卡鉑液輔助化療犬骨肉瘤的17例評(píng)估報(bào)告

葉得軍 [譯]（甘肅省永靖縣中小企業(yè)局 731600）

卡鉑液輔助化療犬骨肉瘤的17例評(píng)估報(bào)告

葉得軍 [譯]（甘肅省永靖縣中小企業(yè)局 731600）

目的：患骨肉瘤的犬進(jìn)行截肢或保肢手術(shù)后，單劑量皮下推注作為輔助化療的卡鉑注射液，對(duì)其產(chǎn)生的不良反應(yīng)和犬的生存期做評(píng)估。設(shè)計(jì)：回顧性病例系列研究。動(dòng)物：歸屬畜主的患原發(fā)性骨肉瘤的17只犬。過(guò)程：采用Kaplan-Meier生存統(tǒng)計(jì)法對(duì)施行截肢或保肢手術(shù)后連續(xù)超過(guò)3d、5d和7d單劑量皮下推注卡鉑液（總量300mg/㎡）的犬病例做評(píng)估研究。收集的病例資料有犬的特征描述、腫瘤位置、手術(shù)類型（截肢或保肢）、卡鉑液給藥時(shí)間、血液學(xué)和血清學(xué)生化分析結(jié)果以及出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果：9只犬血液學(xué)所見出現(xiàn)骨髓有關(guān)的不良反應(yīng)，1只犬有胃腸道不良反應(yīng)，7只犬手術(shù)切口部位有感染。根據(jù)腫瘤位置、手術(shù)類型、卡鉑液給藥時(shí)間以及是否有術(shù)后感染等研究資料，發(fā)現(xiàn)被評(píng)估的實(shí)驗(yàn)組犬的生存期沒有明顯差別。所有犬的中位生存期是365d。結(jié)論及臨床意義：患有骨肉瘤截肢或保肢手術(shù)后，單一皮下推注作為輔助化療的卡鉑液超過(guò)3d、5d和7d的犬，其中位生存期和不良反應(yīng)相似于曾報(bào)道的需要靜滴化療藥物幾周以上的犬的中位生存期和不良反應(yīng)。對(duì)卡鉑液輔助化療犬骨肉瘤的此方案和使用該液化療犬其他類腫瘤的效果是否相同，還需進(jìn)一步研究。

卡鉑液；骨肉瘤；化療；報(bào)告

骨肉瘤是犬類常見的骨癌，占犬骨癌的80%和原發(fā)性惡性腫瘤的98%。在初診時(shí)90%的犬已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有微癌轉(zhuǎn)移，因而屬高度性惡瘤。為延長(zhǎng)生存時(shí)間，常采用輔助化療的截肢或保肢手術(shù)治療。截肢手術(shù)后，多因肺轉(zhuǎn)移瘤死亡，其中位生存期為134d～175d。其他因素如肱骨近端骨肉瘤的位置、血清ALP（堿性磷酸酶）增高、術(shù)后傷口感染、腫瘤大小、畜齡、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤的病變程度等也影響犬的生存期。對(duì)犬骨肉瘤輔助化療的傳統(tǒng)方案一般包括單一靜滴卡鉑注射液、順鉑注射液或阿霉素注射液。也可阿霉素注射液和卡鉑注射液或順鉑注射液之一聯(lián)合用藥。這種方案要求多個(gè)療程給藥治療，每一療程達(dá)兩周或三周。曾報(bào)道的單一注射卡鉑液治療犬的中位生存期為207d～321d；單一注射順鉑液的為262d～413d；單一注射阿霉素的為240d～366d；阿霉素和卡鉑液聯(lián)合用藥的為235d～320d；阿霉素和順鉑液聯(lián)合用藥的為300d。然而也報(bào)道犬使用以上每個(gè)藥物后，其骨髓、胃腸、腎以及心血管系統(tǒng)的臟器出現(xiàn)藥物依賴性的不良反應(yīng)。為延長(zhǎng)僅截肢手術(shù)后骨肉瘤患犬的生存時(shí)間，還曾有使用順鉑注射液藥物緩釋系統(tǒng)的描述。也有施行截肢或保肢手術(shù)后，在切口部位置入OPLA-pt（浸有順鉑的開孔型聚醋酸）藥物，其犬的中位生存期分別為240d～233d的報(bào)道。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，使用引起順鉑低血清濃度的OPLA-pt能夠維持?jǐn)?shù)天。雖然峰值用量較低，但藥物全身暴露的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）達(dá)到了使用等量順鉑的27倍，因?yàn)榘┘?xì)胞暴露于化療制劑更長(zhǎng)時(shí)間，使藥物增加了療效，峰值用量也降低了潛在的全身毒血癥的危險(xiǎn)。

考慮到OPLA-pt沒有商業(yè)化市售，本研究主要針對(duì)單一皮下推注卡鉑注射液做臨床實(shí)驗(yàn)，之所以選擇卡鉑注射液，是因治療方案中靜滴該藥已經(jīng)顯示出了和靜滴順鉑液一樣的效果，且潛在的副作用更小。另?yè)?jù)報(bào)道，病灶內(nèi)和腔內(nèi)卡鉑給藥不出現(xiàn)滲漏有關(guān)的損傷。本文研究的目的是用犬骨肉瘤截肢或保肢手術(shù)的回顧性病例，評(píng)估單一皮下推注卡鉑液輔助化療后的生存時(shí)間和不良反應(yīng)。我們推測(cè)這些犬的中位生存期比曾報(bào)道的僅施行截肢手術(shù)的生存期更長(zhǎng)，且不良反應(yīng)與曾報(bào)道的靜滴卡鉑注射液犬的不良反應(yīng)相似。

1 材料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

選擇在2006年1月1日至2010年7月31日診斷患有骨肉瘤犬的病例。因?yàn)槭褂媒刂虮Ｖ中g(shù)后單一皮下推注卡鉑液治療原發(fā)性骨肉瘤的犬病例，具備評(píng)估研究標(biāo)準(zhǔn)。所有病例經(jīng)病理學(xué)所見均確診為骨肉瘤?；既踉\時(shí)，已發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或?qū)υl(fā)性腫瘤進(jìn)行過(guò)任何治療的（包括靜滴化療劑）病例為刪失病例。用于目前研究的病例中，其畜主出于對(duì)犬的關(guān)愛，不考慮費(fèi)用的昂貴和療程的長(zhǎng)短，認(rèn)可該方案，均在治療前簽訂了知情同意書。

1.2 治療和監(jiān)護(hù)

術(shù)前檢查包括胸部CT、X射線三維攝影、血清常規(guī)生化分析和血液學(xué)分析?；既捎帽Ｖ蚧贾刂椒ㄖ委?。所有的保肢手術(shù)由同一獸醫(yī)（Charles A.Kuntz）完成，截肢手術(shù)由持證的美國(guó)獸醫(yī)專家或外科住院獸醫(yī)而做。曾有報(bào)道，施行前肢截肢手術(shù)的做了肩胛切除；截?cái)囿y關(guān)節(jié)后做了后肢截肢手術(shù)。還曾報(bào)道，使用內(nèi)鏡置管術(shù)，對(duì)僅患橈骨遠(yuǎn)端腫瘤的犬做了保肢手術(shù)。為預(yù)防起見，在術(shù)前30min使用了抗生素頭孢氨芐（22mg/kg[10.0mg/lb]，靜滴），在麻醉期，每90min重復(fù)使用一次；所有的犬術(shù)前使用了美沙酮（0.3mg/kg [0.14mg/lb]，靜滴)和乙酰丙嗪（0.01mg/kg[0.005mg/lb]，靜滴）。后肢截肢的犬采用連續(xù)硬膜外麻醉，手術(shù)時(shí)注射嗎啡（0.1mg/kg[0.05mg/lb]）和丁哌卡因（1.0mg/kg[0.45mg/lb]）。前肢截肢的在手術(shù)時(shí)使用了布比卡因?yàn)R塊（最大量2.0mg/kg [0.91mg/lb]），術(shù)后的止痛劑包括靜脈團(tuán)注美沙酮（0.3mg/kg)、芬太尼透皮貼劑（2μg/kg/h)和非甾體抗炎藥。手術(shù)結(jié)束時(shí)，做前肢截肢術(shù)的犬在縫合前皮下放置8F的留置導(dǎo)管；后肢截肢的犬，通過(guò)手術(shù)切口在兩塊肩甲骨之間立即放置引流管。保肢手術(shù)的在縫合時(shí)手術(shù)部位放置引流管，皮下留置導(dǎo)管需10cm長(zhǎng)；為安全起見，用荷包式縫合或中國(guó)手指套式縫合，再用粘貼傷口敷料固定導(dǎo)管。

選用澳大利亞生產(chǎn)的商用水溶性卡鉑注射液，按300mg/m2單劑量溶于5%的葡萄糖液中，通過(guò)手術(shù)放置的導(dǎo)管注入該液。葡萄糖稀釋液的多少根據(jù)犬的大小和給藥時(shí)間而改變。術(shù)后當(dāng)天即開始用藥，超過(guò)3d、5d或7d的則用市售的直流電磁輸液泵輸入。

根據(jù)（醫(yī)用住院指南），首先讓配備給藥系統(tǒng)的連接化療7d的犬出院到畜主居住地，再讓3～5d的犬住院。囑咐畜主及病院管理者要特別注意人和環(huán)境衛(wèi)生，使患犬傷口減少暴露機(jī)會(huì)。給藥完成后由住院獸醫(yī)取下導(dǎo)管和輸液泵，用皮膚纖維覆蓋傷口。5周內(nèi)，對(duì)各個(gè)天數(shù)給藥的犬進(jìn)行血清常規(guī)生化分析和血液學(xué)分析，隨時(shí)監(jiān)護(hù)在給藥過(guò)程中或給藥后出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)事件。

1.3 過(guò)程

對(duì)符合統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的犬病例進(jìn)行了資料收集，包括年齡、性別、品種、腫瘤位置、術(shù)前血清堿性磷酸酶活性、手術(shù)方式（截肢或保肢）、卡鉑注射液給藥時(shí)間、治療后血清尿素氮和肌酐濃度、血液學(xué)分析結(jié)果以及是否出現(xiàn)食欲不振、嘔吐和腹瀉癥狀等信息。與骨髓有關(guān)的不良反應(yīng)根據(jù)血液學(xué)所見分級(jí)，消化道有關(guān)的不良反應(yīng)根據(jù)（獸醫(yī)綜合雜志）的標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。其它的不良反應(yīng)也被記錄。術(shù)后在任何給藥天數(shù)切口出現(xiàn)滲出或引流管有排泄物均視為傷口感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

選用市售的統(tǒng)計(jì)分析軟件。中位生存期通過(guò)Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)法計(jì)算，以手術(shù)時(shí)間（手術(shù)當(dāng)天以0d計(jì)）與因癌死亡的間隔計(jì)算生存期。若因非腫瘤死亡或做生存分析時(shí)仍存活的病例則為刪失病例。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)，用Log-rank分析法對(duì)實(shí)驗(yàn)組犬的生存期做了比較：腫瘤位置（肱骨近端及其它位置）、卡鉑注射液給藥時(shí)間（3d或大于3d）、術(shù)后感染（有或無(wú)）和手術(shù)方法（截肢或保肢）等。在方差分析中確定為增強(qiáng)（p＜0.05）的任何因素，通過(guò)多元邏輯回歸（Cox模式）的多變量分析被評(píng)價(jià)。給藥時(shí)間和不良反應(yīng)之間的關(guān)系使用Fisher精確檢驗(yàn)來(lái)判斷。在所有分析中，p＜0.05的值被認(rèn)為是增強(qiáng)。

2 結(jié)果

選用了確診有骨肉瘤的97只犬病例，其中17例符合統(tǒng)計(jì)分析標(biāo)準(zhǔn)。有8只雌性（7只切除卵巢，1只未曾產(chǎn)仔），9只雄性（6只閹割，3只性未成熟）；品種包括洛特維勒犬（樣本例數(shù)n=6）、大型混合犬（n=3）、灰犬（n=2）、拉布拉多犬（n=1）、拳師犬（n=1）、大麥町犬（n=1）、Viszla犬（n=1）、阿拉斯加馬拉繆特犬（n=1）和多伯曼平犬（n=1）；平均年齡9歲（范圍2～13歲）；平均體重36kg（79.2lb；范圍17～69kg； [37.4～151.8lb])；14只行截肢術(shù)，3只做保肢術(shù)；10只犬卡鉑液給藥時(shí)間為3d，1只為1d，6只為7d；初診時(shí)，16只做了胸部CT掃描，1只做了X射線三維攝影。腫瘤位置有橈骨遠(yuǎn)端（n=6）、肱部近端（n=5）、脛骨近端（n=3）、股骨遠(yuǎn)端（n=2）和尺骨遠(yuǎn)端（n=1）；生存調(diào)查得知；7只犬存活，10只死亡或被宰殺，失訪率為零。10只死亡的犬中，7只因腫瘤擴(kuò)散被宰（6只胸部掃描已肺部轉(zhuǎn)移，1只經(jīng)血液學(xué)檢查出現(xiàn)由骨肉瘤轉(zhuǎn)移的多個(gè)皮膚腫塊），另外3只死亡的為刪失樣本數(shù)據(jù)（1只犬在手術(shù)19d后因胃擴(kuò)張-扭轉(zhuǎn)而死；1只在手術(shù)314d后懷疑腎衰竭被宰殺，病例中沒有發(fā)現(xiàn)可用的信息；1只犬在術(shù)后294d因臨床癥狀惡化宰殺，胸部掃描沒有發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移，惡化的原因在病例中沒有描述）。死亡或宰殺的犬均未做尸檢。

綜上所述，17只犬中9只出現(xiàn)骨髓有關(guān)的不良反應(yīng)事件（卡鉑注射液給藥時(shí)間為3d的7只，7d的2只）；給藥時(shí)間為3d的，3只發(fā)展為嗜中性白血球減少癥（腫瘤分級(jí)為1，2，4的各1只），3只為血小板減少癥（1級(jí)2只，2級(jí)1只），另1只發(fā)展為4級(jí)嗜中性白血球減少癥和2級(jí)血小板減少癥；給藥時(shí)間為7d的，1只發(fā)展為4級(jí)嗜中性白血球減少癥，1只為1級(jí)血小板減少癥；4級(jí)嗜中性白血球減少癥的犬有1只轉(zhuǎn)變?yōu)槟摱狙Y需要住院，后經(jīng)精心治療恢復(fù)；僅1只犬有胃腸道不良反應(yīng)事件（2級(jí)），出現(xiàn)腹瀉，因無(wú)其他并發(fā)癥最終治愈?？ㄣK注射液給藥時(shí)間與出現(xiàn)骨髓有關(guān)不良反應(yīng)事件的犬?dāng)?shù)（p=0.153）之間沒有必然聯(lián)系，與出現(xiàn)骨髓有關(guān)不良反應(yīng)的犬?dāng)?shù)或胃腸道不良反應(yīng)（p=0.058）的犬?dāng)?shù)也沒關(guān)系。

13只犬在術(shù)前做了血清ALP活性測(cè)定，有1只增高（492U/L；參考值23～212U/L），此犬在術(shù)后619d死亡，死時(shí)有明顯癌轉(zhuǎn)移疾病。14只犬在術(shù)后各給藥天數(shù)做了血清尿素氮和肌酐濃度分析，其中1只犬在停藥8d后有中度肌酐濃度增高（184μ mol/L；參考值44～159μmol/L），12d后死于胃擴(kuò)張-扭轉(zhuǎn)；7只犬（保肢術(shù)2只，前肢截肢術(shù)4只和后肢截肢術(shù)1只）術(shù)后出現(xiàn)傷口感染（包括術(shù)后任何給藥天數(shù)切口出現(xiàn)滲出或引流管有排泄物）；6只犬的樣本做了細(xì)菌培養(yǎng)，3只分離出單個(gè)菌落，3只分離出混合菌落。分離的菌種有中間黃色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、不動(dòng)桿菌屬某些種、腸桿菌屬某些種、腸球菌屬某些種和大腸埃希菌。分離的菌種按增長(zhǎng)的程度，分輕度和重度做了記錄。2只犬在畜主居住地給藥期間傷口感染，其他的在住院期間感染。感染的犬均被停藥，取下給藥系統(tǒng)；術(shù)后感染的犬盡管沒有一致的抗菌治療方案，但均用抗菌素治療。除了保肢手術(shù)的犬到宰殺時(shí)一直使用抗菌素外，其余犬的感染治療方案均有效，但感染治愈的時(shí)間在病例中沒有記錄。

根據(jù)腫瘤位置、手術(shù)方法、卡鉑注射液給藥時(shí)間和有無(wú)術(shù)后感染等資料，被評(píng)估的實(shí)驗(yàn)組犬生存時(shí)間沒有明顯不同。相比較其他位置患腫瘤（n=12；p=0.01）的犬中位生存期為619d而言，腫瘤位于肱部近端（n=5）的犬中位生存期則為135d；施行截肢手術(shù)（n=14）的犬中位生存期為365d，保肢手術(shù)（n=3）的沒有達(dá)到中位生存期（p=0.73)；保肢手術(shù)的犬中位隨訪時(shí)間是294d，卡鉑注射液給藥時(shí)間3d的犬（n=10）和多于3d（n=7）的犬中位生存期分別為271d和365d(p=0.79)；術(shù)后沒有感染的（n=10）犬中位生存期為365d，而感染（n=7）的則沒有達(dá)到中位生存期（p=0.64)；術(shù)后感染的犬中位隨訪時(shí)間為226d。所有犬的中位生存期為365d，中位隨訪時(shí)間是157d。

3 討論

用于目前研究的犬病例中位生存期為365d，高于曾報(bào)道的僅截肢手術(shù)治療的犬中位生存期（134～175d），且該中位生存期相似于曾報(bào)道的截肢和保肢治療骨肉瘤并切口置入OPLA-pt或者靜滴其他化療藥物輔助治療的犬的中位生存期。用于目前研究的犬病例數(shù)與曾報(bào)道的病例數(shù)也相似。目前的研究中，17只犬有9只觀察到骨髓有關(guān)（根據(jù)血液學(xué)所見）的不良反應(yīng)事件，其中3只的不良反應(yīng)為4級(jí)（獸醫(yī)綜合雜志1～4級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)）；曾報(bào)道的靜滴卡鉑注射液出現(xiàn)骨髓有關(guān)不良反應(yīng)的分別是28個(gè)病例有10個(gè)、14個(gè)有7個(gè)；不良反應(yīng)發(fā)展到3～4級(jí)（根據(jù)獸醫(yī)綜合雜志標(biāo)準(zhǔn)）或相當(dāng)程度的分別為28個(gè)中6個(gè)和14個(gè)中2個(gè)；目前的研究中，骨髓有關(guān)的不良反應(yīng)比例和其嚴(yán)重程度與曾報(bào)道的非常相似。曾報(bào)道的病例中，比較靜滴卡鉑注射液而言，使用OPLA-pt的優(yōu)勢(shì)之一是能夠提供類似的抗腫瘤細(xì)胞效果、減少潛在的全身毒副作用。這可能和OPLA-pt的藥代動(dòng)力學(xué)，特別是與血藥濃度時(shí)間的關(guān)系有關(guān)。曾報(bào)道的研究的結(jié)果顯示，輕微的短暫的全身毒副作用與OPLA-pt有關(guān)，使用OPLA-pt被檢測(cè)到的卡鉑血藥濃度峰值是靜滴等量卡鉑液后的20%，所以鉑的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積是靜滴卡鉑液后的27倍高。目前的研究中，對(duì)使用該劑量和給藥方式出現(xiàn)的卡鉑血藥濃度與峰值時(shí)間有何關(guān)系還不清楚。根據(jù)靜脈團(tuán)注卡鉑液和連續(xù)低量皮下推注卡鉑液出現(xiàn)正常組織耐受力的不同，也許能夠解釋為什么在目前的報(bào)道中，17只犬僅有1只出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，而在靜滴卡鉑液治療的犬病例報(bào)道中高達(dá)19～75%的原因。盡管與骨髓有關(guān)的不良反應(yīng)非常相似，但其胃腸道不良反應(yīng)，在目前研究中與曾報(bào)道的比例則較低。如要取得直接的比較結(jié)果，須采用隨機(jī)、可控的研究方法。

切口清潔手術(shù)被認(rèn)為具有非創(chuàng)傷性，且通過(guò)遴選程序的消毒滅菌，對(duì)胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)不造成急性炎癥。目前的研究中，17只犬中有7只傷口感染的記載，其感染率遠(yuǎn)高于曾報(bào)道的使用切口清潔手術(shù)2.5～6%的比例；7只感染病例中的6例在傷口皮下推注卡鉑液（2例為保肢手術(shù)、4例為截肢手術(shù)）。在目前的研究中，將術(shù)后任何給藥天數(shù)出現(xiàn)的切口滲出或引流管有排泄物均視為傷口感染。有6例做了細(xì)菌培養(yǎng)，樣本采自傷口表層或排泄物（也許這是炎癥感染率高的原因）。細(xì)菌培養(yǎng)的陽(yáng)性病例，分離出的菌種與傷口普通感染的菌種一致?？ㄣK液引起的骨髓抑制和對(duì)組織的直接刺激以及傷口異物（導(dǎo)管）的存在造成了傷口延緩治愈、干涉宿主防御能力使微生物轉(zhuǎn)移到了傷口部位而出現(xiàn)感染，這也許就是曾報(bào)道的保肢手術(shù)后感染率為44～68%、而目前研究的3只犬有2只傷口感染的合理解釋。另曾報(bào)道，術(shù)前確定的灌注圈位置靜滴造成的血液稀薄、手術(shù)切口缺乏軟組織覆蓋、內(nèi)鏡置管和自體物移植、植入整形術(shù)的金屬設(shè)備等因素使切口部位減少了局部防御能力，也是犬保肢后感染的原因。

使用OPLA-pt的順鉑液注入速度也影響犬的無(wú)瘤間期和生存期。在當(dāng)前的研究中，選用了初診時(shí)靜滴卡鉑液7d的病例，此時(shí)間被認(rèn)為最能反應(yīng)OPLA-pt藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)理，因注入后在前4d血清濃度可達(dá)最高值，21d才降低，因而為減少住院化療時(shí)病院環(huán)境對(duì)犬造成的感染危險(xiǎn)，給藥時(shí)間縮短到了5d甚至3d。目前的研究病例沒有最佳的給藥劑量和速度的記錄，所以卡鉑液給藥3d或超過(guò)3d的犬生存時(shí)間沒有明顯差別（p=0.79)。

盡管有曾經(jīng)使用低劑量順鉑液的報(bào)道，但本文作者仍選擇卡鉑液作為研究對(duì)象，因它在犬的抗癌方面與順鉑的療效相同、且潛在的不良反應(yīng)更小。此外，曾報(bào)道的研究中，發(fā)現(xiàn)皮下推注順鉑液有嚴(yán)重的毒副作用。根據(jù)靜滴劑量推測(cè)，卡鉑液的皮下推注量應(yīng)是300mg/㎡。研究表明靜滴順鉑液比植入OPLA-pt順鉑液的最大耐受劑量更高（分別為120㎡比70mg/㎡）。到目前為止還沒有公開報(bào)道的與其它常規(guī)藥物相比的靜滴卡鉑液最大耐受劑量的數(shù)據(jù)。為防止給藥系統(tǒng)異常，能在比期望更短的時(shí)間內(nèi)注入全部藥物，本研究沒有選用大于300mg/㎡的卡鉑液劑量，既是使用該劑量，考慮到靜滴和皮下給藥之間藥代動(dòng)力學(xué)和藥效的不同，也會(huì)發(fā)生比預(yù)料更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。雖然這種差異不明顯（p=0.11)，但在肱部近段骨肉瘤的5只犬生存期（135d）比其他位置骨肉瘤的犬生存期（619d）更短。如果用更多的犬做實(shí)驗(yàn)，這種差異可能會(huì)更明顯；7只感染的犬和10只沒有感染的犬，其生存期沒有明顯差異（p=0.68)；正如上述討論的，部分犬的傷口出現(xiàn)排泄物可能與消毒方式有關(guān)，被感染的數(shù)量也許被過(guò)高評(píng)估；也可能傷口感染不影響生存期，或者因病例數(shù)量太少不足以檢測(cè)出此差異。目前的研究中，僅有1只犬病例在術(shù)前為血清ALP活性增高，此例與血清ALP正常的犬生存期沒有可比性，同樣的道理，本研究中僅有1只小于5歲齡的犬病例，所以它和大于5歲齡的犬生存期也無(wú)法比較?？紤]到該研究有回顧性特點(diǎn)，不可使用患犬的腫瘤大小和分級(jí)等信息。為全面分析其生存期，截肢和保肢的犬病例均包括在同一實(shí)驗(yàn)組中，因?yàn)榻Y(jié)合化療，采用兩種手術(shù)方式治療后的犬病例生存期是一樣的。

目前的研究中，我們?cè)u(píng)估了犬的生存期，而沒評(píng)估無(wú)瘤間期。無(wú)瘤間期是指從治療開始到癌癥復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的時(shí)間。考慮到癌細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移（之所以有這個(gè)主觀的結(jié)論，是通過(guò)對(duì)胸部影像學(xué)的類型、方法、敏感性以及影像學(xué)結(jié)論的描述進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移的頻率較高），做了胸部影像學(xué)。曾報(bào)道的研究中，根據(jù)胸部x線所見，36個(gè)人的骨肉瘤患者中，10個(gè)人確診為肺部轉(zhuǎn)移病例，做了轉(zhuǎn)移灶切除后均變?yōu)檩p微疾病。臨床上，常把視為人體黃金標(biāo)準(zhǔn)的胸部影像學(xué)的電腦斷層技術(shù)，用作骨肉瘤臨床分級(jí)檢查的一部分。盡管在檢查肺病變時(shí)，CT被其它常規(guī)的x線靈敏度更高，但檢查結(jié)果的描述更繁瑣更費(fèi)時(shí)。在該研究中，根據(jù)CT所見，51個(gè)病人有肺部轉(zhuǎn)移，其中57%的病例由組織學(xué)所見確定為骨肉瘤轉(zhuǎn)移，43%的具有自愈傾向。目前的研究中，被宰殺的犬病例也包括在生存期的統(tǒng)計(jì)之列，它既受主觀因素的影響，也有生存分析結(jié)果的影響，但愿能較低評(píng)估而不是過(guò)高評(píng)估生存期，對(duì)癌轉(zhuǎn)移的定期篩選也許會(huì)過(guò)高評(píng)估無(wú)瘤間期。目前的研究得知，多數(shù)犬病例中用于肺部轉(zhuǎn)移檢測(cè)的CT不同于曾報(bào)道的評(píng)估骨肉瘤轉(zhuǎn)移使用的方法，后者用X射線三維攝影判斷癌癥的臨床分期。因CT相比傳統(tǒng)的胸部X射線三維攝影有更高靈敏度，可能排除了在該研究中理應(yīng)包括的病例，不經(jīng)意地選出了生物侵略性較小的癌癥，造成癌癥臨床分期有所改變。這反過(guò)來(lái)會(huì)影響曾報(bào)道的犬的生存期評(píng)估結(jié)果。

目前的研究方案，對(duì)回顧性評(píng)估有其局限性，包括缺乏對(duì)照組數(shù)據(jù)、樣本數(shù)太少和數(shù)據(jù)不一致等。如果卡鉑液給藥開始后的14d內(nèi)連續(xù)進(jìn)行血液學(xué)檢查，很可能骨髓有關(guān)的不良反應(yīng)比曾報(bào)道的17個(gè)病例有9個(gè)的比例更高。對(duì)這個(gè)治療模式的任何研究都應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)化的隨訪資料和臨床病理監(jiān)護(hù)的資料。目前的研究中，給犬皮下推注卡鉑液出現(xiàn)不良反應(yīng)的天數(shù)變量與曾報(bào)道的靜注卡鉑液的天數(shù)變量相似。研究結(jié)果表明，此治療方案有其生物學(xué)作用，可從犬的生存期和骨髓抑制現(xiàn)象的出現(xiàn)看出。此治療方案也給骨肉瘤截肢和保肢的犬提供了潛在的交替輔助化療的鑒借方案。本文描述的方案，因?qū)俦憬莸膯蝿┝恐委?，?duì)一些畜主可能更具吸引力。方案是否能減少犬的不良反應(yīng)、提高療效，還需做藥代動(dòng)力學(xué)研究，以弄清卡鉑液血清濃度和時(shí)間的關(guān)系。甚至要做其他一些研究，如卡鉑液和傳統(tǒng)化療藥物緩釋效果和毒副作用的比較研究、單劑量和多劑量給藥的比較研究以及該方案與使用卡鉑液治療其他類癌癥的比較研究等。

譯自：James O.Simcock,Sita S.Withers,Cassandra Y.Prpich,et al.Evaluation of a single subcutaneous infusion of carboplatin as adjuvant chemotherapy for dogs with osteosarcoma;17 cases(2006-2010)[J],Journal of the American Veterinary Medical Association(2012),241,5:608-614.

葉得軍（1964-），男，甘肅省民勤縣人，大學(xué)本科，獸醫(yī)師，主要從事動(dòng)物疾病的防治工作。