表觀遺傳調(diào)控在胎源性精神疾病中的研究進展

鮑青悅 徐永君 盛慧 倪鑫第二軍醫(yī)大學(xué)生理教研室，上海 200433

表觀遺傳調(diào)控在胎源性精神疾病中的研究進展

鮑青悅 徐永君 盛慧 倪鑫
第二軍醫(yī)大學(xué)生理教研室，上海 200433

宮內(nèi)不良環(huán)境可導(dǎo)致胎兒某些分子、組織結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變即編程效應(yīng)，使其成年后對內(nèi)外環(huán)境變化的反應(yīng)性產(chǎn)生異常，進而導(dǎo)致其患某些疾病的風(fēng)險增加，而這其中的機制尚未闡明。近年來研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳修飾如DNA甲基化、組蛋白乙?；icroRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等可能是產(chǎn)生編程效應(yīng)的重要機制之一。本文就表觀遺傳學(xué)機制在胎源性精神疾病中的研究進展進行綜述，以期待對部分胎兒起源的成年疾病發(fā)生、治療帶來新的啟示。

胎源性精神疾??；編程效應(yīng)；DNA甲基化；組蛋白乙?；?；microRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

20世紀(jì)90年代，David Barker提出了“成人疾病胎兒起源”學(xué)說，認(rèn)為許多成年疾病的病因均可追溯至胎兒時期。目前的研究提示[1-2]，宮內(nèi)不良環(huán)境能夠?qū)е绿耗承┙M織的某些分子表達發(fā)生改變，進而對許多器官系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生永久性影響，即發(fā)生編程效應(yīng)或印跡效應(yīng)，使其成年后對內(nèi)外環(huán)境變化的反應(yīng)性產(chǎn)生異常，進而導(dǎo)致一些疾病，如高血壓、糖尿病、神經(jīng)精神性疾病的發(fā)生，而這其中的目前機制尚未闡明。近年來的研究認(rèn)為[3-4]，表觀遺傳調(diào)控如DNA甲基化、組蛋白乙酰化和microRNA的轉(zhuǎn)錄修飾等可能是產(chǎn)生編程效應(yīng)的機制之一。因此，本文就表觀遺傳學(xué)機制在胎源性精神疾病中的研究進展進行如下綜述，以期待闡明表觀遺傳學(xué)調(diào)控在胎源性疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，對于尋找防治胎源性疾病的藥物和改進治療措施具有深遠(yuǎn)的意義。

1 表觀遺傳學(xué)簡介

表觀遺傳學(xué)是傳統(tǒng)遺傳學(xué)的分支，由英國科學(xué)家Waddington最早提出，其涵義為：在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型。表觀遺傳學(xué)主要研究內(nèi)容包括基因轉(zhuǎn)錄過程調(diào)控和基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控兩部分。前者主要研究親代環(huán)境因素影響子代基因表達改變的機制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和基因沉默等；后者主要研究RNA的調(diào)控機制，包括基因組中微小RNA（microRNA）、非編碼RNA、反義RNA及核糖開關(guān)等。因此，表觀遺傳學(xué)機制的研究已成為當(dāng)今生命科學(xué)研究的前沿和熱點。

表觀遺傳學(xué)修飾能夠維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，有助于機體正常生理功能的發(fā)揮。由于表觀遺傳學(xué)修飾具有可逆性，易受多種環(huán)境因子如內(nèi)分泌、不良飲食習(xí)慣、異常精神行為等都能夠影響表觀基因組，從而導(dǎo)致諸多疾病的發(fā)生。近年來隨著基因工程和胚胎發(fā)育的快速發(fā)展，改變表觀遺傳修飾對胚胎發(fā)育中基因組的重編程和早期胚胎發(fā)育模式的建立有重要作用。

2 DNA甲基化修飾

2.1 概述

DNA甲基化是指DNA相鄰的兩個CG核苷酸的胞嘧啶在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，選擇性地添加甲基形成5-甲基胞嘧啶，在轉(zhuǎn)錄水平抑制基因的表達。一般來說DNA甲基化多發(fā)生在CpG島的胞嘧啶上，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 （DNA methyltransferases，DNMTs）結(jié)合DNA后，從S-腺苷甲硫氨酸處轉(zhuǎn)移甲基至胞嘧啶上，使得胞嘧啶變?yōu)?-甲基胞嘧啶。DNA甲基化模式有兩種：一是維持性甲基化，指在DNA復(fù)制和修復(fù)時，根據(jù)親本鏈上特異的甲基化位點，在新生鏈相應(yīng)位置上進行甲基化修飾，主要由DNMT1參與完成；二是從頭甲基化，即催化未甲基化的CpG位點甲基化，主要由DNMT3a、DNMT3b參與完成。

DNA甲基化修飾在維持正常細(xì)胞功能、基因表達的調(diào)控、染色體的結(jié)構(gòu)維持、X染色體失活、基因組印跡、胚胎發(fā)育乃至疾病的發(fā)生中都是十分重要。因此，DNA甲基化修飾通過編程效應(yīng)與胎源性精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

2.2 DNA甲基化修飾在胎源性精神疾病中的作用

Barker Hypothesis認(rèn)為，宮內(nèi)的不良環(huán)境特別是暴露在發(fā)育可塑的窗口期的不良環(huán)境，可以通過表觀遺傳學(xué)修飾如DNA甲基化來編程某些組織的某些關(guān)鍵基因的表達，進而導(dǎo)致成年后某些疾病的發(fā)生。Molendi等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體應(yīng)激（如物理束縛、接觸噪聲、不良的社會環(huán)境等）或高濃度糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，GCs）暴露都可以增加其成年后罹患某些疾病的風(fēng)險增加，特別是神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，這被認(rèn)為與胚胎期編程某些關(guān)鍵基因的DNA甲基化改變有關(guān)。Conradt等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，胎兒暴露于母體應(yīng)激的宮內(nèi)環(huán)境可以編程并改變GCs受體（NR3C1）和11β-羥基類固醇脫氫2型酶（11β-HSD2）的DNA甲基化水平。其中NR3C1與應(yīng)激時產(chǎn)生的高濃度GCs結(jié)合，使下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamuspituitary-adrenal axis，HPA axis）發(fā)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，而HPA軸在神經(jīng)發(fā)育過程中起著重要作用。11β-HSD2可以將活性GCs轉(zhuǎn)化為無活性形式從而在宮內(nèi)起到胎兒保護的作用[7]。Conradt等[6]的研究還發(fā)現(xiàn)，胎兒的母親孕期患有抑郁情緒，其胎盤中NR3C1的CpG2甲基化水平升高；胎兒的母親孕期患有焦慮，其胎盤11β-HSD2CpG4甲基化水平升高。NR3C1和11β-HSD2基因啟動子區(qū)甲基化水平改變最終影響了HPA軸的反應(yīng)性，而HPA軸反應(yīng)性異常是誘發(fā)抑郁癥等精神系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵因素。Gudsnuk等[8]的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠妊娠第1周給予應(yīng)激刺激，其雄性子代出生時下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素（corti‐cotropin releasing hormone，CRH）基因表達增加，成年時NR3C1基因表達減少，通過進一步分析該子代下丘腦相關(guān)基因啟動子區(qū)甲基化水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其DNA甲基化水平降低，而NR3C1基因啟動子區(qū)DNA甲基化水平升高。因此，DNA甲基化可以通過編程效應(yīng)改變NR3C1和11β-HSD2的表達，導(dǎo)致子代成年后患某些精神系統(tǒng)疾病的風(fēng)險增加。Matrisciano等[9]的研究表明，產(chǎn)前束縛應(yīng)激（PRS）的后代海馬和前額皮質(zhì)中DNMT1和DNMT3a表達水平明顯升高，PRS的小鼠本身的DNMT1和甲基 CpG結(jié)合蛋白 2（methyl CpG binding protein 2，MeCP2）特異性綁定增加，以及在啟動子CpG富集區(qū)5-甲基胞嘧啶和5-羥甲基胞嘧啶含量增加，而DNMTs和MeCP2在DNA甲基化過程中至關(guān)重要。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[10-15]，低出生體重兒在成年后患精神障礙如抑郁癥的概率明顯高于正常出生體重兒，而母體孕期營養(yǎng)不良、應(yīng)激等都可以使其子代出生時體重減輕。臨床研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，低出生體重兒的腦組織和胎盤中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達水平降低，正常出生體重兒的胎盤中BDNF表達水平在整個妊娠期處于平穩(wěn)水平，而低出生體重兒BDNF表達的降低可能與胚胎期胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)DNA甲基化水平增加有關(guān)。此外，臨床研究數(shù)據(jù)和動物實驗提示[18-19]，產(chǎn)前應(yīng)激或產(chǎn)前過度暴露GCs能夠降低胎兒的出生體重，其中的原因為高濃度GCs通過編程效應(yīng)導(dǎo)致胎兒NR3C1基因表達改變，而NR3C1表達的改變與其甲基化水平改變又是密切相關(guān)。因此，DNA甲基化修飾通過編程效應(yīng)改變胎兒發(fā)育過程中某些組織中的某些關(guān)鍵基因的表達進而在精神系統(tǒng)疾病如抑郁癥、焦慮等中起到重要的作用。

3 組蛋白修飾

3.1 概述

組蛋白修飾是指組蛋白氨基端的氨基酸殘基可以被共價修飾，進而改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄激活或基因沉默，在轉(zhuǎn)錄后水平進修飾基因表達。常見的組蛋白修飾包括：乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等。在翻譯后修飾中，組蛋白會發(fā)生相應(yīng)改變從而提供一種識別標(biāo)志，為其他蛋白與DNA結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同或拮抗效應(yīng)。組蛋白乙?；侵匾慕M蛋白修飾方式之一，是指在乙?；D(zhuǎn)移酶（acetyltransferases，HATs）作用下將乙?；砑拥浇M蛋白的氨基酸殘基上，乙酰化修飾大多發(fā)生在組蛋白H3的Lys9、14、18、23和H4的Lys5、8、12、16氨基酸位點上。而組蛋白去乙酰化是由組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDACs）來催化完成，HDACs包括四類Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ類，而大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為第Ⅰ類HDAC對基因的調(diào)節(jié)起重要作用。

正常情況下，細(xì)胞內(nèi)組蛋白乙?；c去乙?；３謩討B(tài)平衡。一般而言，組蛋白乙?；c基因活化有關(guān)，而去乙?；瘎t與基因表達失活有關(guān)。因此，組蛋白乙酰化及去乙?；c轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、增生、凋亡、衰老、DNA修復(fù)等密切相關(guān)。

3.2 組蛋白修飾在胎源性精神疾病中的作用

如前所述，孕期母體飲食、營養(yǎng)狀況和子宮內(nèi)環(huán)境對胎兒的生長發(fā)育是至關(guān)重要的。鋅元素是母體懷孕期間必不可少的微量元素之一，食物來源的鋅元素不僅參與甲基化的生成與調(diào)節(jié)，而且參與構(gòu)成HDACs。Tache等[20]和Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，H3K9的乙酰化影響了HDAC與過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1（PPAR-γcoactivator，PGC-1）基因啟動子的結(jié)合導(dǎo)致其表達量的發(fā)生改變。PPARγ表達水平與胎兒體重、胎盤重量呈現(xiàn)正相關(guān)，而胎兒出生時的體重與其成年后患抑郁癥等精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生率密切相關(guān)。Yan等[22]研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)生長受限子代小鼠的海馬和腦白質(zhì)周圍的H3K9和H3K14乙?；斤@著升高，腦內(nèi)HDAC1的表達增加，提示海馬乙酰化通過誘發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌重編程，從而使機體出現(xiàn)異常表現(xiàn)。因此，孕期宮內(nèi)的不良環(huán)境通過組蛋白乙酰化編程腦組織中一些關(guān)鍵基因的表達，從而對胎兒的生長發(fā)育造成影響使其成年后罹患精神系統(tǒng)疾病發(fā)生率增加。

有研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙?；c神經(jīng)發(fā)生有關(guān)，HATs和HDACs共同決定組蛋白乙?；?，從而精確調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和表達。研究表明[22]，HATs缺失與許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生有關(guān)，姜黃素（HAT抑制劑）也可以促進神經(jīng)發(fā)生，突觸再生，抑制膠質(zhì)細(xì)胞分化，另外，姜黃素可以通過多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶和Caspase-3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而在決定神經(jīng)干細(xì)胞的命運中起重要作用。Guan等[23]研究表明，HDACs通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和抑制特異性轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控細(xì)胞生長和分化，小鼠胚胎不同時間點的HDAC1、HDAC2、HDAC3的表達，發(fā)現(xiàn)其在中后期表達均增高，而HDAC2過表達時樹突棘密度、樹突數(shù)量以及突出可塑性降低，表現(xiàn)為記憶受損，而HDAC2敲除記憶力可以改善，表明HDAC2可以調(diào)節(jié)海馬區(qū)突觸形成以及可塑性。提示HATs和HDACs與胚胎期胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育密切相關(guān)。

哺乳動物中的一些印跡基因（如IGF2和H19）表達與胎盤的發(fā)育有關(guān)，同時這些基因表達水平對于胎兒出生時體重有重要的影響[24]。Soshnikova等[25]研究發(fā)現(xiàn)，HDACs可以去除同源基因（Hox）啟動子區(qū)的組蛋白賴氨酸甲基化抑制標(biāo)記（H3K27 me3/me2），進而增加基因的表達水平，維持胎兒體重的增長。而胎兒出生時的體重與其成年后抑郁癥的發(fā)病率有關(guān)。因此，孕期的不良的宮內(nèi)環(huán)境通過組蛋白修飾來改變胎兒發(fā)育過程中一些印跡基因表達進而導(dǎo)致其成年后一些神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

4 microRNA轉(zhuǎn)錄修飾

4.1 概述

microRNA是一類大小為19~23個核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，它們通過與靶基因mR‐NA的3'UTR互補配對導(dǎo)致mRNA分子翻譯受到抑制發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)作用。編碼microRNAs的基因最初產(chǎn)生一個長的pri-RNA分子，這種初期分子還需要被剪切成70~90個堿基大小、具發(fā)夾結(jié)構(gòu)單鏈RNA前體（pre-miRNA）并經(jīng)過Dicer酶加工后生成。microRNA在進化上表現(xiàn)出保守性，在表達上表現(xiàn)出時空特異性和組織特異性。目前研究認(rèn)為[26]，DNA甲基化和組蛋白修飾是調(diào)控microRNA表達的主要方式和手段，主要機制是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)一些關(guān)鍵基因表達；microRNA也可以通過多種途徑影響表觀遺傳，如調(diào)節(jié)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶表達，直接維持細(xì)胞中DNA甲基化或改變組蛋白修飾等途徑[27-28]。

microRNA在機體整個生命動過程中具有廣泛調(diào)節(jié)功能，其參與并調(diào)控細(xì)胞凋亡和分化、脂肪代謝、神經(jīng)元發(fā)育、激素分泌等許多生理過程并在其中發(fā)揮重要的作用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)[26-28]，microRNA除了心血管系統(tǒng)外，在腦組織中表達也較為豐富，且mi‐croRNA表達隨胚胎腦組織發(fā)育而變化并參與了突出可塑性的形成。所以，microRNA與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、腦血管疾病等重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4.2 microRNA轉(zhuǎn)錄修飾在胎源性精神疾病中的作用

研究證實，microRNA對于生命體早期環(huán)境改變[29-30]和受到壓力刺激時[31-32]胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育非常重要。此外，越來越多的研究還表明[33-38]，許多常見的精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如雙相情感障礙、精神分裂癥、孤獨癥、抑郁情緒等都與腦內(nèi)microRNA表達異常有關(guān)。Zucchi等[39]的基因芯片分析：妊娠期母體應(yīng)激的新生兒腦組織（產(chǎn)前應(yīng)激組比對照組）共有336個mi‐croRNA的表達異常，其中131個microRNA表達下調(diào)和205個microRNA表達上調(diào)，包括上調(diào)一些已被證實且具有重要神經(jīng)生理功能的microRNA的表達，如 miR-23a、miR-129-2、miR-98、miR-9、miR216-5p、miR-667；下調(diào)如miR-361、miR-17-5p、miR-425、miR-345-5p、miR-505，提示妊娠期母體應(yīng)激可能通過調(diào)控一些microRNA表達來影響胎兒腦發(fā)育從而影響其成年后罹患某些精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生率。

眾所周知，過多的外源性GCs可以通過胎盤屏障到達胎兒大腦[40]，高濃度的GCs可以通過動態(tài)變化調(diào)節(jié)microRNA表達來改變腦組織中一些關(guān)鍵基因的表達[41]。例如，在GCs應(yīng)激反應(yīng)動物模型中已經(jīng)鑒定幾個microRNA可以下調(diào)糖皮質(zhì)激素受體（GR）表達，如miRNA-124a可以通過結(jié)合GR的3'UTR來抑制GR的表達，同時過表達miRNA-18a和miRNA-124a可以減弱GR介導(dǎo)的反式激活作用，提示microRNA通過維持GR正常表達水平從而在腦發(fā)育中起到重要作用。應(yīng)激刺激直接影響胚胎期胎兒腦組織中mi‐croRNA表達水平[42]，產(chǎn)前應(yīng)激通過細(xì)胞因子免疫反應(yīng)上調(diào)腦組織中mirRNA-98表達[43]。

有報道BDNF自身就是一些miRNA的靶標(biāo)，例如，miRNA-30a和miRNA-195可以直接與BDNF 3'UTR結(jié)合，從而降低其表達水平，這一功能直接與HPA軸相關(guān)；Gao等[44]研究認(rèn)為，在BDNF的作用下，腦特異性miRNA-134通過結(jié)合LIM激酶1（LIM ki‐nase，LIMK-1）干擾樹突棘生長。過表達miRNA-134可抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白損害記憶的形成和突觸的可塑性，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子反過來抑制BDNF的表達，從而形成miRNA-134和BDNF的復(fù)雜反饋調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。因此，microRNA轉(zhuǎn)錄修飾通過編程某些組織中某些關(guān)鍵基因的表達在胚胎期胎兒腦發(fā)育以及其成年后精神系統(tǒng)疾病中有重要的作用。

5 結(jié)語與展望

隨著人類生活壓力和環(huán)境污染的不斷增加，胎兒面臨的宮內(nèi)不良環(huán)境因素也日益增多。這些不良的宮內(nèi)環(huán)境因素通過表觀遺傳學(xué)修飾影響編程效應(yīng)，進一步導(dǎo)致其成年后罹患某些慢性疾病的風(fēng)險大大增加。因此，研究表觀遺傳修飾在宮內(nèi)胚胎發(fā)育中編程效應(yīng)的作用，可以全面提高人們認(rèn)識孕期應(yīng)激、飲食和環(huán)境因素改變對胎兒生長發(fā)育的影響以及其成年后相關(guān)疾病的發(fā)生，從而更好地理解成年疾病的胎兒起源學(xué)說，這將對表觀遺傳學(xué)相關(guān)疾病的產(chǎn)前診斷、預(yù)防和治療產(chǎn)生重要的意義。雖然目前還未正式開展胚胎期表觀遺傳修飾改變的臨床疾病診斷和治療工作，但有理由相信，隨著表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入發(fā)展，人工干預(yù)表觀遺傳修飾必將成為人類優(yōu)生優(yōu)育和疾病治療的一條全新的途徑。

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Progress of research on epigenetic modifications in fetal original mental diseases

BAO Qingyue XU Yongjun SHENG HuiNI Xin
Department of Physiology,the Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

Programming effect means that the adverse intrauterine factors could lead to a permanent change in molecules or tissue structures.When the individuals grow up,this effect may affect the reaction to their environment which further increased susceptibility of adult diseases.The mechanism has not been clearly illustrated by now.Re‐cently,studies revealed that epigenetics,such as DNA methylation,histone acetylation and microRNA transcriptional modification may be important mechanisms for programming effect.In this review,this paper discuss the epigenetics in the development of fetal origins mental disease,hoping to discover some new revelation in some fetal origins of adult disease.

Fetal origins mental disease;Programming effect;DNA methylation;Histone acetylation;microRNA tran‐scriptional modification

R33

A

1673-7210（2015）03（c）-0038-06

2014-12-20本文編輯：任 念）

鮑青悅（1986.12-），女，第二軍醫(yī)大學(xué)生理學(xué)專業(yè)2012級在讀碩士研究生；研究方向：生殖內(nèi)分泌。

倪鑫（1963.3-），女，博士生導(dǎo)師，教授，第二軍醫(yī)大學(xué)生理教研室主任；研究方向：生殖內(nèi)分泌。