氨基酮戊酸光動力療法臨床應用專家共識

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會光動力治療研究中心

氨基酮戊酸光動力療法臨床應用專家共識

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會光動力治療研究中心

近年來氨基酮戊酸光動力治療皮膚病在我國發(fā)展迅速。為規(guī)范、指導、推動氨基酮戊酸光動力治療皮膚病，中華醫(yī)學會皮膚性病學分會組織從事光動力治療研究的相關專家集體討論制定了本共識，供我國皮膚科醫(yī)師以及其他相關學科醫(yī)師在進行氨基酮戊酸光動力治療實踐時參考。

氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是一種藥械結合的治療方法。1990年國外學者首先將ALAPDT用于治療皮膚基底細胞癌（BCC）［1］。1997年我國學者將ALA-PDT用于治療尿道尖銳濕疣（CA）和外生殖器CA［2-3］。2000年ALA-PDT被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準治療光線性角化病（AK）。隨后ALA-PDT在歐洲用于治療鮑恩病、淺表型和結節(jié)型BCC等［4］。2007年中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準ALA-PDT治療CA。

一、作用機制

ALA是一種天然的親水性小分子化合物，是血紅素合成途徑的前體物。當給予大量外源性ALA后，其被腫瘤細胞及增生旺盛細胞選擇性吸收，經(jīng)過一系列酶促反應在線粒體內生成大量光敏性物質原卟啉IX（PpIX）。經(jīng)一定波長光源照射后組織內產生單態(tài)氧、氧自由基等氧活性物質以殺傷病變細胞，從而達到治療目的。因此，光敏劑、光源、氧是光動力治療的三大要素。

二、ALA配制和用量

我國批準上市的ALA藥物是一種散劑，臨床給藥時可根據(jù)所需，分別用偏酸性的注射用水、基質霜、熱敏凝膠配制成一定濃度的溶液、乳膏、凝膠三種不同劑型外敷給藥。若采用ALA溶液、凝膠外敷于特殊部位如腔道內、外生殖器時可將其浸潤于棉球或紗布上一次性給藥，必要時也可多次給藥。配制后的ALA穩(wěn)定性較差，故臨床應用時需新鮮配制，保存時間不宜超過4 h。臨床給藥時，除藥物濃度外，ALA用量也是一項重要指標［5］，如以20% ALA乳膏為例，118 mg外用鹽酸氨酮戊酸散溶解于0.2 ml注射用水后加入0.27 g基質乳膏可用于直徑2 cm范圍的圓形病變，臨床根據(jù)病變實際面積按此標準進行等比例換算。

三、光源選擇

用于ALA-PDT的光源主要有藍光（波長410 nm左右）和紅光（波長630～635 nm）。常用的光源發(fā)射器有半導體激光器、氦氖激光器、發(fā)光二極管（LED）光源等。腔道內病變推薦采用帶有光纖的半導體激光、氦氖激光器或特制用于腔道的LED光源；對于體表多發(fā)、面積廣泛的病變推薦采用照射光斑大的LED光源。

四、照光參數(shù)

臨床應用時，必須統(tǒng)一照光參數(shù)。能量密度、功率密度、照光時間是照光的三大參數(shù)，三者之間的換算公式如下：照光時間（s）=能量密度（J/cm2）/功率密度（W/cm2）。照光時間和功率密度是臨床應用時可供調節(jié)的兩個照光參數(shù)。照光時間越長、功率密度越大，即能量密度越大，ALA-PDT療效越好，不良反應也越重。

五、臨床應用

ALA-PDT臨床應用前應仔細詢問病史，以下情況禁用：①對紅光、藍光過敏；②卟啉癥患者或已知對卟啉過敏；③已知對局部用ALA溶液、乳膏、凝膠中任何一種成分過敏。以下情況慎用：①正在服用光敏性藥物；②患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等有光敏癥狀的疾病。

近年，ALA-PDT的臨床應用越來越廣泛，可治療皮膚腫瘤、感染性皮膚病、炎癥性皮膚疾病等，如CA、AK、BCC、鮑恩病、痤瘡等，分別敘述如下。

（一）CA：CA是目前我國ALA-PDT治療的適應證，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級［6］。

1.腔道內CA：主要包括尿道、陰道、子宮頸、肛管CA，ALA-PDT治療腔道內CA。優(yōu)勢在于對病灶周圍組織損傷小，避免了其他傳統(tǒng)物理療法可能導致的腔道穿孔、瘢痕和狹窄等副作用，且能治療傳統(tǒng)方法不易達到的腔道深部病灶，對亞臨床病灶和HPV潛伏感染有效，故復發(fā)率低［2］?？勺鳛榍坏纼菴A的一線治療方法清除腔道內病灶。

推薦方案：①采用腔鏡（尿道鏡、陰道鏡、肛門鏡等）結合醋酸白試驗以明確診斷，對病灶進行定位；②將10%～20%ALA溶液或凝膠外敷于病灶表面及其周邊1cm范圍內。腔道口避光封包3h［7］；③敷藥結束后采用紅光照射（100～150 J/cm2，60～100 mW/cm2），重點照射疣體部位；④治療后1周復診，病灶未完全消退則可重復治療；若3次治療后皮疹消退＜50%［2］，建議換用其他治療方法。

治療要點：尿道CA：①治療前進行宣教，避免因心理緊張出現(xiàn)排尿困難，對于老年女性患者還要特別注意治療后發(fā)生急性尿潴留；②敷藥前囑患者少飲水，排空尿液；③推薦630～635 nm半導體激光器和柱狀彌散光纖；④治療后多飲水，定期排尿，預防尿道粘連、感染。宮頸CA：①治療前需要清除宮頸表面黏液；②有條件的醫(yī)院照光時可用帶有宮頸帽的光纖。肛管CA：①ALA-PDT治療后注意保持大便通暢，預防肛裂和感染；②患者合并痔瘡時，治療后有可能會導致痔瘡加重、出血，必要時外科處理。

2.外生殖器及肛周CA：ALA-PDT治療外生殖器CA的優(yōu)勢在于創(chuàng)傷性小，由于敷藥面積和照光面積大可達到“面清除”效果，可清除亞臨床病灶和HPV潛伏感染細胞，復發(fā)率低［8-9］。對于特殊部位（如男性陰莖冠狀溝、女性大小陰唇等）地毯狀的、或多發(fā)的疣體可直接予ALA-PDT治療清除疣體、亞臨床病灶和潛伏感染的細胞。對于直徑＞0.5 cm或角化增厚型的疣體推薦先予其他物理方法快速清除肉眼可見疣體后再予ALA-PDT治療［10］。

推薦方案：①清潔病灶后，將10%～20%ALA溶液或乳膏外敷于病變表面及其周邊至少1 cm范圍內，避光封包3～6 h；②其余治療方案同腔道內CA。

（二）AK：AK治療的關鍵是早診斷、早治療，以預防惡變和轉移，由于AK好發(fā)于頭面部等暴露部位，去除皮損的同時還需要兼顧美容效果。ALAPDT可作為AK的治療方法之一，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級［4］。尤其適用于頭面部、多發(fā)性或大面積AK皮損的治療［11］。

推薦方案：①對于較肥厚的AK，治療前需要對皮損進行預處理以破壞皮膚屏障并增加ALA的滲透和吸收，有利于更多ALA轉化成PpIX。推薦選擇以下方法進行預處理：微針、點陣激光、膠布反復粘貼、刮勺刮除；②新鮮配制10%～20%ALA乳膏或溶液敷于皮損及其周邊1 cm范圍，避光封包3～6 h；③采用紅光照射（100～150 J/cm2，60～120 mW/cm2）。對于區(qū)域性多發(fā)病變推薦LED光源照光；④每1～2周治療1次。如果1次治療后皮損未完全消退，可重復治療。共計治療次數(shù)不超過6次。

（三）BCC：ALA-PDT可作為淺表型BCC及侵襲不深（＜2 mm）的結節(jié)型BCC的臨床治療方法［11］，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級［4］。其他類型BCC建議首先手術治療，特殊部位BCC、無法耐受手術或對美容要求高的BCC患者也可嘗試使用ALA-PDT。

推薦方案：①治療前需清潔腫瘤表面的污垢、痂皮，然后對皮損進行預處理，以破壞腫瘤表面增加ALA的滲透性。推薦預處理方法同AK；②新鮮配制10%～20%ALA乳膏或溶液敷于皮損及其周邊1 cm范圍，避光封包3～6 h；③采用紅光照射（100～200 J/cm2，60～150 mW/cm2）；④每1～2周治療1次。如果2次治療后2周皮損無改善，建議選擇其他有效治療方法。若皮損有改善但未完全消退，可重復治療。共計治療次數(shù)不超過6次。

（四）鮑恩?。篈LA-PDT治療鮑恩病主要用于不能耐受手術、或因特殊部位手術切除后影響美觀和功能等原因不愿手術，并愿意承擔保守治療相應風險的患者［11］，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級［4］。治療前需多點病理活檢明確診斷，排除侵襲性皮膚鱗狀細胞癌，并進行全身系統(tǒng)檢查排除轉移的可能，若為侵襲性鱗狀細胞癌或已發(fā)生轉移則建議手術治療。

推薦方案：同ALA-PDT治療BCC推薦方案。

（五）痤瘡：ALA-PDT適用于中重度痤瘡（Pillsbury分類為Ⅲ～Ⅳ度）的治療，尤其適用于其他治療方法效果不佳、不能耐受系統(tǒng)抗生素和維A酸類藥物者［12-13］，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級［6］。

ALA-PDT治療痤瘡尚缺乏統(tǒng)一的治療參數(shù)，推薦采用以下方案［14］：①新鮮配制5%ALA乳膏、溶液或凝膠，清潔皮膚后將其敷于皮損處，避光封包1～3 h；②推薦采用LED光源紅光對皮損處進行整體照光（30～126 J/cm2，40～120 mW/cm2）；③如果治療后皮損未明顯改善，可重復治療。共計治療次數(shù)不超過4次。根據(jù)治療后反應確定兩次之間的間隔時間，一般為1～2周，在前次治療反應基本消退后進行下次治療；④病灶明顯改善后可改為局部外用藥繼續(xù)鞏固治療。

痤瘡治療的注意事項：①治療前注意宣教，告知患者ALA-PDT治療痤瘡原理、治療過程、可能出現(xiàn)的主要不良反應（如疼痛，治療后紅腫、滲出、結痂、色素沉著、脫屑、干燥等）；②ALA-PDT與其他治療方法一樣可能在治療后出現(xiàn)反應性痤瘡，主要出現(xiàn)在首次治療后，隨著病情改善逐次減輕；③在治療中重度痤瘡時，推薦“首次短時間、低能量，之后逐漸遞增”的治療原則［13］，即首次敷藥時間1.5 h，能量密度36～50 J/cm2，根據(jù)治療后的療效及不良反應調整治療參數(shù)。敷藥時間和能量密度逐漸遞增，推薦敷藥時間最長不超過3 h，能量密度不高于126 J/cm2；④治療后加強保濕、防曬有利于減少不良反應、促進皮膚屏障修復；⑤雖然ALA-PDT對于Ⅱ度痤瘡的炎性皮疹也有療效，但是考慮到治療成本及不良反應，目前并不推薦該療法用于治療Ⅱ度痤瘡。

（六）ALA-PDT潛在的臨床應用：除上述提及的疾病外，已有諸多文獻報道ALA-PDT治療鮑恩樣丘疹病、尋常疣、扁平疣、角化棘皮瘤、增殖性紅斑、早期淺表的鱗狀細胞癌、Paget病、頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎、化膿性汗腺炎、皮脂溢出、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、皮膚光老化、光線性唇炎、真菌性皮膚病等也有一定療效［6］?？紤]到，ALA-PDT與手術相比一次治療不夠徹底，經(jīng)常需要多次治療，與外用藥物及其他傳統(tǒng)物理治療方法相比費用較高，所以，以上疾病在傳統(tǒng)治療方法療效不佳或者實施困難的情況下，可嘗試ALA-PDT治療。

六、常見不良反應及其應對措施

1.治療中疼痛是ALA-PDT的主要不良反應，可給予局部冷噴、風扇降溫、間斷照光、局部注射利多卡因或外用利多卡因噴霧劑緩解疼痛，同時囑患者放松、不必緊張，必要時治療前可服用止痛藥，盡量避免因為疼痛而移動照光部位或減小所需的照光劑量。

2.治療后可能出現(xiàn)紅腫、滲出、結痂、脫屑、干燥以及輕中度燒灼感。為緩解這些癥狀，治療后治療部位可予冰袋冰敷，潤膚霜外涂。

3.面部等曝光部位治療結束后若再次受到光照，可能出現(xiàn)光敏反應，加重光動力的不良反應。治療結束后建議患者立即清潔治療部位，所有曝光皮膚均涂抹防曬霜，回家途中戴帽。48 h內減少室外活動，避免直接強光下暴曬，在室內也需避免長時間暴露于各種室內光源，如電視、電腦顯示屏、照明設備等。

七、療效評估

ALA-PDT治療前后應定期評估，每次評估都需要拍攝照片作為客觀的評判依據(jù)，并與患者溝通療效，使其對療效有合理的期望、正確的判斷。部分疾病治療結束后應進行隨訪，CA等HPV相關性疾病建議隨訪6個月，AK、BCC、鮑恩病等皮膚腫瘤至少隨訪1年。

免責聲明：本共識基于現(xiàn)有研究結果制定，臨床遇有特殊情況時可不必完全參照。

參與共識起草專家名單（以姓氏筆畫為序） 于波（北京大學深圳醫(yī)院）、王秀麗（上海市皮膚病醫(yī)院）、王宏偉（復旦大學附屬華東醫(yī)院）、王瑋蓁（武漢市第一醫(yī)院）、石磊（上海市皮膚病醫(yī)院）、齊蔓莉（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）、楊森（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、張福仁（山東省皮膚病醫(yī)院）、李振魯（河南省人民醫(yī)院）、宋清華（北京大學第三醫(yī)院）、李承新（解放軍總醫(yī)院）、陸洪光（貴陽醫(yī)科大學附屬醫(yī)院）、鄒先彪（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院）、陳宏翔（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）、陳周（北京大學人民醫(yī)院）、鄭和義（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、鄭敏（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、駱丹（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、顧恒（中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院）、涂平（北京大學第一醫(yī)院）、徐金華（復旦大學附屬華山醫(yī)院）、曾抗（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）

主要執(zhí)筆者 王秀麗、顧恒、鄭和義

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.10.001

執(zhí)筆者單位：200443上海市皮膚病醫(yī)院（王秀麗）；中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院（顧恒）；中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科（鄭和義）

王秀麗，Email：xlwang2001@aliyun.com

2014-12-30）

（本文編輯：尚淑賢）