽管括約肌切開術通常與EPS聯(lián)合進行，但一項前瞻性研究[11]顯示：當膽總管直徑擴張，堿性磷酸酶升高，或者進入胰管有困難時，才需要行膽管括約肌切開術聯(lián)合胰管括約肌切開術。因此，在內鏡治療CP常規(guī)的操作中只需行EPS。

在胰腺分裂的病人中，可對副乳頭進行胰管括約肌切開術，再放置胰管支架或鼻胰管[12]。

1.2 內鏡下胰管擴張和胰管支架植入術

胰管的良性狹窄是由于胰管管周不斷發(fā)生的炎癥纖維化所致。通常判定主胰管狹窄的標準[13]：狹窄部以上主胰管擴張，直徑≥6 mm，直徑為6 Fr主胰管的鼻胰引流管中造影劑流出受阻，和(或)連續(xù)灌洗主胰管引流管11～24 h患者出現(xiàn)疼痛。主胰管狹窄的內鏡治療方法：球囊擴張，探條擴張與放置支架。球囊或探條擴張后，短期內胰管往往會再次狹窄，故在胰管擴張后還需放入支架。可用6～10 Fr的探條或球囊，也可使用Soehendra支架取回器對胰管進行擴張。對于一些胰管重度難治性狹窄的病人，無法常規(guī)使用探條或球囊擴張，僅有導絲能通過狹窄處，Hiroshi等[14]報道使用導絲引導的透熱擴張器進行擴張后放置支架取得成功，表現(xiàn)出高度的可行性。胰管支架植入術在技術上成功率85%～98%[15]，早期疼痛緩解占65%～95%，持續(xù)疼痛緩解占52%～90%[16]。對于胰管不同的狹窄部位，內鏡治療往往有不同的效果[17]：胰管的狹窄位于胰腺的頭部，并且只有一處狹窄，最適合安置胰管支架；位于胰腺尾部的狹窄在內鏡下安放支架較難；對于有胰管有多處狹窄的CP患者通常內鏡治療的效果很差。

目前，常有的支架是塑料支架(聚乙烯支架)，聚乙烯支架用于治療胰管狹窄已有20多年，單個塑料支架對CP患者疼痛的緩解率短期隨訪可達到70%～94%，長期隨訪可達到52%～82%[18]。應用塑料支架最主要的并發(fā)癥是支架堵塞，Ikenberry等[18]在隨訪期中發(fā)現(xiàn)支架開放或發(fā)生堵塞的時間具有高度的不確定性，支架完全開放可以持續(xù)2～3年，支架完全閉合的時間也可發(fā)生在放置支架9周后。Eleftheriadis等[19]報道在放置支架的23個月隨訪中，胰管狹窄的病人增加30%。臨床上一般根據(jù)患者疼痛的復發(fā)來確定是否換支架，一項大型研究表明[20]：每個CP患者放置支架，換支架，最終將支架取出需要行4～5次ERCP。支架還可引起胰管的損傷，Morgan等[21]報道在放置支架100 d中，有18%的病人發(fā)生支架誘發(fā)的胰管損傷，值得注意的是，在放置支架后，雖然胰管發(fā)生了梗阻，但在大都的病人疼痛仍能緩解。胰管支架其他方面的并發(fā)癥有：支架移位、出血、穿孔等。

對于胰管狹窄除放置單個支架外，還可以放置多個支架，Costamagna等[22]報道19例在移除單個胰管支架后，仍存在胰管狹窄，在胰管中放置3根直徑為10～11.5 Fr支架，在7個月的隨訪中未置換支架，取出支架后，95%病人胰管狹窄得到解除，在其后平均34個月的隨訪中，84%的患者無CP癥狀。與放置單根支架相比，這項技術主要的優(yōu)勢是在隨訪期可以減少ERCP的次數(shù)，并可以較大程度地擴張主胰管的直徑。

與塑料支架相比，自膨式金屬支架(self-expandable metal stents，SEMS)具有2個優(yōu)勢：較容易插進胰管，并具有較大的直徑。較早的研究[16]表明：由于組織的向管腔內生長，不帶膜的SEMS與部分帶膜的SEMS很容易發(fā)生狹窄，從而限制SEMS在治療胰管狹窄中的應用。近年來，出現(xiàn)了帶膜的SEMS治療胰管狹窄，Park do等[23]對13例主胰管狹窄并伴疼痛的CP行帶膜的SEMS治療。隨訪2個月后，1例支架移位，其余患者胰管的直徑有較明顯的擴張，5例發(fā)生并發(fā)癥，包括：膽汁淤積癥，急性胰腺炎,在帶膜SEMS取出后的5個月隨訪中，無病人疼痛復發(fā)。同一組人員后來又對支架進行改進，32例放置支架后所有病人疼痛緩解，未發(fā)生支架引起的胰腺炎或胰腺膿腫，無支架移位，所有支架很容易被取出,術后3個月ERCP檢查顯示，所有病人胰管狹窄解除，胰腺造影顯示5例發(fā)生新的局灶性胰管狹窄，但全無癥狀[24]。雖然這些研究是令人鼓舞的，但是仍需要對SEMS的設計進一步細化及進行更多的臨床試驗研究。

1.3 超聲內鏡引導下腹腔干神經節(jié)的阻滯

成功解除胰管梗阻，CP患者疼痛仍未緩解，則要考慮疼痛是胰腺周周的神經發(fā)生炎癥或其他原因引起的。疼痛的信號傳導需要通過腹腔干神經節(jié)傳導，故腹腔干神經節(jié)阻滯術(coeliac plexus block，CPB)可以阻斷疼痛信號的傳導，從理論上來說可以取得較好的療效。CPB常用的方法是在超聲內鏡引導下向腹腔干神經節(jié)中注入麻醉劑(如布比卡因等)和(或)皮質類固醇。與CT引導下CPB相比，超聲內鏡引導CPB可以減少對脊髓旁組織及其他神經節(jié)的損傷的風險。

第1例超聲內鏡引導下CPB由Faigel等[25]報道，丙泊酚全麻下10 min內完成手術。CPB對CP患者疼痛的緩解提供了一個非藥物治療的方法。meta分析顯示超聲內鏡引導下CPB可以使51%～59%的CP患者的疼痛得到緩解[26，27]。然而，疼痛緩解只是暫時的[28]，在一項對90例CP的前瞻性研究中，CPB術后4～8周隨訪,55%的患者疼痛得到緩解，但在12～24周的隨訪中，只有10%～26%的患者有疼痛持續(xù)的緩解[29]。一項隨機對照試驗評估了皮質類固醇混合局麻藥注射對CP疼痛的治療效果，僅有15%的患者在1個月內有明顯的疼痛減輕，與單獨注射皮質類固醇在疼痛緩解上無明顯差異。此外，超聲內鏡引導下CPB相關的死亡病例也已報道[30]。歐洲胃腸內鏡學會在2012年頒布的CP內鏡治療歐洲指南中，把超聲內鏡引導下CPB作為CP疼痛的二線治療方法[31]。因此，超聲內鏡引導下CPB應當作為一種臨時的措施應用在口服止痛藥無效或者患者不能耐受藥物副作用而未找到一種更有效的治療方法之時[32]。

1.4 胰管結石的內鏡治療

在對1000例伴有疼痛的CP研究結果顯示，50%的病人有胰腺結石，行EPS后胰管結石取石成功率與結石的大小、數(shù)量、在胰管中的位置密切相關：當結石大小≤10 mm、數(shù)量<3枚、位于胰腺頭部時，結石較容易取出[33]。

胰腺的結石分鈣化性結石(射線不可穿透)與非鈣化性結石(射線可以穿透)。對于較小、非鈣化性的結石通?？稍谛蠩PS后，在ERCP下用網(wǎng)籃或氣囊導管取出。對于嵌頓在胰管中的鈣化性結石，需要行體外震波碎石(extracorporeal shock-wave lithotripsy，ESWL)，將結石擊碎后，才可在內鏡下通過網(wǎng)藍或氣囊導管取出。ESWL的成功率很高(>80%)，取石后48%～85%的病人可有疼痛減輕[10]。ESWL并發(fā)癥主要有器官的損傷、急性胰腺炎。在一些研究中，這些并發(fā)癥的發(fā)生率很低，為0～12.5%，死亡率為0%。Farnbacher等[34]報道ESWL聯(lián)合ERCP治療CP效果最好的病例是：結石位于十二指腸乳頭處于CP早期的中年患者。一項對588例CP的分析表明[35]：EWSL聯(lián)合其他內鏡的治療方法可以有效清除胰管結石并能緩解患者的疼痛。

日本的2個科研小組認為ESWL可以作為治療鈣化性胰管結石的首選方法[36，37]。單用ESWL治療胰管結石與ESWL聯(lián)合其他內鏡治療的結果一致。對此可能的解釋是：在ESWL后，胰液與結石碎片由于胰管的梗阻解除可以自動地經過括約肌流出。Dumonceau等[38]比較單純ESWL與ESWL聯(lián)合其他內鏡治療方法治療伴有胰管結石與疼痛的CP患者，治療后2年單純ESWL治療組疼痛復發(fā)率為38%，ESWL聯(lián)合其他內鏡治療組疼痛復發(fā)率為45%，2種治療方法得到的結果很接近。從費用來講，單純ESWL的費用大約是ESWL聯(lián)合其他內鏡治療方法的1/3。Parsi[39]認為對于一些特定的CP患者(結石≥4 mm，位于胰腺的頭部或體部，不伴有其他嚴重的疾病)，單純ESWL可作為治療CP伴胰管結石的首選方法。

SpyGlass直視系統(tǒng)于2005年用于膽胰疾病的診斷和治療，利用SpyGlass系統(tǒng)清除胰管內結石是其在胰腺疾病中最基本的應用[40]。Adler等[41]報道1例65歲特發(fā)性慢性胰腺炎的老年男性伴有多發(fā)性胰管結石，胰腺型疼痛不斷加重，初次行ERCP取石失敗，第2次采用SpyGlass系統(tǒng)取凈胰管結石，1年內病人情況良好，未出現(xiàn)胰腺疼痛癥狀。此病例體現(xiàn)了SpyGlass系統(tǒng)在識別和清除慢性胰腺炎病人胰管結石方面的價值。

其他治療胰管結石的方法還有十二指腸子母鏡液電碎石(electrohydraulic lithotripsy，EHL)與十二指腸子母鏡激光碎石，這2種方法都需要胰管鏡，花費較大并且耗時較多，不宜作為治療胰管結石的首選方法，可作為ESWL的補充。

2 慢性胰腺炎并發(fā)癥的內鏡下治療

2.1 膽總管狹窄的內鏡治療

3%～23%的CP可以并發(fā)膽總管狹窄，原因為膽總管管周的纖維化，或胰腺囊腫壓迫膽總管所致[27]。臨床上對并發(fā)于CP的膽總管狹窄進行治療的指征[42]：出現(xiàn)黃疸，膽管炎，或無黃疸的膽汁淤積癥(堿性磷酸酶超過正常值的2倍)超過4周。如果不及時解除膽總管的梗阻，則會導致膽源性肝硬化等一些比較嚴重的后果。

繼發(fā)于CP的良性膽總管狹窄可以分為2種類型[43]：①由胰腺水腫或胰腺囊腫壓迫膽總管的可逆性狹窄(胰腺水腫或囊腫解除后膽總管可恢復正常)；②由于胰腺纖維化所致的膽總管不可逆狹窄。對于初次診斷的繼發(fā)CP的膽總管狹窄可以在內鏡下行塑料支架引流1年，每3個月交換1次，如果放置支架后狹窄仍持續(xù)存在，在排除胰腺水腫或囊腫的因素后，則要考慮狹窄屬于不可逆狹窄，此時需要行手術治療[44]，肝管空腸吻合術是一種較好的手術方法。

繼發(fā)于CP的膽總管狹窄，內鏡治療常用的方法是在膽總管中放置塑料支架。塑料支架的短期效果較好，將支架取出后，膽總管狹窄比例仍較高，Kahl等[45]統(tǒng)計多個中心的研究結果，在絕大多數(shù)的病人中安放支架可以獲得成功，但14～52個月的隨訪顯示，支架取出后膽總管保持通暢的病人占32%。為更有效地擴張狹窄的膽總管并獲得長期的療效，可以采用同時放置多個塑料支架的方法，Catalano等[46]用這種方法取得較好的臨床效果，13～48個月隨訪顯示，支架取出后，44%～90%的CP患者膽總管狹窄得到解除。

SEMS治療繼發(fā)于CP的膽總管狹窄也有較好的療效，但不帶膜的SEMS不推薦使用，因為當不帶膜的SEMS發(fā)生阻塞后，不能將其從膽總管內移除[47]，帶膜的SEMS可以被移除，并且在整個治療過程中只需2次ERCP(單個塑料支架在治療中需要行多次ERCP)，而且可以較大地擴張膽總管的直徑。Shayan等[48]對73例合并膽總管狹窄的CP放置部分帶膜的SEMS，30周后將支架移除，48%的患者在支架移除后的90周中膽總管狹窄得到解除?？梢?，帶膜或部分帶膜的SEMS治療繼發(fā)性CP的膽總管狹窄有較好的前景。

2.2 胰腺假性囊腫的內鏡治療

胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocysts，PP)的形成是由于CP病情的惡化或胰管分支的破裂，使胰液向胰腺周周的組織破潰形成。胰管分支破裂的原因有：管內結石，狹窄或蛋白栓等引起胰管的梗阻與高壓。Cavallini等[49]報道在CP發(fā)展的病程中，有30%～40%的CP并發(fā)假性囊腫，<10%的患者囊腫會自發(fā)性消失。PP的并發(fā)癥有胃腸道與膽管的梗阻，靜脈栓塞，胰漏，感染與膿腫的形成。

1975年Zerem等[50]首先應用內鏡治療PP，具有療效好、并發(fā)癥少等優(yōu)點。Talukdar等[51]比較內鏡和手術治療PP，結果顯示內鏡引流和外科引流相比成功率相差無幾，但患者住院時間短，花費低，身心健康恢復的更好。

對PP進行引流的指征[52]：壓迫胃腸道，患者出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、黃疸等，對于一些無癥狀的PP，當囊腫直徑>4 cm，并有進行性擴大的趨勢，仍需要引流。在行引流前，需要行CT或MRCP明確PP的特征(如大小，數(shù)量，具體位置，與周周臟器的關系等)，并且可以顯示出主胰管的解剖結構(是否有狹窄，破裂，與假性囊腫相通等)。內鏡引流PP有2種方法：經黏膜引流與經乳頭引流。經黏膜引流是指經過十二指腸壁或胃壁實現(xiàn)PP的引流，這種方法只能用于在胃腸壁上看到明顯的PP壓跡，在對胃或十二指腸壁，囊腫壁穿刺完后，需要在囊腫與胃或十二指腸腸腔之間放置支架引流，術后定期行CT或MRI觀察PP的體積變化，當囊腫消失或明顯縮小時，可以移除支架。當PP與主胰管相通時可行經乳頭引流，由于PP可由胰管結石，狹窄等導致胰管梗阻的原因引起，在引流前需清除結石解除狹窄，恢復胰管的通暢。PP內鏡引流常見的并發(fā)癥[53]：出血、感染、胰漏(每種發(fā)生的概率是4%)。Dumonceau等[54]肯定了內鏡治療在PP上的療效，他們6個月的隨訪結果顯示88%～94%的病人癥狀明顯減輕。Cahen等[55]總結對內鏡引流治療PP較有利的因素有：囊腫位于胰腺頭部，放置支架的時間超過6周，同時使用多個支架或使用豬尾型支架。

傳統(tǒng)經黏膜引流的方法只能適用于胃腸壁與囊腫壁的最大距離<1 cm，超聲內鏡引導經黏膜引流術可以擴大引流的適應證。Varadarajulu等[56]將30例PP隨機分為2組，一組采用超聲內鏡引導引流，另一組采用傳統(tǒng)引流，超聲內鏡引導組成功率為100%，傳統(tǒng)引流組成功率僅為33%，2組成功率有顯著差異。因此，與傳統(tǒng)的經黏膜引流方法相比，超聲內鏡引流有更高的成功率。

3 總結

外科與內鏡治療CP的5年隨訪結果顯示，外科與內鏡治療的療效相似[57]。CP患者由于長期疾病的影響，胰腺的外分泌功能受損，內鏡治療對這類患者很少誘發(fā)胰腺炎[58]。因此，綜合考慮治療效果、并發(fā)癥發(fā)生率及患者術后生活質量等，內鏡下治療可以作為CP及其伴發(fā)癥的首選治療方案。對于內鏡治療失敗的患者仍可進一步行手術治療，十二指腸鏡下治療是兒童CP安全有效的方法[59]。目前，內鏡下治療胰管狹窄、膽管狹窄的長期療效還不可觀，內鏡治療CP缺乏大規(guī)模的臨床統(tǒng)計資料。隨著新器械的不斷發(fā)明，新技術的不斷開展，統(tǒng)計資料的完善，相信內鏡治療CP會取得更多的進步，為更多的CP患者造福。

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(修回日期：2014-12-21)

(責任編輯：李賀瓊)

Progress of Endoscopic Management for Chronic Pancreatitis

TanXueming,ZhangYin,MaLimei,etal.

CenterofDigestiveMedicine,SecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Correspondingauthor:FanZhining,E-mail:fanzhining@njmu.edu.cn

There have been more than 10 years since endoscopy was used to treat the chronic pancreatitis, including endoscopic pancreatic sphincterotomy, dilatation of pancreatic duct, endoscopic pancreatic stent deployment, etc. Endoscopic management could relieve the pain caused by chronic pancreatitis effectively, and improve the pancreatic functions. In other words, it could substitute the surgical therapy to some extent. Most cases with chronic pancreatitis were accompanied with other diseases, such as pancreatic duct stones, stricture of common biliary duct, and pancreatic pseudocyst, which also caused these symptoms and interacted as both causes and effected with chronic pancreatitis. Considering the efficacy of treatment, complication incidence and quality of life of patients, we find that endoscopic management can be chosen as the first treatment method for chronic pancreatitis and its co-morbidities.

Chronic pancreatitis; Endoscope; Pancreatic duct stone; Stricture of common biliary duct; Pancreatic pseudocyst

國家自然科學基金(項目編號：81172266)

R657.5+1

A

1009-6604(2015)05-0455-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.05.021

2014-05-18)

** 通訊作者，E-mail: fanzhining@njmu.edu.cn