H2S 在缺血性腦血管病的研究進(jìn)展

余 亮，蔡 川綜述，褚曉凡審校

一個多世紀(jì)以來，硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)一直被認(rèn)為是一種有臭雞蛋氣味的毒性氣體。隨著研究深入，如今其作為繼一氧化氮(nitric oxide，NO)和一氧化碳(carbon monoxide，CO)后另一種具有重要生理和病理生理功能的新型氣體信號分子被醫(yī)學(xué)界所關(guān)注。近年來國內(nèi)外學(xué)者對H2S 的研究主要集中在心血管［1～4］、消化［5，6］及泌尿［7～9］等系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)其能顯著減輕上述系統(tǒng)器官的缺血性損傷，而針對H2S 對缺血性腦血管病的防治研究也逐步深入。缺血性腦血管病是導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點。缺血性腦血管病的二級預(yù)防是目前臨床干預(yù)的主要策略，而在開發(fā)挽救急性期瀕死的腦組織細(xì)胞、增強其缺血耐受及減小腦損傷體積等方面的新藥目前尚未取得明顯突破。

1 腦內(nèi)H2S 的合成與代謝

1989 年Warenycia 等［10］已在大鼠和人腦組織中檢測到內(nèi)源性H2S 的存在，提示H2S 可能具有較重要的生理作用。1996 年Abe 和Kimura［11］報道了在大鼠海馬和小腦組織中胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase，CBS)高表達(dá)和大鼠腦組織勻漿能產(chǎn)生H2S，通過實驗證明內(nèi)源性H2S 極可能是一種神經(jīng)活性物質(zhì)。哺乳動物腦內(nèi)的H2S 的生成跟其他器官一樣，主要通過含硫氨基酸的代謝產(chǎn)生。CBS 和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)是兩個能分解L-半胱氨酸產(chǎn)生H2S 的酶，它們屬于磷酸吡多醛-5’-磷酸依賴性酶，通過它們的酶解催化是體內(nèi)產(chǎn)生H2S 的主要途徑。另外，L-半胱氨酸還可在天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AAT)作用下生成3-巰基丙酮酸，然后被3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase，3MST)脫硫產(chǎn)生H2S。也有研究發(fā)現(xiàn)D-半胱氨酸能通過3MST 和D 型氨基酸氧化酶(D -amino acid oxidase，DAO)途徑產(chǎn)生H2S［12］。此外還有少量H2S 可通過非酶促反應(yīng)產(chǎn)生，在葡萄糖氧化過程中，糖酵解和還原型輔酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)能使硫元素還原為H2S［13］。細(xì)胞內(nèi)合成的H2S 至少以兩種方式釋放:一是合成后立即釋放出來;二是合成后的H2S 以酸不穩(wěn)定性硫和結(jié)合硫烷硫原子兩種形式先儲備起來，在生理信號的刺激下釋放出來。

內(nèi)源性H2S 是體內(nèi)含硫氨基酸的代謝終產(chǎn)物，其以氣態(tài)形式和硫氫化鈉(sodium hydrosulfide，NaHS)存在。NaHS 在體內(nèi)能解離成Na+和HS-，后者能與體液中H+中結(jié)合生成H2S。H2S 與NaHS 在體內(nèi)維持著一個動態(tài)平衡。NaHS 溶液中H2S 的濃度相對恒定，因此，NaHS 溶液常作為H2S 的供體［14］。

雖然CBS 和CSE 同為催化H2S 生成的關(guān)鍵酶，但在不同的組織中兩種酶的分布不同，Abe 和Kimura［11］研究發(fā)現(xiàn)CBS 是大腦中H2S 生成過程的最主要的一個酶，且腦中CBS的活性約是CSE 的30 倍［15］，星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦內(nèi)生成H2S 的主要工廠［16］。Eto 等［17］亦報道腦組織中的H2S 生成能被CBS 阻滯劑中止，但是阻滯CSE 卻沒這個效果，同時在CBS 基因敲除的小鼠的腦組織中H2S 生成也是明顯減少的。然而最近Shibuya 等［18］又研究發(fā)現(xiàn)腦組織中約90%的H2S生成是由3MST 催化。

2 腦內(nèi)H2S 的生理作用

腦中H2S 潛在的生理功能包括:強化長時程增強作用(Long-term Potentiation，LTP)、維持Ca2+平衡、抑制氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)等。在原代培養(yǎng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，生理濃度的H2S 通過激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的生成，cAMP 激活其依賴的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，激活的PKA 可通過磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA 受體)的NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B 亞基的特異位點來增強NMDA 受體介導(dǎo)的興奮性突觸后電位，誘導(dǎo)增強LTP［19］。除此之外，H2S 也可以通過cAMP 途徑以劑量依賴方式降低NMDA 受體反應(yīng)時間(如增強NMDA 受體和配體親和力)。Han 等［20］研究發(fā)現(xiàn)H2S 能上調(diào)位于突觸前后膜上的一種G 蛋白耦聯(lián)受體—γ-氨基丁酸B 受體(GABABR)的表達(dá);突觸前膜的GABABR 能通過抑制電壓依賴型Ca2+通道來調(diào)控部分神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)等的釋放。所以，這些都表明H2S 在維持大腦的興奮和抑制方面具有重要作用。

在細(xì)胞內(nèi)外的微環(huán)境中，H2S 表現(xiàn)出保護(hù)神經(jīng)元對抗氧化應(yīng)激的能力。還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是大家熟知的腦內(nèi)重要的抗氧化劑和自由基清除劑。在體外試驗中，H2S 表現(xiàn)出同還原型GSH 類似的神經(jīng)保護(hù)能力。Whiteman 等證實H2S 能抑制次氯酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷［21］和過氧亞硝酸鹽導(dǎo)致的蛋白硝化及細(xì)胞毒性［22］。H2S 亦可有效地清除機體內(nèi)過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)，可廣泛地抑制體內(nèi)活性氧［23］。雖然神經(jīng)元(和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)中GSH 濃度約是5 mM，但是其細(xì)胞外濃度幾乎是零［21］。因此，細(xì)胞外環(huán)境中調(diào)控非GSH 抗氧化劑(如抗壞血酸)的生成來清除氧自由基就顯得相當(dāng)重要了［24］。H2S 與GSH 相比其在細(xì)胞內(nèi)高濃度、易彌散和強抗氧化的特性讓其作為另外一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑受到重視。Kimura 等［25］發(fā)現(xiàn)H2S 能夠通過提高γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的活性從而增加神經(jīng)元中還原型GSH 的生成;NaHS 能通過增強γ-GCS 活性和上調(diào)L-半胱氨酸(L(+)-cysteine，Cys;Cys 是能影響腦GSH 合成速率的重要前體)的轉(zhuǎn)運速度，從而增加GSH 的生成。增加的GSH 能夠保護(hù)神經(jīng)元免受由高濃度Glu 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的細(xì)胞程序化死亡［25］。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的H2S 釋放到細(xì)胞外后還原胱氨酸(Cystine)成Cys，而Cys 很容易通過半胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白被運送到細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成GSH［26，27］。由母體供血的缺血再灌注胎鼠模型因氧化應(yīng)激導(dǎo)致GSH 水平下降，H2S 通過恢復(fù)降低的GSH水平保護(hù)胎鼠大腦［26］。除去抑制神經(jīng)元線粒體中的氧化應(yīng)激、提高神經(jīng)元內(nèi)GSH 水平兩個途徑，H2S 也能通過穩(wěn)定神經(jīng)元膜電位來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［28］。

H2S 不僅能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能，也能調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能之一是將營養(yǎng)物質(zhì)從毛細(xì)血管運送到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi);另一個功能是通過部分地移去神經(jīng)元興奮時釋放的神經(jīng)遞質(zhì)和離子來維持神經(jīng)元周圍引發(fā)神經(jīng)沖動所必需的陽離子環(huán)境。神經(jīng)元間通過產(chǎn)生動作電位相互交流，星形膠質(zhì)細(xì)胞及其他膠質(zhì)細(xì)胞間的信息交流方式則是依賴于Ca2+信號介導(dǎo)［29］。NMDA 導(dǎo)致神經(jīng)元興奮，隨之在星形膠質(zhì)細(xì)胞間才能誘導(dǎo)出“鈣波”;當(dāng)沒有神經(jīng)元存在時，NMDA 并不能誘導(dǎo)出星形膠質(zhì)細(xì)胞間的“鈣波”［30］。表明星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)ι窠?jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)直接做出反應(yīng)，興奮的神經(jīng)元是誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞間“鈣波”出現(xiàn)的必要條件。Smith 等［31］用鈣離子成像技術(shù)顯示，當(dāng)給培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞加入神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸時，其反應(yīng)就如同是通過神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)對其影響一樣，它們之間通過相互信息交流模擬神經(jīng)元放電。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］i 增加到足夠大的程度時可在相鄰星形膠質(zhì)細(xì)胞間誘發(fā)鈣波傳播［32］，而星形膠質(zhì)細(xì)胞間正是只能通過細(xì)胞外介質(zhì)而不是物理接觸來傳遞信號［33］。外源性H2S 能在原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和海馬腦片中誘導(dǎo)出在臨近星形膠質(zhì)細(xì)胞間傳播的“鈣波”［30］，其能夠通過細(xì)胞膜上Ca2+通道跨膜轉(zhuǎn)運和釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲備來增加細(xì)胞內(nèi)自由Ca2+濃度(［Ca2+］i)。

3 H2S 對缺血性腦血管病的影響

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，H2S 能增強海馬長時程記憶，調(diào)控大腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和pH 水平。在缺血性卒中［34，35］、阿爾茲海默?。?6］、帕金森?。?7］和復(fù)發(fā)性熱性驚厥［38］中均有H2S的生成和代謝障礙。在一些病理狀態(tài)下，H2S 合成酶［量和(或)活性］發(fā)生改變，從而導(dǎo)致H2S 水平發(fā)生改變，這一因素可能參與相關(guān)的病理改變。

在缺血/缺氧等病理條件下，體內(nèi)增加的H2S 可能通過激活神經(jīng)細(xì)胞上Na+通道和NMDARs 引起大量Na+內(nèi)流而破壞其離子穩(wěn)態(tài)環(huán)境，從而損傷神經(jīng)功能［39］。而Tay 等［40］的研究結(jié)果卻與之相反，他們發(fā)現(xiàn)H2S 能通過調(diào)節(jié)腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)敏感的K+通道(KATP)/蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)/胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)/熱休克蛋白90(heat shock proteins 90，Hsp90)通路在腦組織缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡過程中保護(hù)神經(jīng)元抵抗缺氧損傷。Florian 等［41］利用大鼠局灶性腦缺血模型研究發(fā)現(xiàn)通過H2S 誘導(dǎo)的低體溫狀態(tài)(30.8 ±0.7 ℃)可以明顯縮小梗死面積。Qu 等［42］利用大鼠大腦中動脈永久閉塞模型(MCAO)，通過調(diào)控大鼠體內(nèi)H2S 水平發(fā)現(xiàn)增加體內(nèi)H2S 濃度可以擴(kuò)大腦組織梗死體積。Ren 等［43］研究發(fā)現(xiàn)大鼠全腦缺血再灌注后12h 時內(nèi)源性H2S 水平明顯提高。同樣，Shao 等［44］也報道過大鼠全腦缺血再灌注后6h 時H2S水平明顯提高，同時此變化可被CBS 抑制劑中止。以上改變可能是腦缺血性損傷產(chǎn)生了過多的超氧化物和谷氨酸鹽，從而在再灌注早期誘導(dǎo)H2S 水平增高。地佐環(huán)平(MK-801)可以非競爭性特異性拮抗NMDA 受體作用，減少谷氨酸鹽的毒性，Cys 與NaHS 擴(kuò)大梗死面積的效應(yīng)能被MK-801 終止，表明H2S 極大可能是通過激活NMDA 受體發(fā)揮此效應(yīng)［42］。Marutani 等［45］利用一種可釋放H2S 的NMDAR 受體拮抗劑(S-memantine)干預(yù)全腦缺血再灌注損傷，發(fā)現(xiàn)其減小梗死體積、提高模型生存率及改善神經(jīng)功能缺損的效果優(yōu)于美金剛(Memantine)和ACS48(一種緩慢釋放H2S 的供體)。如前述，生理濃度的H2S 能增強NMDA 受體功能［19］。因此，我們推測在缺血性卒中時H2S 亦能增強NMDA 受體介導(dǎo)的谷氨酸鹽的興奮性毒性。在大鼠MCAO 模型中，觀察到皮質(zhì)梗死灶中H2S 濃度升高和H2S 的合成增強，進(jìn)一步證明了H2S 在缺血性卒中組織損傷中有重要作用，其病理生理學(xué)機制可能是增強了NMDA 受體介導(dǎo)的Ca2+超載［42］。另一種可能的說法是H2S 通過改變腦血流量來影響腦梗死的病理變化，因為H2S 可引起血管舒張，而血管擴(kuò)張藥一般都具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，能減小梗死面積［46］。

H2S 對神經(jīng)元的保護(hù)作用主要通過抗炎、抗氧化和抗凋亡等方面來體現(xiàn)。Yin 等［47］研究發(fā)現(xiàn)大鼠全腦缺血再灌注損傷，內(nèi)源性H2S 可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎和抗凋亡發(fā)揮腦保護(hù)作用。炎癥反應(yīng)在局灶性腦缺血神經(jīng)元死亡中扮演關(guān)鍵性角色，但是在短暫的全腦缺血后再灌注情況下也會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)［48］。Koerner 等［49］報道海馬與大腦皮質(zhì)中炎性基因mRNA 表達(dá)水平在全腦缺血后24 h 明顯增高。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎性因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、白細(xì)胞介素6(interleukin，IL-6))能抑制腦內(nèi)CBS 的活性和H2S 的生成，但對細(xì)胞進(jìn)行H2S 供體NaHS 的預(yù)處理能部分扭轉(zhuǎn)這一作用，表明H2S 具有抗炎作用［16］。因此，可以推測缺血再灌注后的炎癥應(yīng)答可抑制H2S 的生成，亦可部分解釋全腦缺血再灌注后24 h 時H2S 水平下降［43］。H2S 能夠抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)的具體機制還不太清楚。有研究表明，H2S 能通過抑制一氧化氮合酶的誘導(dǎo)合成和P38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路在脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)引起的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)中發(fā)揮抗炎作用［50］。而Zhou 等［51］發(fā)現(xiàn)H2S 能激活依賴于鈣調(diào)蛋白激酶激酶β(CaMKKβ)的AMP 依賴的蛋白激酶(AMPK)，使小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 抗炎表型，在小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)中發(fā)揮抑制作用。同時，H2S 也能保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸等誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷［25，26］。其抗氧化應(yīng)激的機制如前述。但是Li 等［52］報道在大鼠局灶性缺血性腦損傷模型中，體內(nèi)H2S 通過調(diào)控氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來發(fā)揮其雙重效應(yīng):低濃度NaHS (2.8 mg/kg)組表現(xiàn)出通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡而縮小損傷體積，高濃度NaHS (11.2 mg/kg)組則可加重?fù)p傷。在抗凋亡方面，H2S 在魚藤酮誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡的病理過程中發(fā)揮抗凋亡的作用，包括調(diào)節(jié)Bcl-2(一種抗凋亡的蛋白)和Bax(一種促凋亡的蛋白)的水平抑制細(xì)胞色素C 的釋放，開放線粒體ATP 敏感的K+通道(mitoKATP)，抑制p38/JNK MAPK 通路的激活等［53］。Luo 等［54］通過建立體外模擬腦缺血-再灌注(I/R)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的糖氧剝奪再灌注(OGD/R)模型，發(fā)現(xiàn)H2S 能抑制OGD/R 誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)的激活和線粒體膜電位(Mitochondrial membrane potential，MMP)的下降，起到抗凋亡的作用。

生理水平的H2S 表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用［40］，然而高濃度的H2S 可能通過激活NMDA 受體表現(xiàn)出神經(jīng)毒性［45，55］?？赡芨邼舛萅aHS 過度提高了體內(nèi)H2S 水平而超過了生理范圍，使神經(jīng)元在缺血再灌注時更易損傷;相反部分學(xué)者利用低濃度的NaHS 使大腦缺血再灌注實驗動物模型體內(nèi)H2S水平恰好維持在生理范圍之內(nèi)，從而起到保護(hù)神經(jīng)元的效果。這個推斷恰恰也可以解釋一些不同實驗?zāi)Ｐ偷贸龅南嚆５慕Y(jié)論。

有研究表明H2S 的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)具有濃度依賴性［56］。目前研究發(fā)現(xiàn)H2S 在胎鼠大腦缺血再灌注損傷中抗氧化應(yīng)激有兩個機制［26］:一是通過增加胱氨酸/半胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白而增加谷胱甘肽(GSH)的生成和促進(jìn)GSH 在線粒體內(nèi)再分布;二是線粒體中產(chǎn)生的H2S 能直接表現(xiàn)出抗氧化能力。此外，Minamishima 等［57］發(fā)現(xiàn)H2S 能減小小鼠心臟驟停/心肺復(fù)蘇術(shù)模型大腦神經(jīng)元的死亡率。外源性H2S 能提高缺血條件下海馬神經(jīng)元突觸可塑性，抑制錐體神經(jīng)元周圍水腫形成和由缺血引起的核固縮，促進(jìn)腦缺血后海馬CA1 區(qū)生長相關(guān)蛋白-43(growth-associated protein-43，GAP-43)的表達(dá)，對海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用［58］。因此，進(jìn)一步的研究需要解決的是不同缺血性腦損傷模型得出結(jié)論的差異。

研究發(fā)現(xiàn)Cys 是體內(nèi)合成H2S 的前體［11］，因此也有必要闡述Cys 在缺血性卒中的病理生理機制。Cys 能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［59］，在缺血缺氧性腦損傷的病理過程中也有重要的調(diào)節(jié)作用［60］，表明Cys 能在CBS 的催化作用下先轉(zhuǎn)化為H2S后發(fā)揮神經(jīng)毒性作用［42］，其神經(jīng)毒性作用能被CBS 抑制劑減弱［61］。高同型半胱氨酸(hyperhomocysteine，HHcy)已經(jīng)是急性腦卒中的一個明顯的危險因素［62，63］。有研究表明催化同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)變?yōu)镃ys 的兩個關(guān)鍵酶CBS 和CSE 恰好也是催化Cys 成為H2S 的關(guān)鍵酶［64］。血漿中高Cys 與急性卒中的不良后果密切相關(guān)，同時動物實驗中運用CBS 抑制劑能減輕Cys 的神經(jīng)毒性作用［61］。在CBS 的催化下，Hcy 可能被轉(zhuǎn)化為胱硫醚，然后在CSE 作用下轉(zhuǎn)化為Cys。因此暗示Hcy 和Cys 可能同時影響著卒中后的病理演變。也有報道血漿Cys 在高同型半胱氨酸卒中患者中保持不變［65］。Schurr 等［66］利用大鼠海馬腦片來評估Cys 的神經(jīng)毒性，發(fā)現(xiàn)其在正常環(huán)境下是無害的，但是在能量缺乏［葡萄糖和(或)氧氣剝奪］的環(huán)境下表現(xiàn)出神經(jīng)毒性。Slivka 等在利用蒙古沙鼠頸動脈結(jié)扎造成卒中的體外實驗中，細(xì)胞外Cys 水平明顯升高［67］。Cys 雖不是NMDA 受體激動劑，但其神經(jīng)毒性作用能被NMDA 拮抗劑阻止［68］。由此可以推測Cys 可能通過興奮性氨基酸或者Cys 衍生物(S-亞硝基半胱氨酸/Cys 亞磺酸鹽)對NMDA 受體發(fā)揮間接的興奮作用［69］。生理濃度的H2S 能部分通過調(diào)整MMP/TIMP(基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)的比例對抗由HHcy 誘發(fā)的高微血管通透性［70］。

4 小結(jié)

綜上所述，H2S 在缺血性腦血管病中的作用及其機制非常復(fù)雜，其作用是有利還是有害既與組織和細(xì)胞中H2S 的濃度高低有關(guān)，也與組織與細(xì)胞處于不同的病理狀態(tài)和(或)在一個病理過程的不同時期有關(guān)。H2S 的生理和(或)病理作用有多種有利和有害的因子和通路參與進(jìn)來，這些因素各自發(fā)揮不同的作用，再通過機體綜合的表現(xiàn)出來。雖然H2S 作為第三個氣體信號分子和對神經(jīng)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用得到了多數(shù)人的一致認(rèn)同，但是其作用方式以及涉及到的分子機制依舊需要更多的研究去發(fā)掘和探索，揭示其臨床應(yīng)用價值，以期對缺血性腦血管病的治療起到更大的積極作用。

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