激光治療鮮紅斑痣的療效影響因素及展望

曹梁 余文林 李勤

·綜述·

激光治療鮮紅斑痣的療效影響因素及展望

曹梁 余文林 李勤

鮮紅斑痣為常見的毛細(xì)血管及后微靜脈擴(kuò)張畸形，病理檢查顯示，畸形擴(kuò)張的血管一般位于皮下300～600 μm深度，直徑一般為10～150 μm，增厚型鮮紅斑痣血管直徑可達(dá)到 500 μm［1］。脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）及其他常用治療鮮紅斑痣的激光，在治療數(shù)次后，皮損顏色變淡，面積減小，但很少完全消除。部分患者治療4～5次后進(jìn)入瓶頸期，再次治療效果不佳。究其原因，可能與開始治療年齡、皮損部位、范圍、顏色、血管情況、選擇的激光參數(shù)、治療次數(shù)、間隔時(shí)間等有關(guān)。

一、患者自身因素

1.年齡因素：兒童病變血管淺表、豐富，皮損相對面積小，效果較成人好。Chapas和Geronemus［2］報(bào)道 49例嬰兒患者，平均年齡小于6個(gè)月，用595 nm激光治療，平均清除率為88.6%，并發(fā)癥發(fā)生率較成人無明顯升高。Morelli等［3］報(bào)道83例患者（年齡2周至17歲），22例1歲之前開始治療，完全消除率達(dá)32%；61例1歲之后開始治療，完全消除率只有18%。Nguyen等［4］報(bào)道91例患兒，1歲之前治療，病變面積可以減少63%，而1～6歲開始治療，病變面積減少僅為48%。Bencini等［5］認(rèn)為鮮紅斑痣治療效果與患者年齡、血壓、毛細(xì)血管形態(tài)、部位有關(guān)?？傊?，現(xiàn)在普遍認(rèn)為年齡越小，治療效果越好，建議1歲以內(nèi)就開始治療。

2.部位及治療次數(shù)：相同年齡段的患者，不同部位或相同部位但不同亞單位的病變，其治療效果亦有差異，達(dá)到相同清除率所需治療次數(shù)不同。面中部及皮下脂肪較厚區(qū)域，效果較差；三叉神經(jīng)的第1支和第3支分布區(qū)域效果優(yōu)于第2支分布區(qū)域；四肢末端效果欠佳，但治療效果跟次數(shù)呈正比。Adamic 等［6］報(bào)道了類似的結(jié)果：前額、側(cè)面部、下巴、頸前部效果較其他部位好，并認(rèn)為上唇效果差可能與其豐富的毛囊皮脂腺單位有關(guān)。Civas等［7］認(rèn)為病變面積＜20 cm2，效果相對較好，面中部、四肢、眶周、鼻部及鼻周、口周效果欠佳，側(cè)面部、頸胸部效果相對較好。相對而言，面頸部、胸部效果優(yōu)于四肢、腹部、背部，側(cè)面部效果優(yōu)于面中部、眶周、口周，治療效果隨次數(shù)增多而增加。

3.病變部位顏色：病變血管內(nèi)的血紅蛋白是激光選擇性作用的靶色基，因此病變血管深度與密度、管徑大小直接與激光療效相關(guān)。病理學(xué)檢查顯示不同顏色的病變，其血管的深度、管徑、管壁厚度均有所不同，細(xì)而深的血管呈粉紅色，粗而深的血管呈紫紅色，粗而淺的血管呈鮮紅色。一般情況下，鮮紅色病變的治療效果優(yōu)于粉紅色和紫紅色，結(jié)節(jié)增厚型效果最差［8-10］，可能是因?yàn)轷r紅色病變血管含血紅蛋白數(shù)量多，位置淺表，激光容易穿透且吸收能量多，容易造成血管壁不可逆損傷；而粉紅色病變管徑小、分布深，吸收能量少，不能完全凝固血管；紫紅色病變管腔大、分布深，血流速快，不容易穿透，或是即使激光能夠達(dá)到深度，也不能完全凝固血管，容易再通。

二、激光參數(shù)因素

1.波長：臨床治療鮮紅斑痣的激光波長有532、585、595、755、810 和 1 064 nm；強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）波長500～1 200 nm，通常選用560、590或755 nm濾光片。

（1）長脈寬532 nm激光：接近血紅蛋白的吸收峰，但穿透淺且可被表皮黑素競爭性吸收限制了其應(yīng)用，只用于膚色較白的粉紅色或鮮紅色病變。

（2）PDL：585 nm或595 nm接近血紅蛋白的吸收峰，黑素吸收相對較少，被認(rèn)為是治療鮮紅斑痣的理想波長，多用于治療兒童鮮紅斑痣［11］。因其穿透深度有限，對紫紅色或增厚型鮮紅斑痣效果不佳，而且相當(dāng)大一部分患者在治療5次以后，產(chǎn)生治療抵抗。Lanigan［12］報(bào)道10%的鮮紅斑痣患者即使多次PDL治療，也沒有治療效果。另有報(bào)道75例患者，15%的成人即使治療6次也無效［13］。鮮紅斑痣經(jīng)PDL治療多次無效，或者PDL治療多次后顏色不能進(jìn)一步減退，稱為PDL治療抵抗。原因有以下幾方面：①成熟的鮮紅斑痣擴(kuò)張血管深度為3～5 mm，而PDL只能穿透1～2 mm，因表層血管的保護(hù)和PDL穿透深度有限，深層血管作用不到；②鮮紅斑痣擴(kuò)張血管直徑和深度差異很大，直徑范圍10～＞100 μm，大血管流速較快，PDL很難造成不可逆損傷；③真皮淺層血管損傷后形成纖維增生，阻擋PDL的穿透。PDL抵抗型鮮紅斑痣具有以下特點(diǎn)［14］：①年齡 ＞ 1 歲；②病變部位面積 ＞ 40 cm2；③大部分位于四肢或面中部；④皮損已增厚或有結(jié)節(jié)；⑤血管深度＞400 μm；⑥血管直徑＜20 μm；⑦治療次數(shù)＞5次。

（3）長脈寬 755 nm 激光：Izikson 等［15］報(bào)道長脈寬翠綠寶石激光對增厚型鮮紅斑痣效果好，治療PDL抵抗型效果一般。但Chen等［16］認(rèn)為755 nm與黃光相比，對黑素的吸收率下降，組織穿透更深，而且脫氧血紅蛋白對其吸收更多，故對靜脈損傷超過動(dòng)脈，對于治療以微靜脈為主的鮮紅斑痣有優(yōu)勢。

（4）半導(dǎo)體激光：包括長脈寬 800 nm、810 nm、930 nm。Dover［17］認(rèn)為，半導(dǎo)體激光可用于治療鮮紅斑痣深層的大血管，對于直徑＜0.4 mm的血管幾乎沒有治療效果。

（5）長脈寬1 064 nm激光：對增厚或結(jié)節(jié)型鮮紅斑痣效果好，厚度改善優(yōu)于顏色。Tierney和Hanke［18］認(rèn)為長脈沖1 064 nm激光穿透深度比PDL多50%~70%，光學(xué)散射少，黑素吸收少，血紅蛋白吸收率低，水分子吸收率高，需要高能量產(chǎn)生足夠的光凝固，隨之而來的是非選擇性的大面積熱損傷，能量超過最低紫癜劑量的1.2倍時(shí)就會(huì)形成瘢痕，這對于血管解剖差異很大的鮮紅斑痣來說，保證安全非常困難。而且，治療反應(yīng)和耐受性個(gè)體差異很大，限制了1 064 nm激光在日常治療中的應(yīng)用，沒有足夠的經(jīng)驗(yàn)不要輕易嘗試。

作者單位：510010廣州軍區(qū)總醫(yī)院激光整形美容中心

（6）IPL：所含光譜可被血紅蛋白吸收，可作為PDL抵抗型鮮紅斑痣的治療嘗試，對部分患者效果較PDL理想。由于IPL屬于混合光，所含波段的能量可被表皮黑色素競爭性吸收，故對膚色黑的患者效果欠佳，并發(fā)癥發(fā)生率高［14］。

（7）雙波長激光：如長脈寬585nm或595nm合并1064nm，兩個(gè)波長的激光序貫發(fā)出，作用強(qiáng)，而所需能量較單一波長低，治療效果較單一波長好，特別是對于PDL抵抗型鮮紅斑痣，但1 064 nm激光穿透深，對血紅蛋白的選擇性低，容易造成對周圍組織的損傷，并發(fā)癥發(fā)生率較高，為保證周圍組織有足夠的冷卻時(shí)間，兩波長的間隔時(shí)間需謹(jǐn)慎把握［16，19-21］。

2.脈寬：靶組織的熱馳豫時(shí)間決定脈寬的選擇，對于管徑小的靶組織選擇短脈寬，管徑大的靶組織選擇長脈寬，常規(guī)治療鮮紅斑痣的脈寬為0.5 ms，效果常不理想。Chen［16］認(rèn)為，治療血管直徑為20~150 μm的理想脈寬為1~10 ms，而常規(guī)脈寬為0.45 ms，脈寬增加到1.5 ms、3 ms或10 ms可以提高治療效果，但對于直徑大于30 μm的血管才有治療效果。Aguilar等［22］也有相似的觀點(diǎn)：直徑4~6 μm的毛細(xì)血管和8~26 μm的后微靜脈熱馳豫時(shí)間短，體積/表面積比小，所以長脈寬效果欠佳，血管的熱彌散達(dá)不到熱變性的程度。

3.表皮冷卻：表皮黑素可以競爭性吸收激光能量，間接導(dǎo)致瘢痕和色素改變。冷卻可以保護(hù)表皮少受損傷，增加患者的舒適度。主要的冷卻方法有接觸、冷風(fēng)、噴灑制冷劑［23］。

4.光斑測試：光斑測試的目的是選擇最佳的治療參數(shù)，最大程度地降低并發(fā)癥。一般在大面積治療前30 min實(shí)施。對于治療窗較窄的長脈寬755 nm、1 064 nm及半導(dǎo)體激光，光斑測試可以降低色素改變和瘢痕的發(fā)生率。

5.重復(fù)照射及治療間隔：重復(fù)照射可以增加血管損傷的深度，提高治療效果［24］；但也有完全相反的意見即595 nm間隔6 min重復(fù)照射與單一脈沖相比無優(yōu)勢［25］。為了預(yù)防并發(fā)癥，減少熱損傷，我們主張單次照射，少數(shù)即刻反應(yīng)較差的患者，可以降低能量或增加脈寬重復(fù)照射一遍。關(guān)于治療周期，有研究認(rèn)為間隔2周或3周的效果優(yōu)于間隔4周［23］，但臨床治療中，大部分激光科醫(yī)生選擇間隔1~2個(gè)月重復(fù)照射。

三、并發(fā)癥及復(fù)發(fā)

短期可逆性并發(fā)癥有紅腫、水皰、結(jié)痂或糜爛、色素沉著或脫失，長期不可逆并發(fā)癥有瘢痕。并發(fā)癥的原因可能為冷卻不夠、高能量、重疊脈沖、短脈寬、膚色黑等［7，26-27］。

鮮紅斑痣的復(fù)發(fā)率文獻(xiàn)報(bào)道不一。Troilius等［28］報(bào)道163例鮮紅斑痣患者，PDL治療終止后，復(fù)發(fā)率為26%，最少幾個(gè)月，最多8年后復(fù)發(fā)。Orten等［29］報(bào)道PDL治療終止2~4年后，復(fù)發(fā)率為 40%~50%。Michel等［30］報(bào)道 PDL治療后1年，復(fù)發(fā)率為16.3%，大部分位于軀干，而小于10歲的兒童沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，所以，年齡有可能會(huì)影響復(fù)發(fā)率。Hansen等［31］認(rèn)為進(jìn)行性血管擴(kuò)張、血栓形成后新血管形成以及治療后剩余病變皮膚血管生成等導(dǎo)致鮮紅斑痣復(fù)發(fā)，他們統(tǒng)計(jì)164例患者7年后復(fù)發(fā)率為19%。Savas等［14］報(bào)道PDL治療結(jié)束后5年，有16.3%~50%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，病變完全清除率不到10%，約20%的皮損對治療沒有明顯反應(yīng)。

四、新方法及展望

近年來，國內(nèi)外也在嘗試使用新方法治療難治性鮮紅斑痣，如光動(dòng)力療法、激光聯(lián)合藥物或負(fù)壓、激光與藥物特定點(diǎn)治療。

1.光動(dòng)力療法：是在激光照射前靜脈注射光敏劑，利用激光匹配光敏劑的原理，在較低的光能下獲得較高的光動(dòng)力效應(yīng)，在取得臨床療效的同時(shí)避免激光熱效應(yīng)造成的皮膚損傷，于1992年應(yīng)用于臨床治療鮮紅斑痣，已取得較好的治療效果［32］。先后用于光動(dòng)力的光源有氬激光、銅蒸汽激光、氪激光、532 nm激光、發(fā)光二極管。目前，光動(dòng)力治療鮮紅斑痣的新藥研究已取得突破，由復(fù)旦張江生物制劑有限公司研發(fā)的新型光敏劑單體卟啉類藥物海姆泊芬已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的正式批號(hào)，由于是純化的分子結(jié)構(gòu)，具有避光期極短、安全有效的優(yōu)點(diǎn)。

2.激光聯(lián)合藥物：激光治療后外用抗血管生成藥物雷帕霉素，可以減少封閉血管的再灌注［33］；外用免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特可以減少新血管形成［1，34］。關(guān)于外用噻嗎洛爾，各文獻(xiàn)報(bào)道效果不同。有報(bào)道PDL治療后外用噻嗎洛爾凝膠，有效率無明顯增加，提示外用噻嗎洛爾凝膠不能抑制血管生成［35］。

3.PDL聯(lián)合負(fù)壓：治療難治性鮮紅斑痣效果好，負(fù)壓可以使毛細(xì)血管直徑增加25%，導(dǎo)致血液充盈，血紅蛋白含量增加，從而增加激光能量的吸收，提高治療效果［36］。10~30 μm直徑血管需要PDL的脈寬＜0.5~1.5 ms。負(fù)壓可以使血管擴(kuò)張、紅細(xì)胞增多、血管深度降低，這樣即使使用低能量激光，小血管也更容易受損傷［14］。

4.激光與藥物特定點(diǎn)治療：在激光照射之前局部使用熱敏脂質(zhì)體，當(dāng)激光作用后，照射局部溫度升高，引起纖維蛋白溶解，形成血栓，可以強(qiáng)化單純的光熱作用形成的血栓，或阻止激光誘導(dǎo)的血凝塊分解，最終完全堵塞血管，提高治療效果，這項(xiàng)研究正處于初步研究階段［14］。

5.注射聯(lián)合激光：對于血管直徑＜30 μm的鮮紅斑痣的治療一直較棘手。有報(bào)道，靜脈注射吲哚菁綠后使用二極管激光照射，可以不可逆凝固小血管（＜29 μm），吲哚菁綠為外源靶組織，可以大量吸收810 nm激光能量，從而損傷擴(kuò)張的血管，此研究還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段［14］。

展望未來，激光治療前聯(lián)合擴(kuò)血管藥物或技術(shù)提高激光能量的吸收，治療后使用血管生成抑制藥物阻止血管再通，仍是發(fā)展的方向。

五、結(jié)論

對于鮮紅斑痣，一般建議早期治療，嬰兒及兒童階段擴(kuò)張血管尚在皮膚淺層，直徑也相對較小，治療相對容易，效果較好，次數(shù)較少，而且不易復(fù)發(fā)。對于PDL抵抗型或紫紅增厚型鮮紅斑痣，可選擇增加波長及脈寬，或雙波長激光，或聯(lián)合其他激光綜合治療，但必須采用保護(hù)表皮措施。大面積治療前先光斑測試，選擇最佳治療參數(shù)，最大限度降低并發(fā)癥，多次治療效果仍不理想，可以縮短治療周期，或在有把握的情況下重復(fù)照射，也可以嘗試使用光子、光動(dòng)力或手術(shù)治療。

［1］Klein A,B?umler W,Landthaler M,et al.Laser and IPL treatment of port-wine stains:therapy options,limitations,and practical aspects［J］.Lasers Med Sci,2011,26（6）:845-859.

［2］Chapas AM,Geronemus RG.Physiologic changes in vascular birthmarks during early infancy:mechanisms and clinical implications［J］.J Am Acad Dermatol,2009,61（6）:1081-1082.

［3］Morelli JG,Weston WL,Huff JC,et al.Initial lesion size as a predictive factor in determining the response of port-wine stains in children treated with the pulsed dye laser ［J］.Arch Pediatr Adolesc Med,1995,149（10）:1142-1144.

［4］Nguyen CM,Yohn JJ,Huff C,et al.Facial port wine stains in childhood:prediction of the rate of improvement as a function of the age of the patient,size and location of the port wine stain and the number of treatments with the pulsed dye（585 nm）laser［J］.Br J Dermatol,1998,138（5）:821-825.

［5］Bencini PL,Cazzaniga S,Galimberti MG,et al.Variables affecting clinical response to treatment of facial port-wine stains by flash lamp-pumped pulsed dye laser:the importance of looking beyond the skin［J］.Lasers Med Sci,2014,29（4）:1365-1370.

［6］Adamic M,Troilius A,Adatto M,et al.Vascular lasers and IPLS:guidelinesforcare from the European Society forLaser Dermatology（ESLD）［J］.J Cosmet Laser Ther,2007,9（2）:113-124.

［7］Civas E,Koc E,Aksoy B,et al.Clinical experience in the treatment of different vascular lesions using a neodymium-doped yttrium aluminumgarnetlaser［J］.DermatolSurg,2009,35（12）:1933-1941.

［8］Shirakawa M,Ozawa T,Wakami S,et al.Utility of dermoscopy before and after laser irradiation in port wine stains ［J］.Ann Dermatol,2012,24（1）:7-10.

［9］Tierney EP,Hanke CW.Alexandrite laser for the treatment of port wine stains refractory to pulsed dye laser［J］.Dermatol Surg,2011,37（9）:1268-1278.

［10］Fiskerstrand EJ,Svaasand LO,Kopstad G,et al.Laser treatment of port wine stains:therapeutic outcome in relation to morphological parameters［J］.Br J Dermatol,1996,134（6）:1039-1043.

［11］李敏,張守民,李彥.595 nm脈沖染料激光治療鮮紅斑痣1 560例臨床研究［J］.中華皮膚科雜志,2012,45（3）:201-202.

［12］Lanigan SW.Port-wine stains unresponsive to pulsed dye laser:explanations and solutions［J］.Br J Dermatol,1998,139（2）:173-177.

［13］Thajudheen CP,Jyothy K,Priyadarshini A,et al.Treatment of portwine stains with flash lamp pumped pulsed dye laser on Indian skin:a six year study［J］.J Cutan Aesthet Surg,2014,7（1）:32-36.

［14］Savas JA,Ledon JA,Franca K,et al.Pulsed dye laser-resistant port-wine stains:mechanisms of resistance and implications for treatment［J］.Br J Dermatol,2013,168（5）:941-953.

［15］Izikson L,Nelson JS,Anderson RR,et al.Treatment of hypertrophic and resistant port wine stains with a 755 nm laser:a case series of 20 patients［J］.Lasers Surg Med,2009,41（6）：427-432.

［16］Chen JK,Ghasri P,Aguilar G,et al.An overview of clinical and experimental treatment modalities for port wine stains ［J］.J Am Acad Dermatol,2012,67（2）:289-304.

［17］Dover JS.New approaches to the laser treatment of vascular lesions［J］.Australas J Dermatol,2000,41（1）:14-18.

［18］Tierney EP,Hanke CW.Alexandrite laser for the treatment of port wine stains refractory to pulsed dye laser［J］.Dermatol Surg,2011,37（9）:1268-1278.

［19］Whang KK,Byun JY,Kim SH,et al.A dual-wavelength approach with 585-nm pulsed-dye laser and 800-nm diode laser for treatment-resistant port-wine stains［J］.Clin Exp Dermatol,2009,34（7）:e436-437.

［20］Borges da Costa J,Boixeda P,Moreno C,et al.Treatment of resistant port-wine stains with a pulsed dual wavelength 595 and 1064 nm laser:a histochemical evaluation of the vessel wall destruction and selectivity［J］.Photomed Laser Surg,2009,27（4）:599-605.

［21］Alster TS,Tanzi EL.Combined 595-nm and 1,064-nm laser irradiation of recalcitrant and hypertrophic port-wine stains in children and adults［J］.Dermatol Surg,2009,35（6）:914-918.

［22］Aguilar G,Choi B,Broekgaarden M,et al.An overview of three promising mechanical,optical,and biochemicalengineering approaches to improve selective photothermolysis of refractory port wine stains［J］.Ann Biomed Eng,2012,40（2）:486-506.

［23］Anolik R,Newlove T,Weiss ET,et al.Investigation into optimal treatment intervals of facial port-wine stains using the pulsed dye laser［J］.J Am Acad Dermatol,2012,67（5）:985-990.

［24］Rajaratnam R,Laughlin SA,Dudley D,et al.Pulsed dye laser double-pass treatmentofpatients with resistant capillary malformations［J］.Lasers Med Sci,2011,26（4）:487-492.

［25］Peters MA,van Drooge AM,Wolkerstorfer A,et al.Double pass 595 nm pulsed dye laser at a 6 minute interval for the treatment of port-wine stains is not more effective than single pass［J］.Lasers Surg Med,2012,44（3）:199-204.

［26］Huikeshoven M,Koster PH,de Borgie CA,et al.Redarkening of port-wine stains 10 years after pulsed-dye-laser treatment［J］.N Engl J Med,2007,356（12）:1235-1240.

［27］Sharma VK,Khandpur S.Efficacy of pulsed dye laser in facial port-wine stains in Indian patients［J］.Dermatol Surg,2007,33（5）:560-566.

［28］Troilius A,Wrangsj? B,Ljunggren B.Patients with port-wine stains and their psychosocial reactions after photothermolytic treatment［J］.Dermatol Surg,2000,26（3）:190-196.

［29］Orten SS,Waner M,Flock S,et al.Port-wine stains.An assessment of 5 years of treatment［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1996,122（11）:1174-1179.

［30］Michel S,Landthaler M,Hohenleutner U,et al.Recurrence of portwine stains after treatment with the flashlamp-pumped pulsed dye laser［J］.Br J Dermatol,2000,143（6）:1230-1234.

［31］Hansen K,Kreiter CD,Rosenbaum M,et al.Long-term psychological impact and perceived efficacy of pulsed-dye laser therapy for patients with port-wine stains［J］.Dermatol Surg,2003,29（1）:49-55.

［32］李光,周展超.鮮紅斑痣的光動(dòng)力學(xué)療法［J］.中華皮膚科雜志,2010,43（2）:142-143.

［33］苑凱華,黃正,黃巧冰,等.激光聯(lián)合外用血管生成抑制劑治療鮮紅斑痣［J］.中華皮膚科雜志,2010,43（1）:67-68.

［34］Hsiao YC,Chang CJ.Update on flashlamp pumped pulsed dye laser treatment for port wine stains（capillary malformation）patients［J］.Laser Ther,2011,20（4）:265-272.

［35］Passeron T,Maza A,Fontas E,et al.Treatment of port wine stains with pulsed dye laser and topical timolol:a multicenter randomized controlled trial［J］.Br J Dermatol,2014,170（6）:1350-1353.

［36］Kautz G,Kautz I,Segal J,et al.Treatment of resistant port wine stains （PWS）with pulsed dye laser and non-contact vacuum:a pilot study［J］.Lasers Med Sci,2010,25（4）:525-529.

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.08.025

李勤，Email：gzzxwk@163.com

2014-10-08）

（本文編輯：尚淑賢）