紅景天苷對大鼠心肌缺血預(yù)處理后血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響

王文杰 陳紅英 彭吉霞 李賢玉 吳勝英

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院骨2科，湖北十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院機(jī)能實驗室，湖北十堰 442000；3.湖北醫(yī)藥學(xué)院病理生理學(xué)教研室，湖北十堰 442000

臨床常采用冠脈搭橋術(shù)、冠脈溶栓術(shù)、心肌梗死再通術(shù)等方法治療心肌梗死等疾病，但此類治療方法常引起急性心肌缺血再灌注損傷并嚴(yán)重威脅人類生命安全[1]，為減輕及避免缺血再灌注損傷造成的嚴(yán)重后果，尋找安全可靠的治療心肌缺血再灌注損傷及缺血預(yù)處理藥物顯得極為重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）具有增加微、小靜脈血管的通透性、促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖及誘導(dǎo)血管再生等作用[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗亦證實紅景天注射液的主要成分紅景天苷能增加受損血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF，并有效地抗缺氧，抑制過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生[3]，抑制冠狀動脈血栓形成，增加冠狀動脈供血流，解除心肌梗死時冠狀動脈痙攣，對預(yù)防和治療心肌梗死有明確的臨床療效，對心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[4]，故臨床常用于此類疾病的輔助治療及預(yù)防。由于其對心肌缺血預(yù)處理后心肌血管內(nèi)皮再生的影響及其機(jī)制鮮有系統(tǒng)的實驗報道，本實驗采用紅景天苷對大鼠心肌缺血再灌注損傷模型進(jìn)行7 d的缺血預(yù)處理，系統(tǒng)觀察了其對心肌冠狀動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的分泌及心肌超氧化物歧化酶（SOD）等酶學(xué)的影響，探討其作用機(jī)制，為其臨床治療及預(yù)防心肌缺血再灌注損傷提供實驗及理論依據(jù)。

1 材料與方法

１.1 實驗動

SPF級健康Wistar大鼠24只，鼠齡45～60 d，體重 （200±50）g，采用隨機(jī)數(shù)字表編號分為空白對照組、缺血/再灌注組、紅景天苷預(yù)處理組，每組8只。實驗動物由湖北醫(yī)藥學(xué)院實驗動物中心提供，實驗動物設(shè)施使用許可證SYXK（鄂）2011-0031，實驗動物生產(chǎn)許可證SCXK （鄂）2011-0008。動物房溫度18～25℃，濕度50%～75%，12 h交替光照，分籠飼養(yǎng)，自由飲水，普通飼料喂養(yǎng)，每日觀察動物進(jìn)食情況，稱體重，及時清理糞便，本研究中動物處置方法符合動物倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 儀器及藥品

丙二醛（MDA）、過氧化氫酶（CAT）、SOD 測試盒（廠家:上海江萊生物科技有限公司，批號:KB13297），大鼠VEGF共調(diào)節(jié)趨化因子1（VCC1）酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品貨號:mi028457）。提取mRNA試劑及反轉(zhuǎn)錄試劑（美國Invitrogen公司）。紅景天苷粉（杭州正大青春寶藥業(yè)有限公司，10 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字 GR0532），使用前用蒸餾水配制成1%溶液并保存于4℃冰箱備用。

1.3 缺血預(yù)處理方法

紅景天苷預(yù)處理組大鼠在制備心肌缺血動物模型前 7 d，經(jīng)尾靜脈注射紅景天苷 2 mL/（kg·d），按此劑量連續(xù)預(yù)處理7 d，空白對照組及缺血/再灌注組注射等量生理鹽水。

1.4 心肌缺血動物模型制備

在經(jīng)缺血預(yù)處理7 d后，參照文獻(xiàn)[5]，所有動物在造模前夜停止喂食，不禁水，腹腔注射2%戊巴比妥鈉（120 mg/kg）麻醉，仰臥位固定于手術(shù)臺，接Ⅱ?qū)?lián)，采用BL-420F生物信號采集系統(tǒng)同步記錄大鼠Ⅱ?qū)?lián)心電圖。缺血/再灌注組及紅景天苷預(yù)處理組經(jīng)尾靜脈注射垂體后葉素 （1.5 U/kg），5 s內(nèi)注射完畢，觀察并記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖。當(dāng)出現(xiàn)明顯的ST段上移、T波高聳、竇性心動過緩、期前收縮等心律失常性心電圖即模型復(fù)制成功，空白對照組注射等量生理鹽水作為對照。

1.5 檢測指標(biāo)

參照文獻(xiàn)[6]，分別于缺血預(yù)處理前后經(jīng)大鼠眼眶靜脈采血，采用ELISA法測定SOD、CAT活性。參照文獻(xiàn)[7]，在缺血預(yù)處理前及缺血預(yù)處理7 d后，三組動物取血完畢后用手術(shù)剪斷頭處死動物，剪下心臟，取左心室部位心肌組織，暫存至30℃低溫冰箱保存待測，以備VEGF蛋白分析。檢測時取心肌組織標(biāo)本研磨，以3000 r/min高速離心（離心半徑70 mm）取上清液，嚴(yán)格按SP試劑盒說明操作，采用雙抗體夾心ELISA法測定心肌組織FLK-1及FLK-1 mRNA、HIF-1α及HIF-1α mRNA、VEGF蛋白質(zhì)及VEGF mRNA的表達(dá)；采用ELISA嚴(yán)格按試劑盒說明檢測心肌MDA含量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析軟件使用SPSS 15.0，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用多因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相應(yīng)的多因素分析分別采用雙向方差CMH-χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 紅景天苷對大鼠HIF-1、HIF-1α mRNA表達(dá)的影響

空白對照組缺血預(yù)處理前及缺血預(yù)處理7 d后HIF-1、HIF-1α mRNA陽性表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；缺血/再灌注組在缺血預(yù)處理7 d后測量值顯示HIF-1、HIF-1α mRNA表達(dá)呈升高趨勢，與空白對照組及本組預(yù)處理前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）， 提示大鼠 HIF-1、HIF-1α mRNA 表達(dá)的增高與急性心肌缺血密切相關(guān)；紅景天苷預(yù)處理組在預(yù)處理7 d后測出HIF-1α、HIF-1α mRNA比缺血/再灌注組增加更為明顯，與空白對照組、缺血/再灌注組及本組預(yù)處理前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示紅景天苷具有顯著提高HIF-1α、HIF-1α mRNA的作用。見表1。

表1 紅景天苷對大鼠心肌缺血預(yù)處理HIF-1、HIF-1α mRNA陽性表達(dá)的影響（n=8，±s）

表1 紅景天苷對大鼠心肌缺血預(yù)處理HIF-1、HIF-1α mRNA陽性表達(dá)的影響（n=8，±s）

注:與空白對照組比較，*P＜0.05；與缺血/再灌注組比較，△P＜0.05；與本組預(yù)處理前比較，▲P＜0.05；HIF-1α:缺氧誘導(dǎo)因子-1α

組別 HIF-1α（PU）預(yù)處理前 預(yù)處理7 d HIF-1α mRNA預(yù)處理前 預(yù)處理7 d空白對照組缺血/再灌注組紅景天苷預(yù)處理組5.26±0.125.29±0.105.32±0.145.34±0.126.79±0.19*▲8.71±0.23*△▲0.49±0.070.47±0.060.50±0.070.44±0.080.45±0.05*▲0.83±0.12*△▲

2.2 紅景天苷對大鼠心肌VEGF、VEGF mRNA表達(dá)的影響

空白對照組缺血預(yù)處理前及缺血預(yù)處理7 d后，大鼠心肌VEGF、VEGF mRNA表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；缺血/再灌注組在心肌缺血缺氧性損傷時（缺血預(yù)處理 7 d）測出 VEGF、VEGF mRNA表達(dá)明顯增強(qiáng)，與空白對照組及本組預(yù)處理前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），提示缺血、缺氧是促進(jìn)VEGF分泌的最主要因素，此時大鼠心肌損傷嚴(yán)重。而紅景天苷預(yù)處理組在缺血預(yù)處理7 d后VEGF、VEGF mRNA表達(dá)明顯增強(qiáng)，與空白對照組、缺血/再灌注組及本組預(yù)處理前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），揭示采用紅景天苷對大鼠大鼠急性心肌缺血預(yù)處理可提高VEGF、VEGF mRNA分泌的作用。見表2。

表2 紅景天苷對大鼠急性心肌缺血預(yù)處理VEGF、VEGF mRNA表達(dá)的影響（n=8，±s）

表2 紅景天苷對大鼠急性心肌缺血預(yù)處理VEGF、VEGF mRNA表達(dá)的影響（n=8，±s）

注:與空白對照組比較，*P＜0.05；與缺血/再灌注組比較，△P＜0.05；與本組預(yù)處理前比較，▲P＜0.05；VEGF:血管內(nèi)皮生長因子

組別 VEGF（pg/mL）預(yù)處理前 預(yù)處理7 d ?VEGF mRNA預(yù)處理前 預(yù)處理7 d空白對照組缺血/再灌注組紅景天苷預(yù)處理組56.34±4.3157.42±4.2656.54±5.3757.61±4.1285.90±7.30*▲114.37±9.15*△▲0.55±0.100.57±0.070.54±0.090.57±0.100.74±0.16*▲1.14±0.19*△▲

2.3 紅景天苷對大鼠FLK-1、FLK-1 mRNA表達(dá)的影響

缺血預(yù)處理7 d后，紅景天苷預(yù)處理組FLK-1、FLK-1 mRNA陽性表達(dá)均明顯增強(qiáng)，與空白對照組、缺血/再灌注組及本組預(yù)處理前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。見表 3。

表3 紅景天苷對大鼠心肌缺血預(yù)處理FLK-1、FLK-1 mRNA表達(dá)的影響（n=8，±s）

表3 紅景天苷對大鼠心肌缺血預(yù)處理FLK-1、FLK-1 mRNA表達(dá)的影響（n=8，±s）

注:與空白對照組比較，*P＜0.05；與缺血/再灌注組比較，△P＜0.05；與本組預(yù)處理前比較，▲P＜0.05；FLK-1:受體胎肝激酶1

組別 FLK-1（PU）預(yù)處理前 預(yù)處理7 d ?FLK-1 mRNA預(yù)處理前 預(yù)處理7 d空白對照組缺血/再灌注組紅景天苷預(yù)處理組4.62±0.544.59±0.494.70±0.514.66±0.146.61±0.19*▲7.47±0.61*△▲6.77±0.266.68±0.236.65±0.306.79±0.317.89±0.27*▲9.58±0.35*△▲

2.4 紅景天苷對大鼠MDA、SOD、CAT水平的影響

空白對照組MDA、SOD、CAT在缺血預(yù)處理前及缺血預(yù)處理7 d前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）；缺血/再灌注組血清SOD、CAT水平明顯降低，心肌MDA增高，與空白對照組及缺血預(yù)處理前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明缺血/再灌注組心肌損傷嚴(yán)重造模成功。在缺血預(yù)處理7 d后測量值顯示，紅景天苷預(yù)處理組SOD、CAT含量明顯增高，MDA降低，與空白對照組、缺血/再灌注組及本組預(yù)處理前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示紅景天苷具有促進(jìn)SOD和CAT的釋放、增強(qiáng)組織對自由基清除活性酶、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用。見表4。

3 討論

大量中草藥近年來被應(yīng)用到臨床預(yù)防及治療心肌梗阻等可能造成缺血再灌注損傷的一類疾病中，其中紅景天在臨床上大量應(yīng)用并被證實有可靠療效。紅景天為景天科植物紅景天或大花紅景天，性寒，味甘澀，歸脾、肺經(jīng)，藥用其根莖，素有“高原人參”之稱[8-9]，主產(chǎn)于高原高寒的青海、西藏、西寧、四川及東北三省等地區(qū)。天然植物紅景天的根莖含紅景天苷元、紅景天苷、沒食子酸、二苯甲基六氫吡啶、β-谷甾醇等多種有效成分[10]。紅景天苷是大株紅景天注射液的主要有效成分，其凍干粉呈淡黃色[11]，具有抗疲勞、抗缺氧、抗寒冷、抗微波輻射、增強(qiáng)心腦組織耐缺氧、提高免疫力、抑制缺血再灌注損傷引起的脂質(zhì)過氧化、清除自由基等作用[12]。

表4 紅景天苷對大鼠 MDA、SOD、CAT水平的影響（n=8，±s）

表4 紅景天苷對大鼠 MDA、SOD、CAT水平的影響（n=8，±s）

注:與空白對照組比較，*P＜0.05；與缺血/再灌注組比較，△P＜0.05；與本組預(yù)處理前比較，▲P＜0.05；SOD:超氧化物歧化酶；MDA:丙二醛；CAT:過氧化氫酶

組別 SOD（U/mL）預(yù)處理前 預(yù)處理7 d MDA（nmol/mL）預(yù)處理前 預(yù)處理7 d CAT（kU/g）預(yù)處理前 預(yù)處理7 d空白對照組缺血/再灌注組紅景天苷預(yù)處理組219.57±17.29220.34±15.71218.97±16.45224.01±19.71122.29±13.54*▲174.29±10.17△▲2.53±0.272.50±0.212.54±0.172.49±0.1732.15±3.43*▲19.47±1.18△▲11.55±0.1612.51±0.1412.53±0.1812.59±0.127.96±0.17*▲14.47±0.28△▲

機(jī)體氧自由基的生成與清除在正常情況下維持著動態(tài)平衡，血管內(nèi)皮及功能保持正常，當(dāng)急性心肌缺血梗死時，心、腦和肝臟等組織由于缺血再灌注會產(chǎn)生大量的氧自由基并發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，同時機(jī)體SOD、CAT等自由基清除酶活性急劇降低，造成自由基清除酶對氧自由基清除能力下降，MAD大量產(chǎn)生[13]，進(jìn)而導(dǎo)致心、腦和肝臟等血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損。故MAD、SOD、CAT等在心肌細(xì)胞損傷或壞死時的含量變化可間接反映細(xì)胞受自由基損傷的程度。而VEGF其結(jié)構(gòu)和功能與原發(fā)現(xiàn)的血管通透性因子（VPF）一致，故稱為VEGF/VPF[14]。它是一種高度特異性的促血管生長因子，具有促進(jìn)多種血管活性物質(zhì)合成、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移及再生、參與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的調(diào)節(jié)[15]，故VEGF在臨床上常作為血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)之一。故本研究以VEGF的分泌及MAD、SOD、CAT等酶學(xué)指標(biāo)來觀察分析紅景天苷對大鼠急性心肌缺血預(yù)處理的影響。

在本實驗中，缺血/再灌注組大鼠在造模成功7 d后，其HIF-1α及HIF-1α mRNA、VEGF蛋白質(zhì)及VEGF mRNA、FLK-1及FLK-1 mRNA的陽性表達(dá)均有不同程度增強(qiáng)，說明心肌缺血、缺氧是促進(jìn)VEGF分泌的最主要因素，血管內(nèi)皮受損嚴(yán)重。在經(jīng)尾靜脈注射紅景天苷缺血預(yù)處理7 d后，紅景天苷預(yù)處理組其HIF-1α及HIF-1αmRNA、VEGF蛋白質(zhì)及VEGFmRNA、FLK-1及FLK-1 mRNA的陽性表達(dá)較缺血/再灌注組進(jìn)一步明顯增強(qiáng)，提示紅景天苷具有促進(jìn)急性心肌缺血預(yù)處理大鼠VEGF的分秘的作用，這與溫曉競等[16]研究紅景天注射液誘導(dǎo)缺血心肌的血管再生，促進(jìn)受損血管內(nèi)皮修復(fù)的功能一致。分析認(rèn)為，可能與紅景天苷誘導(dǎo)缺血心肌的血管再生、改善微循環(huán)、增加冠脈灌注和心肌供氧、活血化瘀的藥性特征有關(guān)，另一方面也可能與其促進(jìn)Ca2+-ATP酶活性恢復(fù)，增強(qiáng)鈉鉀ATP酶活力，減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，并通過鈉鉀ATP酶調(diào)節(jié)鈉氫交換來抑制鈉鈣交換，阻止Ca2+內(nèi)流，改善心肌組織能量代謝[17]，進(jìn)而改善心肌缺血而起到保護(hù)作用有關(guān)[18]。過氧化氫是機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的有害代謝產(chǎn)物，在發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)時對機(jī)體組織器官造成嚴(yán)重?fù)p害，而CAT是細(xì)胞催化過氧化氫分解成氧和水的酶，清除體內(nèi)的過氧化氫，從而使細(xì)胞免于遭受過氧化氫的毒害，是生物防御體系的關(guān)鍵酶之一。實驗觀察到，紅景天苷明顯降低MAD，增強(qiáng)SOD、CAT酶活性，說明其可增強(qiáng)SOD及CAT等自由基清除活性酶的活性，抑制有害代謝產(chǎn)物過氧化氫造成的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對急性心肌缺血再灌注損傷模型大鼠有保護(hù)作用。這與甑志軍等[19]報道的紅景天苷具有改善心肌組織的能量代謝，改善病灶缺血、水腫，促進(jìn)細(xì)胞功能恢復(fù)，減輕缺血再灌注后組織損傷而起到保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用相同。

缺血預(yù)處理（包括藥物預(yù)處理）在臨床防治缺血性疾病尤其缺血再灌注損傷中有重要意義，積極尋找具有促進(jìn)缺血心肌血管再生，增強(qiáng)SOD、CAT酶活性以減輕心肌缺血再灌注損傷，防止心肌細(xì)胞壞死的藥物意義重大[20-21]。本實驗提示紅景天苷具有增加血管內(nèi)皮VEGF分秘、增強(qiáng)SOD、CAT酶活性的作用，由于紅景天苷有類似于VEGF的特異性促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、增加血管通透性的作用，而促進(jìn)血管新生，促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)的建立，從而改善心肌血供，因此它在治療心肌缺血上有廣泛的應(yīng)用前景。但缺血再灌注損傷機(jī)制是一個多因素參與的復(fù)雜過程，紅景天苷如何在缺血預(yù)處理各個環(huán)中節(jié)發(fā)揮調(diào)節(jié)和干預(yù)，阻斷心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生，還有待于深入研究后對其作用機(jī)制加以闡明。

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