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    乙酰地蒽酚軟膏在小型豬皮膚的急性毒性研究

    2015-03-08 02:58:00李燁張晶璇田璐李慧王江雪李成合魏金鋒靳洪濤王愛平
    關(guān)鍵詞:血液學(xué)藥組乙酰

    李燁 張晶璇 田璐 李慧 王江雪 李成合 魏金鋒 靳洪濤 王愛平

    實(shí)驗(yàn)研究

    乙酰地蒽酚軟膏在小型豬皮膚的急性毒性研究

    李燁 張晶璇 田璐 李慧 王江雪 李成合 魏金鋒 靳洪濤 王愛平

    目的進(jìn)行乙酰地蒽酚軟膏在小型豬皮膚的急性毒性試驗(yàn), 為乙酰地蒽酚軟膏進(jìn)行長期毒性劑量設(shè)計(jì)和對臨床安全用藥提供參考信息。方法8只普通級巴馬小型豬, 分為四組, 分別為正常皮膚對照組、破損皮膚對照組、正常皮膚給藥組、破損皮膚給藥組, 每組2例, 且每組雌雄各半, 除常規(guī)指標(biāo)外, 對其進(jìn)行體溫、血液生化、心電圖等指標(biāo)的觀察。結(jié)果與對照組比較, 正常皮膚給藥后皮膚刺激性較輕, 主要為皮膚發(fā)紅;破損皮膚給藥后皮膚刺激性較重, 可見發(fā)紅、發(fā)黑等, 上述刺激性可自行好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。血液生化指標(biāo)可見一定的伴隨性改變。結(jié)論乙酰地蒽酚軟膏急性毒性實(shí)驗(yàn)中小型豬破損皮膚對照組刺激性較正常皮膚給藥組明顯, 但均有較好的可逆性。

    乙酰地蒽酚軟膏;急性毒性;小型豬;皮膚刺激

    銀屑病(俗稱牛皮癬、白疕)是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病, 皮損特點(diǎn)是表皮增生和脫屑, 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。一般可分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型及紅皮病型四種類型[1]。尋常型銀屑病的皮損特點(diǎn)是表皮增生和脫屑,臨床癥狀為:云母狀鱗屑、刮除鱗屑的“半透明薄膜”現(xiàn)象、瘙癢等, 確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚[2]。地蒽酚系治療銀屑病的經(jīng)典藥物, 乙酰地蒽酚軟膏系由乙酰地蒽酚、氧化鋅、水楊酸、升華硫加基礎(chǔ)凡士林組成。外用通過抑制酶代謝,降低增生表皮的有絲分裂活動, 使表皮細(xì)胞生成速度和皮膚角化速度恢復(fù)正常, 縮小和消退皮損, 用于治療尋常型銀屑病, 但有皮膚刺激性等不良反應(yīng)[3]。為了進(jìn)行長期毒性劑量設(shè)計(jì)和對臨床安全用藥提供參考信息, 參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》及《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對其在小型豬皮膚上進(jìn)行急性毒性研究[4-6]。

    1 材料與方法

    1.1 受試物 乙酰地蒽酚軟膏為山東省皮膚病性病防治研究所研制的經(jīng)皮膚涂抹治療銀屑病的軟膏。黃色軟膏, 顏色均勻。在溶液中遇光線不穩(wěn)定, 應(yīng)盡量避光操作。對照物白凡士林, 白色膏狀物, 無臭, 批號20110325, 標(biāo)示量12%, 純度100.2%。避光密封于陰涼處保存。

    1.2 實(shí)驗(yàn)動物和飼養(yǎng)環(huán)境 普通級巴馬小型豬,6~8個月齡, 體重10~13 kg。實(shí)驗(yàn)室溫度16~26℃, 相對濕度40%~70%。試驗(yàn)所用動物及相關(guān)處置符合動物福利要求, 開展前經(jīng)過實(shí)驗(yàn)動物管理和使用委員會(IACUC)的審查批準(zhǔn)。

    1.3 主要儀器 賽多利斯BWS-502F-150型臺秤;歐姆龍體溫計(jì);光電ECG-9130P心電圖機(jī);MEK-7222K全自動五分類血液分析儀;OLYMPUS顯微鏡;SELECTRA-E全自動生化分析儀;AVL9181電解質(zhì)分析儀。

    1.4 試驗(yàn)方法

    1.4.1 劑量與分組 實(shí)驗(yàn)設(shè)四個組, 每組2只, 雌雄各半,分別為正常皮膚對照組、破損皮膚對照組, 均涂抹凡士林;正常皮膚給藥組、破損皮膚給藥組, 均涂抹12%乙酰地蒽酚軟膏, 約相當(dāng)于人臨床用藥最大濃度10倍給藥量。各組劑量及其與臨床擬用劑量倍數(shù)的關(guān)系見表1。

    1.4.2 給藥方法 給藥前24 h用電動除毛器去除動物脊柱兩側(cè)背毛, 去毛范圍約25 cm×25 cm, 用紗布擦洗干凈。破損皮膚制備:用細(xì)砂紙打磨皮膚, 以輕微滲血為度。單次給藥,16 g/只供試品均勻涂在20 cm×20 cm脫毛區(qū), 硫酸紙覆蓋加專用固定帶固定, 給藥24 h后用溫肥皂水去除殘留的受試物。

    1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法

    1.5.1 臨床癥狀觀察 給藥4 h內(nèi)嚴(yán)密觀察動物對供試品的反應(yīng)。詳細(xì)記錄動物毒性反應(yīng)情況, 中毒癥狀、中毒發(fā)生時間、持續(xù)時間、恢復(fù)時間及動物死亡時間和死亡動物數(shù),死亡動物及時尸檢, 存活24 h以上動物的肉眼觀察到的病變組織、器官均需進(jìn)一步作病理檢查。觀察期結(jié)束時存活動物處死并剖檢, 異常組織器官進(jìn)一步做組織病理學(xué)檢查。每天觀察1次, 連續(xù)觀察14 d。

    1.5.2 給藥部位觀察 觀察給藥部位有無出血、發(fā)紅及顏色變化、腫脹、硬結(jié)、化膿、壞死。每天觀察1次, 連續(xù)觀察14 d。

    1.5.3 體重體溫測定 分別為給藥前、給藥后第7天和給藥后第14天, 共3次。

    1.5.4 心電圖檢查 分別為給藥前、給藥后第7天和給藥后第14天, 共3次。計(jì)算以下指標(biāo):心率、PR間期、QT間期、QRS間期。

    1.5.5 血液學(xué)及血清生化檢查 給藥前、給藥后第7天和給藥后第14天, 共3次。采血前1 d下午開始禁食不禁水。采血時不麻醉, 經(jīng)前腔靜脈采血。血液學(xué)檢查采血量約1 ml,血清生化檢查采血量約5 ml, 血液學(xué)檢查使用MEK-7222K全自動五分類血液分析儀檢測, 測定項(xiàng)目包括紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(HGB)、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞(NEUT)百分比、淋巴細(xì)胞(LYM)百分比等。血清生化檢查使用SELECTRA-E全自動生化分析儀, 測定項(xiàng)目包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨?;D(zhuǎn)移酶(GGT)、尿素(UREA)、尿酸(UA)等。

    1.5.6 剖檢及組織病理學(xué)檢查 全部預(yù)定解剖的動物, 肌內(nèi)注射2%戊巴比妥鈉進(jìn)行麻醉(麻醉劑量為35 mg/kg)。對動物局部(皮膚, 連帶皮下肌肉組織)給藥及肉眼觀察異常組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。10%中性甲醛固定, 經(jīng)修塊取材,逐級酒精脫水, 石蠟包埋, 滑動切片機(jī)切片, 經(jīng)蘇木素-伊紅(HE)染色, 光鏡下檢查。

    1.6 統(tǒng)計(jì)與分析 確定注劑量下的動物毒性反應(yīng), 并結(jié)合動物體溫、血液學(xué)、心電圖指標(biāo)等對受試藥的毒性進(jìn)行綜合分析。

    2 結(jié)果

    觀察結(jié)果如下。

    2.1 臨床癥狀觀察 正常皮膚對照組小型豬給藥當(dāng)天及藥后籠旁觀察未見異常。破損皮膚對照組動物破損皮膚發(fā)紅,持續(xù)至藥后D4, D5紅色減退, D6皮膚外觀恢復(fù)正常。正常皮膚給藥組動物給藥當(dāng)日皮膚未見明顯異常, 藥后D2給藥處皮膚略黑且發(fā)紅持續(xù)至D5, 此后發(fā)紅癥狀明顯好轉(zhuǎn)至正常。破損皮膚給藥組動物給藥當(dāng)天皮膚發(fā)紅發(fā)黑且伴有紅斑及皮膚潰爛現(xiàn)象, D2起給藥處皮膚發(fā)黑, 發(fā)紅面積增大、顏色較深, D4起癥狀減輕, D6觀察到動物略有抽搐現(xiàn)象, D7起恢復(fù)正常。

    2.2 對動物體重、體溫的影響 正常和破損皮膚給藥組與對照組相比藥前、藥后體重未見明顯異常, 破損皮膚給藥組動物D7體溫藥后高于藥前, 提示此期間動物可能由于皮膚反應(yīng)而產(chǎn)生輕微炎癥致體溫升高。見表2。

    2.3 對動物血液學(xué)、生化和電解質(zhì)指標(biāo)的影響 給藥D7正常皮膚給藥組與對照組相比WBC數(shù)量增多, 提示此期間內(nèi)可能有過敏反應(yīng);破損皮膚給藥組藥后D7、D14與藥前相比, RBC、血紅蛋白及濃度(HGB、MCHC)以及血小板數(shù)量(PLT)增多提示有組織炎癥;給藥組D7與藥前相比, LYM有減少趨勢, 可能動物在此階段免疫系統(tǒng)受到輕微攻擊, 但在隨后D14又恢復(fù)正常;給藥組NEUT D7與藥前相比顯著增高, 推測是由局部炎癥和輕微過敏反應(yīng)所導(dǎo)致的。見表3。從生化AST、ALT、GGT等指標(biāo)來看, 藥物對動物的肝臟功能沒有明顯影響。D7與藥前相比, 給藥組的尿酸值顯著增高, 可能與動物的炎癥反應(yīng)有關(guān)。見表4。與對照組比較及藥前自身比較, 給藥組動物藥后電解質(zhì)指標(biāo)變化未見明顯異常。

    表1 小型豬(正常和破損皮膚)給予乙酰地蒽酚軟膏急性毒性試驗(yàn)分組及劑量設(shè)計(jì)

    表2 體重體溫變化動物記錄

    表3 不同時間點(diǎn)動物個體血液學(xué)指標(biāo)變化

    表4 不同時間點(diǎn)動物個體生化指標(biāo)變化

    2.4 對動物心電圖指標(biāo)的影響 與對照組比較及藥前自身比較, 給藥組動物藥后心電圖指標(biāo)心率、PR間期、QRS時限、QT間期變化未見明顯變化。

    2.5 大體解剖觀察及組織病理學(xué)檢查 藥后第15天小型豬麻醉后解剖進(jìn)行大體觀察, 未見異常。取破損及給藥部位進(jìn)行組織病理學(xué)檢查, 給藥組織動物皮下可見輕度水腫, 皮下偶見吞噬棕黃色顆粒的巨噬細(xì)胞。

    3 討論

    本品臨床給藥途徑為皮膚給藥, 由于小型豬皮膚在解剖學(xué)和生物學(xué)方面與人類皮膚相近, 且遺傳背景清楚, 故選用該動物進(jìn)行試驗(yàn), 符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于皮膚刺激性的動物選擇要求。因?yàn)殂y屑病的臨床患者皮膚可呈正常態(tài)也可由于脫屑或瘙癢經(jīng)患者抓撓呈破損態(tài), 因此試驗(yàn)采用了正常及破損皮膚進(jìn)行比較, 根據(jù)指導(dǎo)原則將皮膚脫毛25 cm×25 cm, 并將藥膏以臨床10倍濃度均勻涂在20 cm×20 cm脫毛區(qū)域, 給藥前用細(xì)砂紙打磨皮膚致輕微滲血, 以盡量模擬臨床患者抓撓致皮膚破損狀態(tài), 從而更加準(zhǔn)確的對其進(jìn)行安全性評價。

    試驗(yàn)的結(jié)果指標(biāo)中除體重、體溫、解剖學(xué)觀察及病理檢查等常見指標(biāo)外, 還包含血液學(xué)、生化、電解質(zhì)以及心電圖指標(biāo), 這些指標(biāo)在《指導(dǎo)原則》中并未要求, 但其在藥物的評價方面皆能起到重要的提示和參考作用:血液學(xué)多個指標(biāo)顯示藥物作用于動物后產(chǎn)生炎癥反應(yīng), 提示藥物對皮膚的刺激作用, 生化指標(biāo)尿酸值升高也進(jìn)一步印證了上述結(jié)論。但是發(fā)生變化的指標(biāo)大多都在觀察結(jié)束時歸于正常水平, 說明刺激作用輕微, 可自行恢復(fù)。與對照組比較及藥前自身比較,給藥組動物藥后電解質(zhì)及心電圖指標(biāo)變化未見明顯異常。

    試驗(yàn)中乙酰地蒽酚軟膏的給藥量為臨床用藥最大濃度的10倍, 經(jīng)各項(xiàng)指標(biāo)顯示其對破損皮膚有輕微刺激性, 使用較安全, 為臨床的安全使用提供了依據(jù)。同時伴有血液學(xué)及生化各項(xiàng)指標(biāo)的觀察及檢查方法也為此類研究提供了新的皮膚刺激性的驗(yàn)證思路。

    [1]張建中. 銀屑病的流行病學(xué)與危險因素.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2013,10(1):4-6.

    [2]楊宗學(xué), 陳麗, 姜林芹, 等. 復(fù)方地蒽酚軟膏的臨床研究. 東南國防醫(yī)藥,2012,14(2):117-119.

    [3]王慶利, 張鳳琴, 趙德恒. FDA發(fā)布經(jīng)皮仿制藥對皮膚刺激性和過敏性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及評分系統(tǒng). 中國臨床藥理學(xué)雜志,2004,20(6):459-461.

    [4]王振超, 黃壯雄, 許建鵬, 等. 復(fù)方丙酸氯倍他索乳膏對小型豬皮膚長程涂布的毒性觀察. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,22(6):563-565.

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    [6]韋寶偉, 劉布鳴, 陳力力, 等. 復(fù)方苯佐卡因凝膠的局部毒性研究. 國際口腔醫(yī)學(xué)雜志,2012,39(1):10-11.

    Acute toxicity research of acetyl dithranol ointment on skin of miniature pig

    LI Ye, ZHANG Jing-xuan, TIAN Lu, et al. Institute of Materia Medica of Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing100050, China

    ObjectiveTo make acute toxicity research of acetyl dithranol ointment on skin of miniature pig, in order to provide reference for long-term toxic dose design and clinical safe drug use of acetyl dithranol ointment.MethodsA total of8 general miniature pigs were divided into four groups as normal skin control group, damaged skin control group, normal skin medicine group and damaged medicine group, and each group contained2 cases with male and female. Observations were made on conventional indexes, body temperature, blood biochemistry, and electrocardiogram.ResultsCompared with the control group, normal skin medicine group had slighter skin irritation as rubefaction, while the damaged skin medicine group had more severe skin irritation as rubefaction and nigrescence. They were self-restored and retrievable. Certain of concomitant changes were shown in blood biochemical index.ConclusionSkin irritation of damage skin medicine group is more obvious than that of normal skin medicine group in the acute toxicity research of acetyl dithranol ointment on miniature pig, but they all have good reversibility.

    Acetyl dithranol ointment; Acute toxicity; Miniature pig; Skin irritation

    10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.07.196

    2014-12-25]

    國家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制基金(項(xiàng)目編號:2012ZX09301002-001-009,2013ZX09302302)

    100050 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院新藥安全評價研究中心(李燁 張晶璇 田璐 李慧 王江雪

    李成合 魏金鋒 靳洪濤 王愛平);北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司(張晶璇 田璐 李慧 王江雪 李成合 魏金鋒靳洪濤 王愛平)

    靳洪濤

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