芪藶強心對心梗后兔心功能及心肌電生理的影響

周明敏 黨 松 王 晞 黃從新武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北武漢 430060

芪藶強心對心梗后兔心功能及心肌電生理的影響

周明敏 黨 松 王 晞 黃從新▲
武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北武漢 430060

目的觀察中成藥芪藶強心對新西蘭大耳白兔心肌梗死模型的心功能及心臟電生理特性的影響，以探討其治療心梗后心衰及心律失常的機制。 方法 將24只新西蘭大耳兔隨機分為假手術(shù)組、心梗對照組、心梗芪藶強心組，每組8只。以人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型，心梗芪藶強心組于建立心梗模型的第1天開始灌胃給予芪藶強心粉末[0.3 g/（kg·d）]。4周后，行超聲心動圖檢查及在體電生理研究。 結(jié)果①與假手術(shù)組比較，心梗對照組左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWD）、舒張末期室間隔厚度（IVSD）增大（P＜0.05），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）減?。≒＜0.05）；與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD減?。≒＜0.05），LVEF、LVFS增大（P＜0.05）。②與假手術(shù)組比較，心梗對照組左室梗死周邊區(qū)和正常區(qū)動作電位時程（APD）幅值明顯降低（P＜0.05）；周邊區(qū)動作電位時限復(fù)極90%時間（MAPD90）明顯縮短（P＜0.05），有效不應(yīng)期（ERP）明顯延長（P＜0.05）；正常區(qū)MAPD90、ERP明顯延長（P＜0.05）。與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組左室梗死周邊區(qū)和正常區(qū)APD幅值明顯升高（P＜0.05），周邊區(qū)MAPD90明顯延長（P＜0.05），正常區(qū)MAPD90明顯縮短（P＜0.05）。 結(jié)論 芪藶強心膠囊可通過改善因心肌細(xì)胞缺血引起的心功能減退和抑制心室重構(gòu)、延長心肌細(xì)胞梗死周邊區(qū)心肌異?？s短的APD、縮短遠離梗死區(qū)域心肌異常延長的APD、縮短心肌細(xì)胞的ERP來治療心肌梗死后室性心律失常。

芪藶強心；心肌梗死；兔；心功能；電生理

急性心肌梗死是心臟病的急性表現(xiàn)，參與心肌梗死、心律失常的機制非常復(fù)雜，與結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)密切相關(guān)。心肌細(xì)胞的自律性、興奮性、傳導(dǎo)性的改變引發(fā)異位起搏點、后除極、傳導(dǎo)異常、折返、自律性升高等，從而導(dǎo)致心律失常，尤其是心肌梗死后惡性心律失常，臨床上致殘率、病死率極高。因此尋找既可改善心功能又能逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)的藥物或手段，對防止心肌梗死后心律失常的發(fā)生至關(guān)重要。已有相關(guān)報道認(rèn)為中成藥芪藶強心對急性心肌梗死后心功能有顯著的改善，對心律失常也有較好的療效[1-2]。因此，本研究的目的是通過建立心肌梗死模型來觀察芪藶強心對心肌梗死后心功能及電重構(gòu)的影響，探討其主要效應(yīng)與作用機制，為臨床心肌梗死后心力衰竭合并心律失常的治療提供相應(yīng)的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

健康新西蘭大耳兔24只，雌雄不限，體重2.5～3.5 kg，隨機分為3組：假手術(shù)組、心梗對照組、心梗芪藶強心組，每組8只。其中假手術(shù)組只開胸，暴露心臟，不結(jié)扎冠脈；心梗對照組予以人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型；心梗芪藶強心組于人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后第1天開始以芪藶強心原粉[0.3 g/（kg·d）]灌胃，每日1次，連續(xù)喂藥4周。

1.2 心梗模型制備

采用人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支制作兔急性心肌梗死的模型[3]。用3%的戊巴比妥鈉（30 mg/kg）經(jīng)兔耳緣靜脈麻醉后，從胸骨左側(cè)0.5～0.7 cm處逐層切開皮膚、皮下組織、肌肉，暴露肋軟骨。小止血鉗夾斷3、4肋軟骨，鈍性分離，鉗夾肋間內(nèi)、外肌止血。上、下緣游離出2.5 cm左右的縱行切口，小心剪開縱隔胸膜，露出心包。雙側(cè)拉鉤，用鑷子或止血鉗夾起心包壁層并剪開，暴露心臟（剪開時要十分小心，勿損傷左側(cè)胸膜）。保持胸膜腔的完整性（若損傷了胸膜腔，應(yīng)啟動呼吸機以維持正常呼吸）。仔細(xì)觀察兔左冠狀動脈及其分支的解剖學(xué)位置（可借助工具，以充分暴露視野）找出左冠狀動脈的旋支及左室支。眼科5-0或6-0針線縫扎左旋支，內(nèi)徑0.5 cm的硅膠管套線，束緊后緊貼硅膠管的上端用止血鉗夾緊線，觀察心肌的顏色變化及結(jié)扎前、后心電圖改變。心肌的顏色變化由紅色變暗灰色，中心缺血區(qū)周邊有暗紅色的充血帶顯示。心電圖出現(xiàn)明顯的ST段抬高（Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)）。至此，心肌的缺血模型制備確切。假手術(shù)組只暴露心臟，不結(jié)扎冠脈。術(shù)后予以青霉素80萬U肌內(nèi)注射，連續(xù)3 d，預(yù)防感染。

1.3 超聲心動圖檢測

在造模前和人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型術(shù)后4周，分別采用vivid7超聲診斷儀（美國GE公司），行超聲心動圖檢查，測量以下6項指標(biāo)：左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWD）、舒張末期室間隔厚度（IVSD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）。

1.4 在體電生理研究

人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后4周，兔麻醉后，開胸暴露心臟，利用LEAD 2000B 32道生理記錄儀（四川錦江通用實業(yè)有限公司），分別以自制的接觸式電極依次記錄左右心房游離壁、左右心室心尖部的單相動作電位（MAP），測量單相動作電位復(fù)極90%（MAPD90）的時間。以S1S2期前程控刺激測量左右心房、左右心室的有效不應(yīng)期（ERP），刺激電壓為2倍域強度，脈寬2 ms，S1S1為200 ms，S2從190 ms開始負(fù)掃，步長10 ms，8∶1，以未引起應(yīng)激的最長S1S2間期為ERP。以自制插入式3層 （心室的內(nèi)、中、外膜層）銀針電極記錄左心室心尖部MAP，計算跨壁復(fù)極離散度（TDR），即內(nèi)、外、中層心肌中最長的MAPD90與最短MAPD90之差。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析比較各組的參數(shù)差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心梗模型情況

人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后，經(jīng)體外心電圖監(jiān)測，以心電圖Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.2 mV作為手術(shù)成功標(biāo)志，且心室肌有缺血出現(xiàn)。

2.2 芪藶強心對心功能的影響

人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后4周，假手術(shù)組、心梗對照組、心梗芪藶強心組超聲心動圖檢查結(jié)果見圖1。與假手術(shù)組比較，心梗對照組LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD增大（P＜0.05），LVEF、LVFS減少（P＜0.05）；與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD減?。≒＜0.05），LVEF、LVFS增大（P＜0.05），見表1。

2.3 芪藶強心對心室肌APD幅值、單相動作電位時限及有效不應(yīng)期的影響

與假手術(shù)組比較，心梗對照組左室梗死周邊區(qū)和正常區(qū)動作電位時程（APD）幅值明顯降低（P＜0.05）；周邊區(qū)MAPD90明顯縮短 （P＜0.05），ERP明顯延長（P＜0.05）；正常區(qū)MAPD90、ERP明顯延長（P＜0.05）。與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組左室梗死周邊區(qū)和正常區(qū)APD幅值明顯升高（P＜0.05），周邊區(qū)MAPD90明顯延長（P＜0.05），正常區(qū)MAPD90明顯縮短（P＜0.05）。見表2。

3 討論

本研究采用人工結(jié)扎兔心臟冠脈左回旋支建立的方法制作急性心肌梗死模型，該方法模擬了人體心肌梗死時心臟前負(fù)荷增加引發(fā)心力衰竭的病理生理過程。實驗中兔心肌梗死造模心電圖出現(xiàn)明顯的ST段抬高（Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)）。至此，心肌的缺血模型制備確切，超聲心動圖檢查提示有反流，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。模型的制作上有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，使模型動物在兩組之間具有一致性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芪藶強心可明顯改善前負(fù)荷增加對心功能的影響，心梗對照組與假手術(shù)組比較LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD擴大，LVEF、LVFS減少。既往臨床研究[4]亦發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后心力衰竭常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用芪藶強心膠囊，可進一步改善心功能，縮小LVESD，增大LVEF，降低血漿腦鈉肽（BNP）濃度。芪藶強心組方由黃芪、人參、丹參、附子、澤瀉、葶藶子、桂枝、玉竹、香加皮、紅花、陳皮等藥物成分組成[4-5]。方中黃芪與葶藶子瀉肺益氣利水，丹參和紅花活血化瘀，人參補氣通絡(luò)，五加皮與澤瀉利水強心利尿消腫，玉竹養(yǎng)心陰以防利水傷正，陳皮與桂枝辛溫通絡(luò)，溫陽化氣[6-7]。總之，芪藶強心膠囊能增加心肌收縮力、心輸出量、腎血流量、利尿消腫，改善患者自身的血流動力學(xué)，緩解心力衰竭癥狀，具有傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管作用，從而顯示出中藥復(fù)方制劑多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑的治療優(yōu)勢，為治療心力衰竭開辟了新途徑。芪藶強心還具有一定的抗心律失常效應(yīng)，對室性心律失常有較好的臨床療效[8-9]。芪藶強心可改善心肌缺血，同時也可有效地抗交感神經(jīng)興奮和阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[10-11]，可以改善心肌電生理，從而有效地減少室性心律失常的發(fā)生。本研究中，芪藶強心除改善心功能外，對心室電生理特性亦產(chǎn)生了顯著影響，改善因前后負(fù)荷增加引起的心室電生理改變，表現(xiàn)為與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組可延長心肌梗死周邊及正常區(qū)心室肌APD幅值，縮短ERP，使心室的電特性趨近于生理狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，心梗對照組較假手術(shù)組心室梗死周邊區(qū)MAPD90縮短，正常區(qū)延長；而心梗芪藶強心組MAPD90較心梗對照組心室梗死周邊區(qū)MAPD90延長，正常區(qū)明顯縮短。已有研究表明[12-13]，在心肌細(xì)胞發(fā)生梗死后，心肌梗死心室肌細(xì)胞電生理發(fā)生改變。芪藶強心在治療心肌梗死并發(fā)室性心律失常時，考慮是通過改變離子通道來延長梗死周邊區(qū)心室MAPD90，縮短正常區(qū)的心室MAPD90，縮短心室肌的ERP，使心室的電特性趨近于生理狀態(tài)，從而發(fā)揮抗室性心律失常作用。當(dāng)然，這還需要做進一步的研究。

綜上所述，芪藶強心膠囊含有多種中藥成分，功效不同，對心臟功能和電生理的影響具有綜合效應(yīng)，可通過改善心功能、抑制心室電重構(gòu)發(fā)揮抗心律失常作用。

[1]肖紅，宋優(yōu)，李婭，等.芪藶強心調(diào)節(jié)TNF-α和IL-10之間的平衡及改善心肌梗死大鼠的心臟功能[C].第十屆國際絡(luò)病學(xué)大會論文集，2014：415-419.

[2]肖紅，宋優(yōu)，李婭，等.芪藶強心調(diào)節(jié)TNF-α和IL-10之間的平衡及改善心肌梗死大鼠的心臟功能[C].第七屆國際絡(luò)病學(xué)大會論文集，2011：108-112.

[3]周俐紅，王琦，申彪，等.兔心臟冠狀動脈的大體解剖[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2003，20（2）：96-97.

[4]劉奕訓(xùn)，余河水，康利平，等.芪藶強心膠囊活性部位中的組成成分研究[J].中草藥，2010，41（7）：1060-1065.

[5]喬莉，王宗權(quán)，孟作環(huán)，等.芪藶強心膠囊的化學(xué)成分研究（Ⅱ）[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（21）：78-81.

[6]黃斌.芪藶強心膠囊對慢性收縮性心力衰竭患者心功能及血漿腦利鈉肽水平的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2010，16（16）：191-193.

[7]徐慶國，談金強，張瑞菊，等.Rho激酶抑制劑與芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者細(xì)胞因子的影響[J].中國生化藥物雜志，2014，（4）：76-78.

[8]郭琳娜，石常英，肖萬舫，等.芪藶強心膠囊、參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合治療老年心力衰竭合并緩慢性心律失常療效分析[J].河北中醫(yī)，2013，35（9）：1370-1373.

[9]閏辛.芪藶強心膠囊治療心力衰竭并發(fā)室上性心律失常的療效分析[C].第四屆國際絡(luò)病學(xué)大會論文集，2008：365.

[10]姚麗，張力，呂旺，等.芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭合并心律失常83例療效[J].臨床薈萃，2014，（9）：968-971.

[11]馬登峰，裴志強，王晨，等.芪藶強心膠囊對冠心病慢性心力衰竭患者室性心律失常的影響[J].中國藥物與臨床，2014，14（4）：486-487.

[12]徐濤，李方江，陳立鋒，等.芪藶強心膠囊對心力衰竭大鼠心室重構(gòu)的作用及機制研究[J].山東醫(yī)藥，2012，52（32）：38-40.

[13]溫華知，江洪，魯志兵，等.大鼠心肌梗死后梗死周邊區(qū)Sema3A的變化及其對心室顫動閾值的影響[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23（5）：430-432.

Effect of Qiliqiangxin on cardiac function and electrophysiology in rabbits with myocardial infarction

ZHOU Mingmin DANG SongWANG XiHUANG Congxin
Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo evaluate the effects of traditional Chinese medicine Qiliqiangxin(QLQX)on the cardiac function and the cardiac electrophysiological characteristics after myocardial infarction (MI)in New Zealand white rabbits, so as to explore the mechanism of QLQX against heart failure and antiarrhythmic after myocardial infarction.Methods Twenty four rabbits were randomly divided into three groups:sham-operated group (n=8),MI group (n=8)and QLQX group(n=8).Rabbits were adapted to left sternal thoracotomy and hearts were exposed.QLQX group was given QLQX [0.3 g/(kg·d)]by gastric gavage one day after the establishment of MI model.The ultrasonic echocardiography was examined and electrophysiology in vivo was studied.Results①Compared with sham operation group,left ventricular end-systolic dimensions(LVESD),left ventricular end-diastolic dimensions(LVEDD),left ventricular posterior wall depth (LVPWD)and IVSD in MI group increased (P＜0.05),LVEF,LVFS decreased (P＜0.05);compared with MI group,LVESD,LVEDD,LVPWD,IVSD in QLQX group decreased (P＜0.05),LVFS and LVEF increased (P＜0.05).②Compared with the sham operation group,the action potential duration (APD)amplitude of left ventricular infarction surrounding region and normal region in MI group decreased significantly(P＜0.05);the MAPD90of surrounding region was shortened obviously(P＜0.05),ERP was prolonged significantly(P＜0.05);the MAPD90,ERP of normal region was prolonged significantly (P＜0.05);compared with MI group,the APD amplitude of left ventricular infarction surrounding region and normal region in QLQX group was significantly increased (P＜0.05),the MAPD90of peripheral region was prolonged significantly (P＜0.05),the MAPD90of normal region was shortened obviously (P＜0.05).Conclusion QLQX Capsule can treat ventricular arrhythmias after MI through improving heart failure caused by myocardial ischemia,inhibiting ventricular remodeling,prolonging abnormal shortened APD of ventricular infarction surrounding region,shortening abnormal prolonged APD away from the infarction area and ERP of myocardial cells.

Qiliqiangxin;Myocardial infarction;Rabbit;Cardiac function;Electrophysiology

R542.22

A

1673-7210（2015）03（c）-0014-04

2014-11-09本文編輯：張瑜杰）

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）課題（編號2012CB518604）。

周明敏（1984.5-），男，湖北鄂州人，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科2012級在讀碩士研究生；研究方向：心律失常及心臟電生理。

▲通訊作者