糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠脂聯(lián)素水平與TGF-β1及細(xì)胞間粘附分子的關(guān)系

李園 劉晶 李凌飛 魏麗 李興

綜 述

糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠脂聯(lián)素水平與TGF-β1及細(xì)胞間粘附分子的關(guān)系

李園 劉晶 李凌飛 魏麗 李興

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是成人致盲的主要原因, 是嚴(yán)重的微血管病并發(fā)癥之一。其發(fā)病機(jī)制尚不明確, 可能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-β1)及細(xì)胞間粘附分子相關(guān)。研究顯示脂聯(lián)素可使糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展獲得緩解。

脂聯(lián)素；糖尿?。晦D(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1；細(xì)胞間粘附分子；視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管病變中最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥。其主要病理表現(xiàn)為微動(dòng)脈瘤、出血斑點(diǎn)、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀以及黃斑水腫等, 廣泛缺血會(huì)引起視網(wǎng)膜或視盤的新生血管、視網(wǎng)膜前出血、積血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離, 為成人致肓的首要原因[1]。脂聯(lián)素(Adiponectin)作為一種由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子, 研究證實(shí)其具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化, 增加胰島素敏感性等多種作用。近期研究發(fā)現(xiàn), 脂聯(lián)素(ADP)與糖尿病微血管病變關(guān)系密切, 脂聯(lián)素可能通過影響TGF-β1及細(xì)胞間粘附分子發(fā)揮其在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展的作用。

1 脂聯(lián)素的概述、脂聯(lián)素受體

ADP是近年發(fā)現(xiàn)的由脂肪組織分泌的內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)。其具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、提高胰島素敏感性以及調(diào)節(jié)能量代謝等作用[2]。在2 型糖尿病的發(fā)病過程中, 血漿脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性相平行[3]。趙濤等[4]證明了糖尿病(DM)患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對(duì)照組。與陳燕銘等[5]證實(shí)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者脂聯(lián)素水平明顯低于無視網(wǎng)膜病變者 , 且與隨視網(wǎng)膜病變程度加重進(jìn)一步降低的結(jié)果一致。流行病學(xué)調(diào)查顯示[6], 在肥胖糖尿病和單純高血糖癥患者體內(nèi)ADP水平降低, 并且發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。前期研究表明[7,8], 脂聯(lián)素在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展中可能起保護(hù)作用。給予外源性的脂聯(lián)素可以改善1型糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞破壞和視網(wǎng)膜血管的損害[2], 即隨著糖尿病的進(jìn)展脂聯(lián)素水平逐漸降低, 如加用外源性脂聯(lián)素可明顯改善病變情況。

2 TGF-β1

TGF-β1是一種具有多種生物學(xué)功能的生長(zhǎng)因子, 由巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板等分泌。其參與免疫調(diào)節(jié)、影響細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成并且調(diào)節(jié)多種不同細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和移行[9]。生理狀態(tài)下, TGF-β1可抑制脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和分化、控制成纖維細(xì)胞的功能、抑制毛細(xì)血管芽, 最終平衡眼后段細(xì)胞外機(jī)制的代謝。病理狀態(tài)下間質(zhì)聚集及膠原增多、收縮與TGF-β1有關(guān)。近年來以通過減少病變組織產(chǎn)生過多的TGF-β1來預(yù)防或阻斷纖維化已成為纖維化防治研究的熱點(diǎn)。曾有實(shí)驗(yàn)表明, 糖尿病患者TGF-β1的合成和分泌增加[10]。已有文獻(xiàn)報(bào)道, 早期糖尿病腎病的腎小管與間質(zhì)中TGF-β1的表達(dá)就有變化[11]。其為引起色素上皮細(xì)胞(RPE)細(xì)胞增值的活性物質(zhì)[9], 可通過促進(jìn)血管外基質(zhì)的增生, 破壞血視網(wǎng)膜屏障, 促進(jìn)新生血管的產(chǎn)生,最終導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。由此可見抑制視網(wǎng)膜組織中TGF-β1的表達(dá), 在一定程度上對(duì)預(yù)防和延緩DR的發(fā)生和發(fā)展可能具有重要的作用。

3 細(xì)胞間粘附因子

ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子-1)是在細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)之間相互作用的跨膜糖蛋白, 分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、活化的淋巴細(xì)胞、各種上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等表面?？膳c多種細(xì)胞表面成分結(jié)合, 增加炎癥細(xì)胞在浸潤(rùn)部位停留時(shí)間,增加抗原表達(dá)和淋巴細(xì)胞活化, 促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展[12]。作為一種炎癥標(biāo)記物, 在白細(xì)胞的粘附、聚集及趨化方面發(fā)揮重要作用[13]。其中炎性細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞是由ICAM-1介導(dǎo)的[14]。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷時(shí), 聚集的炎性細(xì)胞可誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá)上升[15,16]。有研究表明, 細(xì)胞間粘附分子在血糖控制較差的大鼠視網(wǎng)膜表達(dá)增加[17], 而抑制ICAM-1的表達(dá), 可以減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn), 從而減輕細(xì)胞損傷[18], 這可能是糖尿病血管病變發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)。

4 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種由于長(zhǎng)期高血糖引起的微血管病變, 是一種涉及多種細(xì)胞因子的非常復(fù)雜的視網(wǎng)膜疾病。其病理發(fā)展的關(guān)鍵步驟為, 白細(xì)胞黏附于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷壞死、血視網(wǎng)膜屏障破壞、通透性增加等病理變化[19]。目前已證實(shí)糖尿病可以損害上皮細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞、Muller細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。糖尿病視網(wǎng)膜病變作為成人致盲的主要因素, 是一種最嚴(yán)重、最常見的血管并發(fā)癥, 與糖尿病的病程有一定的關(guān)系。隨著病程的延長(zhǎng), 糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度越重。

5 脂聯(lián)素與TGF-β1、細(xì)胞間粘附因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用

有研究表明, TGF-β1及細(xì)胞間粘附分子, 可以影響視網(wǎng)膜微血管基底膜的生長(zhǎng)。高血糖狀態(tài)時(shí), 異常的白細(xì)胞通過粘附分子粘附于視網(wǎng)膜血管上, 在糖尿病患者和動(dòng)物模型中, 視網(wǎng)膜內(nèi)ICAM-1表達(dá)增加[11], ICAM-1通過與炎性細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致了內(nèi)皮細(xì)胞凋亡, 進(jìn)而導(dǎo)致新生毛細(xì)血管的生長(zhǎng)。而TGF-β1是導(dǎo)致各種細(xì)胞增值的活性物質(zhì), 持續(xù)高血糖狀態(tài)下可以促進(jìn)該細(xì)胞因子的表達(dá)[9], 進(jìn)一步導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞及基質(zhì)的增生, 進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的加重病變。多數(shù)研究表明, 脂聯(lián)素與TGF-β1及細(xì)胞間粘附因子之間存在負(fù)相關(guān)。即脂聯(lián)素水平越低TGF-β1及細(xì)胞間粘附因子表達(dá)越明顯、視網(wǎng)膜病變?cè)絿?yán)重, 脂聯(lián)素可緩解持續(xù)高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜病變程度。另外, ADP隨著糖尿病的病程延長(zhǎng), 其水平逐漸降低, 失去對(duì)視網(wǎng)膜的保護(hù)作用。

總之, 糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管并發(fā)癥之一,為成年人致盲及視力下降的主要原因, 其發(fā)病機(jī)制目前還不清楚, TGF-β1及細(xì)胞間粘附分子在視網(wǎng)膜新生血管、血管內(nèi)皮基底膜增厚中發(fā)揮了重要作用, 脂聯(lián)素具有抑制細(xì)胞間粘附分子及TGF-β1的表達(dá)的作用, 有可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)因子之一。

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2014-12-24]

山西省歸國(guó)留學(xué)基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào) ：2012088)

030001 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

李興