銀屑病免疫學(xué)研究新進(jìn)展

王剛

·專家論壇·

銀屑病免疫學(xué)研究新進(jìn)展

王剛

銀屑病免疫學(xué)是近年研究活躍的領(lǐng)域，進(jìn)展迅速，不僅加深了對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，還有力地推動(dòng)了銀屑病靶向治療的快速發(fā)展。在固有免疫方面，角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）和樹突細(xì)胞（DC）是主要的細(xì)胞成分，介導(dǎo)銀屑病發(fā)病的起始環(huán)節(jié)；而T細(xì)胞則仍然代表著適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的主要角色，在銀屑病發(fā)病的多個(gè)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［1］。各種細(xì)胞成分通過(guò)一系列細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)免疫通路，形成級(jí)聯(lián)放大和惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致銀屑病病理改變的發(fā)生。

一、銀屑病發(fā)病的細(xì)胞機(jī)制

1.角質(zhì)形成細(xì)胞：KC受到多種危險(xiǎn)信號(hào)的刺激可以產(chǎn)生抗菌肽LL-37、防御素、S100蛋白等固有免疫效應(yīng)分子，啟動(dòng)免疫應(yīng)答；而KC分泌多種趨化因子則可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞等向皮膚遷移，是銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)［1-2］。

皮膚損傷可能是激活KC啟動(dòng)免疫反應(yīng)的重要因素。受到損傷刺激的KC會(huì)產(chǎn)生高水平的趨化因子CCL20，趨化招募髓樣樹突細(xì)胞（mDC）和Th17細(xì)胞到皮損局部［1，3］。皮膚感染也會(huì)活化免疫通路，促進(jìn)局部的KC合成腫瘤壞死因子α（TNF-α）及干擾素α（IFN-α）。不同的細(xì)胞因子作用于KC可能造成不同的下游反應(yīng)：TNF誘導(dǎo)KC表達(dá)CCL20和CXCL8等趨化因子，趨化招募中性粒細(xì)胞；IFN-γ誘導(dǎo)KC表達(dá)CXCL10和CXCL11，趨化Th1細(xì)胞，同時(shí)還促進(jìn)KC表達(dá)Mx-1和胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP），促進(jìn) Th2 細(xì)胞免疫反應(yīng)［4-5］；IL-17 主要誘導(dǎo)KC合成抗微生物肽；而IL-22是導(dǎo)致KC過(guò)度增殖的主要因素［2，4，6］。

近年發(fā)現(xiàn)，角蛋白具有重要的免疫學(xué)活性。在銀屑病皮損部位高表達(dá)的角蛋白17（K17）分子一方面可以促進(jìn)KC產(chǎn)生趨化因子等免疫活性分子，另一方面，K17分子還擁有多個(gè)T細(xì)胞表位，能夠特異性地刺激銀屑病患者的T細(xì)胞活化，形成相互促進(jìn)的環(huán)路，在銀屑病病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用［7］。

2.T細(xì)胞：T細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)淋巴細(xì)胞抗原（CLA）與真皮微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的E選擇素相互作用向皮膚歸巢。成人外周循環(huán)中約10%的T細(xì)胞表達(dá)CLA，可分化成為皮膚歸巢T細(xì)胞。此外，皮膚局部也存在CLA+皮膚定植的記憶性T細(xì)胞，這群細(xì)胞在皮膚局部發(fā)揮免疫監(jiān)視作用［1，8-9］。

銀屑病皮損可見大量T細(xì)胞浸潤(rùn)，其主要表型是CD3+CD2+CD45RO+CLA+，這群細(xì)胞還高表達(dá)CD25（細(xì)胞活化標(biāo)志物）、HLA-DR 和 CD27［10］。這些T細(xì)胞依其分泌的主要細(xì)胞因子不同（IFN-γ、IL-17或 IL-22），分別被定義為 Th1、Th17 和 Th22 細(xì)胞［1］。銀屑病皮損也存在CD8+T細(xì)胞，其分泌細(xì)胞因子的格局與Th細(xì)胞相似，因此相應(yīng)地被分別命名為Tc1、Tc17和Tc22。近期研究發(fā)現(xiàn)，γδT細(xì)胞和固有淋巴樣細(xì)胞（ILC）也會(huì)通過(guò)產(chǎn)生IL-17參與銀屑病發(fā)?。?1-12］。鑒于多種分泌IL-17的T細(xì)胞亞群在銀屑病發(fā)病中都發(fā)揮重要作用，因此有學(xué)者將這些細(xì)胞統(tǒng)一稱為 T17 細(xì)胞［13］。

以往的研究認(rèn)為，銀屑病皮損局部IL-17的主要來(lái)源是αβT細(xì)胞，然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者和小鼠模型的皮損均存在產(chǎn)生IL-17的γδT細(xì)胞［11］。與正常皮膚相比，銀屑病皮損中 CD3+γδTCR+T細(xì)胞數(shù)量明顯增多［14］。此外，外周血中的CLA+CCR6+γδT細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-17A，同時(shí)分泌TNF和 IFN-γ 刺激 KC 活化［15］。因此，αβT 細(xì)胞和 γδT細(xì)胞都會(huì)作為T17效應(yīng)細(xì)胞參與銀屑病發(fā)病。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是具有免疫調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群，在誘導(dǎo)免疫耐受、維持免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用［1］。銀屑病患者Treg免疫抑制功能低下，推測(cè)可能是導(dǎo)致銀屑病免疫炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的關(guān)鍵因素［16-17］。

3.樹突細(xì)胞：在皮膚的DC主要包括表皮Langerhans細(xì)胞（LC）和真皮的DC，后者包括mDC和漿細(xì)胞樣DC（pDC）。DC可以分泌產(chǎn)生多種炎癥因子及趨化因子，趨化、活化T細(xì)胞等炎細(xì)胞，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展［18］。近期研究發(fā)現(xiàn)，和正常皮膚及非皮損相比，銀屑病皮損區(qū)的CD11c+髓樣DC數(shù)量增加30倍，主要是以炎癥性的BDCA-1-DC亞群為主，而非皮膚定植的BDCA-1+DC［19］。銀屑病經(jīng)過(guò)有效治療后，皮損區(qū)的炎癥性BDCA-1-DC數(shù)量則明顯減少。

LC是定植在表皮的DC亞群，其特征是胞質(zhì)內(nèi)含有大量的Birbeck顆粒，具有較強(qiáng)的吞噬功能。LC的特異性標(biāo)記物是 CD1a+Langerin（CD207）+，其主要功能是吞噬攝取抗原，并遷移到局部引流淋巴結(jié)將抗原提呈給T細(xì)胞［1］。LC在銀屑病發(fā)病中的作用尚不清楚，有些研究結(jié)果甚至相互矛盾。銀屑病早期皮損LC的遷移率降低［20-21］，而TNF-α阻斷劑（阿達(dá)木單抗或依那西普）和抗p40抗體（優(yōu)特克單抗）治療后能夠明顯促進(jìn)非皮損區(qū)LC的遷移［22］。盡管LC遷移率降低在銀屑病發(fā)病中的意義尚不清楚，但推測(cè)可能會(huì)影響皮膚局部免疫微環(huán)境中抗原的敏感性，進(jìn)而影響皮膚免疫應(yīng)答。

4.中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞是參與機(jī)體早期防御反應(yīng)的主要免疫細(xì)胞，其胞內(nèi)含有大量的抗微生物肽［1］。中性粒細(xì)胞可以分泌產(chǎn)生胞外誘捕網(wǎng)（NET）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，其主要成分包括DNA和大量的抗微生物肽。研究證明，NET參與多種疾病自身免疫性損傷［23］。在銀屑病皮損表皮組織可見中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并可檢測(cè)到中性粒細(xì)胞趨化因子表達(dá)，例如，CXCL1、CXCL2和 CXCL8/IL-8。銀屑病皮損局部存在核酸物質(zhì)及彈力蛋白酶，提示中性粒細(xì)胞NET可能參與發(fā)病。此外，中性粒細(xì)胞還可能通過(guò)表達(dá)IL-17參與銀屑病的發(fā)病過(guò)程［24］。

5.其他細(xì)胞成分：巨噬細(xì)胞的主要功能是吞噬清除凋亡細(xì)胞及細(xì)胞碎片，在組織重塑中發(fā)揮重要作用。在正常皮膚，CD163作為血紅蛋白/珠蛋白清道夫受體，在組織中多數(shù)成熟的巨噬細(xì)胞表面表達(dá)，是巨噬細(xì)胞最重要的標(biāo)志物［25］。和非皮損區(qū)相比，銀屑病皮損區(qū)的巨噬細(xì)胞數(shù)量增加3倍［26］。目前研究認(rèn)為，巨噬細(xì)胞可能通過(guò)分泌炎癥因子參與銀屑病發(fā)病，但是其在銀屑病中具體功能尚不清楚。

NK細(xì)胞是CD56+CD16+天然殺傷細(xì)胞，其主要功能是以非MHC限制性的方式殺傷腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞。研究表明，NK細(xì)胞可以通過(guò)分泌炎癥因子如 IFN-γ、TNF 和 IL-22 等參與銀屑病發(fā)?。?］。NKT細(xì)胞是一群異質(zhì)性的固有免疫細(xì)胞，其同時(shí)表達(dá)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的標(biāo)志物。NKT細(xì)胞可能通過(guò)分泌IFN-γ等炎癥因子參與銀屑病發(fā)病。CD1d作為NKT細(xì)胞刺激配體，在銀屑病皮損表皮大量表達(dá)，提示其與銀屑病的相關(guān)性［27］。

肥大細(xì)胞可能通過(guò)釋放細(xì)胞因子等方式參與銀屑病的發(fā)?。怀衫w維細(xì)胞的作用近年也受到一定的關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞與γδT細(xì)胞的相互作用是后者產(chǎn)生IL-17等細(xì)胞因子的重要環(huán)節(jié)，可能影響著銀屑病發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程［28］。

二、銀屑病發(fā)病的免疫介導(dǎo)機(jī)制

1.銀屑病發(fā)病啟動(dòng)階段的免疫通路：銀屑病發(fā)病存在很多誘因，例如創(chuàng)傷、感染和藥物等。因此很難明確銀屑病患者個(gè)體發(fā)病的啟動(dòng)因素。米奎莫特（Toll樣受體7激動(dòng)劑）主要通過(guò)激活DC，進(jìn)而激活I(lǐng)L-23/T17軸誘導(dǎo)銀屑病模型。因此，Toll樣受體激活可能是啟動(dòng)銀屑病免疫炎癥通路相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)鍵因素。

Gilliet和Lande研究表明，銀屑病發(fā)病的啟動(dòng)與Toll樣受體密切相關(guān)。當(dāng)外界誘因?qū)е缕つw損傷時(shí)，KC可以防御性產(chǎn)生LL-37，與DNA形成復(fù)合物，通過(guò)Toll樣受體9激活pDC，同時(shí)LL-37/RNA復(fù)合物還可與Toll樣受體7結(jié)合，激活pDC［29］。活化的DC分泌I型IFN，例如IFN-α和IFN-β，進(jìn)一步激活mDC。此外，LL-37/RNA復(fù)合物還可以與Toll樣受體8結(jié)合，直接激活mDC。銀屑病皮損的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)提供的DNA可能在銀屑病啟動(dòng)階段發(fā)揮重要作用。

2.銀屑病免疫機(jī)制中的惡性環(huán)路：mDC通過(guò)分泌IL-23和IL-12刺激T細(xì)胞活化，而免疫反應(yīng)被啟動(dòng)后，銀屑病發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)就是IL-23刺激T17細(xì)胞增殖、分化、存活，并分泌產(chǎn)生IL-17。IL-23由兩條鏈組成，包括p19和p40，其中p40也是組成IL-12的重要單位。在銀屑病皮損IL-23主要來(lái)源于BDCA-1-炎癥性DC、BDCA-1+皮膚定植DC 和巨噬細(xì)胞［30］。

KC和mDC參與免疫環(huán)路的放大。T細(xì)胞活化后產(chǎn)生多種炎癥因子，刺激KC表達(dá)炎癥相關(guān)分子，刺激T細(xì)胞進(jìn)一步活化，最終形成惡性免疫環(huán)路，導(dǎo)致T細(xì)胞持續(xù)活化，銀屑病遷延不愈。已有證據(jù)顯示，Th1細(xì)胞活化后產(chǎn)生IFN-γ等炎癥因子，刺激KC和mDC表達(dá)分泌CXCL9、CXCL10和 CXCL11等T細(xì)胞趨化因子［1］，進(jìn)一步招募趨化Th1細(xì)胞到皮損局部，通過(guò)這樣的循環(huán)不斷放大免疫炎癥反應(yīng)。

3．參與銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞因子：IL-17是導(dǎo)致銀屑病發(fā)生的重要炎癥因子之一。研究發(fā)現(xiàn)，利用抗CD3/CD28抗體或者PMA/離子霉素可刺激銀屑病皮損T細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-17，但是健康人皮膚的T細(xì)胞受到相同刺激后則不產(chǎn)生IL-17?；虮磉_(dá)譜芯片分析結(jié)果也表明，IL-17的下游基因在銀屑病KC明顯高表達(dá)［31］。利用藥物阻斷或中和IL-17A或者IL-17受體亞單位能夠使80%銀屑病患者的病情及病理表型得到明顯緩解。這項(xiàng)研究提示，Th17/IL-17可能是導(dǎo)致銀屑病發(fā)病最重要的T細(xì)胞亞群［1-2］。

Chiricozzi等［32］利用三維皮膚培養(yǎng)模型發(fā)現(xiàn)，IL-17可以刺激表皮上調(diào)表達(dá)419個(gè)基因和下調(diào)表達(dá)216個(gè)基因。IL-17可以穩(wěn)定趨化因子mRNA，例如CXCL1；IL-17與TNF在一系列免疫炎癥反應(yīng)中具有協(xié)同作用。IL-17還可誘導(dǎo)銀屑病皮損IL-19和IL-36γ的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖［1］。

TNF-α在銀屑病發(fā)病中的作用是多方面的。多種細(xì)胞都可以產(chǎn)生TNF-α，包括KC、T細(xì)胞和BDCA-1-炎性 DC［2，18］。研究發(fā)現(xiàn)，接受依那西普（TNF-α拮抗劑）治療的銀屑病患者，皮損處的DC表達(dá)共刺激分子水平降低。體外實(shí)驗(yàn)也證明，依那西普可以下調(diào)DC表達(dá)成熟相關(guān)分子及共刺激分子，包括CD86、HLA-DR和 CD11c，進(jìn)而導(dǎo)致其刺激活化T細(xì)胞能力降低。因此，TNF-α的關(guān)鍵作用是促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞功能，而阻斷TNF-α能夠明顯抑制DC和T細(xì)胞相互作用［13］。此外，TNF-α還可以促進(jìn)DC合成IL-23，而阻斷TNF-α能夠明顯抑制IL-23/T17 細(xì)胞軸［1，26］。

IFN-γ在銀屑病皮損及外周血中均可見大量表達(dá)，而治療后則明顯下降。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可能調(diào)控銀屑病皮損近400個(gè)基因的表達(dá)。然而，IFN-γ參與銀屑病發(fā)病的具體機(jī)制尚不清楚。利用中和抗體直接阻斷IFN-γ并不能明顯改善銀屑病患者病情，表明IFN-γ可能不能直接影響銀屑病慢性皮損形成。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為，IFN-γ的主要功能可能是在銀屑病皮損發(fā)生的早期活化抗原提呈細(xì)胞［2］。

銀屑病的免疫學(xué)研究非常活躍，也越來(lái)越深入。基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的重要細(xì)胞或分子機(jī)制，產(chǎn)生了一系列靶向治療策略，在臨床實(shí)踐中取得了很大的成功。今后一個(gè)時(shí)期，免疫學(xué)研究仍將是探索銀屑病的熱點(diǎn)領(lǐng)域。免疫紊亂是如何啟動(dòng)的？是否存在致病相關(guān)的自身抗原？不同免疫細(xì)胞或細(xì)胞亞群各自扮演什么角色？免疫炎癥反應(yīng)為何持續(xù)存在？對(duì)這些問題的回答將把我們對(duì)銀屑病的認(rèn)識(shí)推上新的高度。

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2015-02-02）

（本文編輯：顏艷）