紅景天苷藥理作用及其作用機理研究進展

韓雪嬌,郭娜,朱美宣,于濤

(東北林業(yè)大學鹽堿地生物資源環(huán)境研究中心 東北油田鹽堿植被恢復與重建教育部重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150040)

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紅景天苷藥理作用及其作用機理研究進展

韓雪嬌,郭娜,朱美宣,于濤

(東北林業(yè)大學鹽堿地生物資源環(huán)境研究中心 東北油田鹽堿植被恢復與重建教育部重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150040)

紅景天苷是紅景天屬植物中廣泛存在的一種天然酚類次生代謝產物，具有多種藥理作用，應用前景廣泛，其藥理作用及其作用機理方面的研究備受關注。本文從紅景天苷對心臟、腦、神經、肝、腎、肺、皮膚的保護作用以及抗細胞凋亡、抗癌、抗炎、抗衰老、抗疲勞、抗缺氧、抗病毒、抗骨質疏松和糖尿病等方面綜述了2009年以來國內外紅景天苷藥理作用及其作用機理的研究進展，旨在為紅景天苷進一步開發(fā)和利用提供參考依據(jù)。

紅景天苷；藥理作用；作用機理；研究進展

紅景天苷[(4-羥基-苯基)-β-D-吡喃葡萄糖苷]，紅景天屬(Rhodiola)植物中廣泛存在的酚苷類化合物，可從植物根、莖提取，亦可通過生物合成途徑、化學合成途徑、生物催化合成途徑等其他途徑合成[1]。隨著紅景天苷類物質需求量的逐漸增大，其藥理作用及其作用機理方面的研究備受關注。紅景天苷藥理作用的早期研究進展有肖妤、李昱柳、李妍、佟力、宋月英等人對于紅景天苷的抗衰老、抗疲勞、心腦血管保護等方面的藥理作用進行了綜述[2-6]。近年來，張麗楠等[7]綜述了紅景天苷保護心腦血管系統(tǒng)、調節(jié)免疫系統(tǒng)、防輻射、抗疲勞、抗腫瘤等藥理作用，李鳳林[8]綜述了從紅景天苷抗腫瘤及增強免疫功能以及對心血管系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、肝腎等的保護作用，張雪松等[9]綜述了紅景天苷對腎臟、心血管等器官及系統(tǒng)的保護作用。對于近五年紅景天苷藥理作用尤其是作用機理方面的研究成果的綜述整理涉及較少。本文較全面地綜述了國內外近5年紅景天苷藥理作用最新進展，并側重闡述其相關作用機理。

1 抗衰老、抗疲勞以及抗缺氧作用

1.1 抗衰老作用 Mao等[10]采用D-半乳糖誘導的小鼠衰老模型研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以可抑制神經和免疫系統(tǒng)內D-半乳糖誘導的衰老作用，通過改善肌動活動，增加記憶潛時，提高淋巴細胞有絲分裂發(fā)生和白細胞介素-2(interleukin，IL-2)的產生，阻礙晚期糖基化產物(advanced glycation endproducts，AGEs)的增加而發(fā)揮抗衰老作用。該課題組還利用過氧化氫誘導的人類胎兒肺二倍體成纖維細胞早衰模型，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過改變氧化誘導條件下細胞的形態(tài)、周期，以及腫瘤抑制基因p16、p53和細胞周期依賴激酶抑制物p21基因的表達來發(fā)揮作用，證明紅景天苷作為一種有效制劑可以延緩人類衰老和降低衰老相關疾病的發(fā)病率[11]。

1.2 抗疲勞作用 馬莉等[12]的研究結果表明紅景天苷可降低疲勞小鼠血漿肌酸激酶(creaine kinase，CK)及肌酸激酶同工酶(creatine kinase-myocardial band isoenzyme，CK-MB)活性，并可拮抗長時間運動導致的血漿乳酸鹽脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、CK及CK-MB活性的升高，還可明顯提高小鼠血漿中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，顯著降低小鼠血漿中丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量，拮抗長時間運動導致的小鼠血漿SOD活性降低，電鏡結果顯示紅景天苷能降低長時間耐力運動后骨骼肌和心肌出現(xiàn)的損傷，證明紅景天苷對運動所導致的氧化損傷具有一定的保護作用。紅景天苷可通過提高運動性疲勞大鼠中樞單胺類神經遞質多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的質量比，降低5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)的質量比而改善運動性疲勞狀態(tài)下神經遞質紊亂的情況，達到緩解運動性疲勞的效果[13]。

1.3 抗缺氧作用 紅景天苷不僅對常壓和高壓缺氧小鼠有保護作用，而且能明顯延長特異性心肌缺氧以及亞硝酸鈉中毒小鼠的生存時間，提高動物在不同缺氧狀況下的生存能力[14]。已有研究發(fā)現(xiàn)缺氧可引起SD大鼠陰莖海綿體平滑肌細胞(corpus cavernous smooth muscle cell，CCSMC)收縮型標志物α-肌動蛋白(α-actin)表達降低，合成型標志物骨橋蛋白(osteopontin，OPN)表達升高，推測缺氧可能引起CCSMC由收縮型向合成型轉化，而紅景天苷能抑制缺氧引起的CCSMC、α-肌動蛋白表達降低和OPN表達升高，濃度為5mg/L時與前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)0.4 μg/mL時作用幾乎相當[15]。

2 保護作用

2.1 心臟保護作用 Wu等[16]研究表明紅景天苷處理可明顯提高心肌細胞的生存能力，減少乳酸脫氫酶釋放以及細胞凋亡，顯著改善心肌細胞對葡萄糖的攝取能力，增加葡萄糖胺水平，減少胞質鈣離子濃度，并且以劑量依賴方式改善細胞活力的降低。紅景天苷可緩解心肌細胞形態(tài)學損傷，并能顯著調節(jié)心肌細胞異源二聚體(Bcl-2/Bax)比率及保護線粒體跨膜電位[17]。利用家兔缺血再灌注模型，通過冠狀動脈內給藥紅景天苷能顯著減弱缺血再灌注造成的心肌細胞凋亡，其保護機理是由磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信號通路介導的[18]。紅景天苷還可顯著改善由于缺氧誘導的心肌細胞生存能力的喪失，并可減少細胞壞死和細胞凋亡，且存在劑量依賴效應，作用機理為增加缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)表達以及隨后血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的上調[19]。Zhu等[20]用紅景天苷處理過氧化氫氧化應激誘導條件下的H9c2大鼠心肌細胞，發(fā)現(xiàn)紅景天苷能有效地抑制細胞內丙二醛的產生，保護心肌細胞免受氧化損傷，通過激活PI3K/Akt途徑和抗氧化酶，提高內源性磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)的表達和活性。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)服用紅景天苷可緩解表阿霉素誘導的早期左心室區(qū)域收縮功能障礙，患者心肌應變率(strain rate，SR)隨之增大，血漿中活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)濃度可保持恒定。Wang等[22]研究證實紅景天苷可減弱由力竭性游泳造成的心肌超微結構損傷，通過降低丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶含量，并增加磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶(phospho-extracellular signal-regulated kinase,p-ERK)和減少p-p38蛋白的表達來實現(xiàn)對于心肌細胞的保護作用。

2.2 腦保護作用 紅景天苷能顯著減少腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織ROS的生成，降低細胞凋亡蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specificproteinase 3,Caspase-3)活性，降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫，抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達[23]，進而對大鼠腦缺血再灌注損傷具有明顯保護作用[24]。葉莎莎等[25]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠明顯降低腦缺血再灌注損傷模型小鼠的腦壞死面積的比例，抑制小鼠胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)及體重的下降情況，延長腦缺血再灌注損傷模型小鼠的壽命。Chen等研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以減少小鼠創(chuàng)傷性腦損傷后造成的腦水腫和細胞凋亡，其潛在機理可能為PI3K/Akt蛋白激酶信號途徑[26]。

2.3 神經保護作用 紅景天苷通過抑制caspase-3活化和細胞內鈣水平而實現(xiàn)對于谷氨酸興奮性中毒的大鼠海馬神經元神經保護作用[27]。而在過氧化氫誘導的大鼠海馬神經元細胞損害模型中證明紅景天苷的保護作用緣于對于caspase-3活性的抑制，以及降低過氧化氫誘導產生的一氧化氮(nitric oxide，NO)和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性。對于過氧化氫誘導神經生長因子(nerve growth factor，NGF)已分化的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤(adrenal pheochromocytoma，PC12)細胞系，紅景天苷通過細胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular-signa1 regulated kinase，ERK1/2)信號途徑發(fā)揮對神經系統(tǒng)的保護作用，尤其是在caspase-3激活的相同或上游水平[28]。Zhang等[29]采用人類神經母細胞瘤(neuroblastoma,SH-SY5Y)細胞研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可抑制β25-35-淀粉樣蛋白(beta β25-35-protein，Aβ25-35)誘導的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK)的磷酸化作用，從而對Aβ25-35誘導的氧化脅迫神經起保護作用，但不抑制ERK1/2途徑。Zhang等[30]利用大鼠原代培養(yǎng)皮層神經元細胞模型，探索紅景天苷是否具有神經保護作用，結果證明紅景天苷對于缺氧誘導劑氯化鈷誘導的損傷細胞呈劑量依賴性的保護作用，其機理為提高HIF-1α的表達，減輕細胞內活性氧水平的增加，抑制核轉錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)蛋白的超表達。另外，Casadesus等[31]通過側腦室注射鏈脲霉素建立大鼠阿爾茨海默式病模型，并證明紅景天苷可以清理細胞內ROS，改善大鼠模型中損壞的海馬神經元，其作用機理為保護神經干細胞。以上研究均預示紅景天苷可作為一種用途廣泛的藥劑預防或治療神經變性患者的神經元損傷[32]。

2.4 保肝護腎作用 以藥物誘導的小鼠肝纖維化為實驗模型，發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠影響小鼠的肝纖維化進程，減輕小鼠的肝纖維化程度，對小鼠肝纖維化有一定的保護作用，可能是紅景天苷影響了肝臟中的肝巨噬細胞(kupffer cells，KC)的增殖或者凋亡，引起細胞對炎性信號調控發(fā)生變化而使肝星形細胞分泌膠原減少得以實現(xiàn)[33]。金艷玲等[34]發(fā)現(xiàn)紅景天苷處理可以有效降低腎臟缺血再灌注損傷大鼠的血清肌酐(serum creatinine，SCr)、MDA、TNF-α、IL-2、IL-6水平，且腎組織病理改變減弱，表明紅景天苷對大鼠腎臟缺血再灌注損傷具有一定的預防和保護作用。

2.5 抗肺損傷作用 百草枯中毒后紅景天苷處理可使大鼠肺組織損傷明顯減輕，肺泡腔及支氣管腔炎細胞及滲出物明顯減少，肺濕/干重比、肺組織勻漿中TNF-α含量均明顯降低，表明紅景天苷對百草枯中毒所致急性肺損傷具有一定的治療作用，且通過抑制肺組織中炎癥因子表達而發(fā)揮作用[35]。氯氣這種窒息性毒劑在亞致死劑量吸入中毒后，可出現(xiàn)肺通透性增加和肺組織缺氧，這種作用可激活肺組織中HIF-1α/VEGF通道，進而影響維持肺通透性的緊密連接蛋白Occludin與ZO-1的表達有關，紅景天苷干預可改善相關因子的異常表達，有效改善氯氣引起的急性肺損傷[36]。

2.6 皮膚保護作用 沈干等[37]研究結果顯示在暴露于中波紫外線(ultraviolet B, UVB)后，經紅景天苷處理后，細胞內抗氧化酶SOD、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、過氧化氫酶(catalase，CAT)的活性提高，MDA的產生減少，證明紅景天苷具有增加人角質形成細胞內抗氧化酶活性、抑制脂質過氧化反應及抗氧化作用，具有抗皮膚光老化作用。

3 抗癌和抗細胞凋亡作用

3.1 抗癌作用 紅景天苷通過調節(jié)細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDK4)-細胞周期蛋白D1(cyclin，D1)途徑而抑制G1期，或者通過調節(jié)細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDK2)-細胞周期蛋白B1(cyclin，B1)途徑來抑制G2期來發(fā)揮細胞毒活性[38]。采用人類乳腺癌細胞系MDA-MB-231細胞(雌激素受體陰性)和MCF-7細胞(雌激素受體陽性)作為模型，證明紅景天苷可以誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡，有希望作為治療乳腺癌的候選藥劑[39]。通過測試發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以分別從體內和體外抑制神經膠質瘤的形成和生長，并能通過抑制氧化應激和星形膠質細胞的形成而改善腫瘤微環(huán)境[40]。

3.2 抗細胞凋亡作用 紅景天苷可以通過校正B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族來減少ROS表達，抑制caspase-3活性，保護內皮細胞免受氯化鈷誘導的細胞凋亡[41]。Li和Zhang等[42-43]分別研究了紅景天苷對于PC12細胞凋亡的影響及其可能存在的反應機理，用紅景天苷提前處理培養(yǎng)的PC12細胞，可顯著減少1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+)誘導的細胞凋亡，降低線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)的衰減，其作用機理為減弱NO的增加和神經元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的超表達，抑制NO途徑，紅景天苷可以抑制MPP+誘導的染色質聚集和乳酸脫氫酶釋放，通過PI3K/Akt途徑顯著減弱MPP+誘導細胞凋亡的能力，并呈劑量和時間依賴性。

另外，有研究表明紅景天苷可以通過抑制JNK信號通路來實現(xiàn)心肌細胞(myocardial cell，H9c2)免受局部缺血再灌注造成的細胞凋亡作用[44]，也可以通過PI3K/Akt信號通路抑制小鼠創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)造成的細胞凋亡現(xiàn)象[26]。Qian等[45]發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過其抗氧化活性以及對caspase-3的抑制活性避免人紅細胞受到過氧化氫作用而凋亡。Xian等[46]采用海馬神經元研究紅景天苷類似物4-甲氧基苯甲基-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-吡喃糖苷(4-methoxy-2-acetamido-2-deoxy-β-D-pyranoside，MADP)具有與紅景天苷類似的抗細胞凋亡作用，且強于紅景天苷。

4 抗炎和抗病毒作用

4.1 抗炎作用 紅景天苷可調節(jié)早期細胞因子產生方面的炎癥反應，通過阻斷核轉錄因子-B(nuclear transcription factor，NF-B)和細胞外信號調節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶(extracellular- signa1 regulated kinase/ mitogen-activated protein kinases，ERK/ MAPKs)的活化作用，從而減少TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌，顯著增加小鼠的存活率，預示紅景天苷可用于治療炎癥反應介導的內毒素血癥[47]。另外，通過評價紅景天苷對于脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導的小鼠乳腺炎的影響及其反應機理，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過抑制NF-κB和有絲分裂原活性蛋白激酶的活化而發(fā)揮炎癥抑制作用，可作為乳腺炎的預防藥物[48]。鄒毅清等[49]研究紅景天苷處理對大鼠全腦缺血再灌注后全身及海馬區(qū)炎癥反應的影響，發(fā)現(xiàn)經過紅景天苷處理后，血清TNF-α和IL-6濃度及海馬區(qū)髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活力和NF-κB DNA 結合活力均明顯下降，表明紅景天苷可緩解大鼠腦缺血再灌注后全身和海馬區(qū)的炎癥反應。

4.2 抗病毒作用 體內和體外的研究結果表明，紅景天苷可以一定程度的抗柯薩奇病毒B3(coxsackievirus B3，CVB3)，測定紅景天苷對于近交系免疫缺陷小鼠(BALB/c)的心臟中一些重要細胞因子的mRNA表達發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以調控干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子的mRNA表達，針對CVB3產生抗病毒作用并且可用于治療病毒性心肌炎[50]。張霞等[51]利用非洲綠猴腎細胞(African green monkey kidney cell，Vero)研究紅景天苷對腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)的抑制作用，結果發(fā)現(xiàn)紅景天苷對Vero細胞毒性低，在病毒感染前后加入均可抑制病毒，藥物預處理細胞抗病毒作用最好，證明紅景天苷具有抑制病毒對細胞感染的作用。

5 抗骨質疏松和糖尿病作用

紅景天苷可影響糖尿病并發(fā)骨質疏松大鼠的瘦素表達，研究結果發(fā)現(xiàn)在紅景天苷處理后，糖尿病并發(fā)骨質疏松大鼠血糖明顯下降，血清胰島素(insulin，INS)和瘦素(leptin，LP)濃度及脛骨骨密度(bone mineral density，BMD)水平明顯升高，下丘腦神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)含量明顯下降，從而對糖尿病骨質疏松癥起治療作用[52]。Zhang等[53]通過建立小鼠胚胎成骨細胞(MC3T3-E1)體外過氧化氫誘導的氧化脅迫模型，和卵巢切除小鼠的骨質疏松模型，研究顯示紅景天苷可以減輕骨質疏松，通過抑制骨吸收介質的釋放和對于成骨細胞的氧化損傷來發(fā)揮保護作用。另外，紅景天苷可以保護小鼠免受糖尿病誘導的氧化脅迫影響，并具有降糖活性，顯著降低空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)，甘油三酯(triglyceride，TG)和MDA含量，增加血清胰島素含量以及SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)和CAT活性，可以考慮使用紅景天苷治療糖尿病[54]。

6 結語

綜上所述，紅景天苷藥理作用研究已取得一定的成果，但是對于紅景天苷的藥理作用還有很多機制尚未明確。目前，作為藥物，紅景天苷的臨床應用尚欠缺，關于紅景天苷的各方面藥理研究也多集中于動物體外和體內的機制探討上，臨床研究鮮有報道。隨著現(xiàn)代醫(yī)學及制藥水平的發(fā)展和實驗技術的提高，進一步明確紅景天苷藥理、毒理作用以及相應作用機制將有助于紅景天苷的商業(yè)和臨床價值的發(fā)挖掘，提升紅景天苷的開發(fā)利用前景。

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(編校：譚玲)

Research progress in pharmacological activities and related mechanism of salidroside

HAN Xue-jiao,GUO Na,ZHU Mei-xuan,YU Tao

(Alkali Soil Natural Environmental Science Center, Northeast Forestry University, Key Laboratory of Saline-alkali Vegetation Ecology Restoration in Oil Field, Ministry of Education, Harbin 150040, China)

Salidroside is a natural phenolic secondary metabolite which widely exists in the genusRhodiola.Salidroside possess different pharmacological activities and broad application prospect.The study on its pharmacological activities and mechanism have been paid more attention.The present review summarized the recent research progress in the pharmacological activities and mechanism of salidroside since 2009, such as heart protection, brain protection, nerves protection, liver protection, kidney protection, lung protection, skin protection and anti-apoptotic, anti-cancer, anti-inflammatory, anti-aging, anti-fatigue, anti-hypoxic, antiviral, anti-osteoporosis and diabetes activities, which would provide a reference for the further development and utilization of salidroside.

salidroside; pharmacological activities; mechanism; research progress

韓雪嬌，女，碩士在讀，研究方向：生物活性物質利用，E-mail：hanxuejiao0701@126.com；于濤，通訊作者，男，本科，工程師，研究方向：生物活性物質利用，E-mail：cell2003@126.com。

R285.5

A

1005-1678(2015)01-0171-05