以顱內(nèi)靜脈竇血栓形成首發(fā)的真性紅細胞增多癥10 例臨床分析

黃 剛，梅竹君，高幼奇，謝旭芳，張昆南，吳曉牧

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是腦血管疾病中的一種特殊類型，占全部腦血管病的3.5%～10.0%。其病因復雜，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，容易誤診或漏診。約80%的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者可找到明確的危險因素，如妊娠、產(chǎn)褥期、口服避孕藥、中耳炎或副鼻竇炎、嚴重脫水、高凝狀態(tài)等，其中最常見的是妊娠、產(chǎn)褥期、口服避孕藥，約占已知發(fā)病原因的2/3。原發(fā)性真性紅細胞增多癥(polycythemia vera，PV)引起顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的文獻報道少而且實屬少見，現(xiàn)將我院2010 年6 月～2014 年2 月收治10 例以顱內(nèi)靜脈竇血栓形成首發(fā)的真性紅細胞增多癥分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組男2 例，女8 例;年齡35～50 歲，平均40.2 ±9.8 歲。10 例患者曾被誤診為腦梗死3 例、出血性腦梗死5 例、蛛網(wǎng)膜下腔出血1例、顱內(nèi)高壓1 例。經(jīng)住院檢查后診斷為靜脈竇血栓，并發(fā)現(xiàn)有PV 表現(xiàn)，均以突發(fā)的神經(jīng)癥狀起病，所有病例均符合腦血管病和PV 診斷標準［1］，經(jīng)臨床及實驗室檢查除外高血壓病、高脂血癥、糖尿病、吸煙、飲酒等腦血管病危險因素。

1.2 臨床表現(xiàn)

CVST 臨床表現(xiàn) 頭痛頭暈10 例，癲癇6 例，偏身肢體癱瘓7 例，行走不穩(wěn)1 例。此外，PV 臨床表現(xiàn)有皮膚黏膜紅紫10 例，尤以面頰、口唇、手掌為著，脾腫大3 例，皮膚騷癢2 例，指端疼痛1 例。

1.3 實驗室檢查

1.3.1 血象及骨髓象 RBC 6.41～9.57 ×1012/L，血紅蛋白(HB)185～276/L，WBC 6.83～10.17 ×109/L，紅細胞壓積50.6%～87.4%，血小板106～778 ×109/L，血小板分布寬度(PDW)18.0～26.7，網(wǎng)織紅細胞正常。形態(tài)學檢查:(1)粒系可見部分細胞中有顆粒及空泡變化;(2)成熟的紅細胞見輕度大小不一，可見擠壓重疊堆積，并可見淚滴樣變化及橢圓形紅細胞。外周血出現(xiàn)有核紅細胞2例，未見幼稚細胞;(3)血小板成堆。骨髓增生度:有核細胞增生活躍，尤以紅系增生為甚。10 例全部增生活躍，明顯活躍2 例，極度活躍8 例:粒系0.672±0.015，以晚期細胞為主，可見巨大雙核細胞;紅系0.298 ±0.034，以中晚期為主，成熟紅細胞大小不一，可見擠壓重疊;淋系0.051 ± 0.120，單核系0.004土0.00020。

1.3.2 骨髓活檢及骨髓基因檢查 10 例骨髓活檢提示骨髓增生極度活躍，脂肪組織減少;粒、紅、巨三系增生明顯，各階段細胞可見;纖維組織未見明顯增生。10 例JAK2 基因V617F 突變型陽性。

1.3.3 腰穿及腦脊液檢查 腦脊液壓力250～400 mmH2O 4 例，大于400 mmH2O 6 例，;腦脊液生化常規(guī)10 例均正常。

1.3.4 影像學檢查 頭部CT、MRI 發(fā)現(xiàn)腦梗死灶3 例，其中雙側(cè)額頂葉梗死2 例，雙側(cè)基底節(jié)多發(fā)性梗死1 例;雙側(cè)額頂梗死并出血5 例;蛛網(wǎng)膜下腔出血1 例;頭部CT、MRI 未發(fā)現(xiàn)病灶1 例。頭部MRV 或DSA 提示:上矢狀竇內(nèi)血栓8 例;右側(cè)乙狀竇血栓2 例。

1.4 治療 10 例患者均給予皮下注射低分子肝素鈉治療180 μl/(kg·d)，14 d 后改為華法林口服(INR 維持在2～3 之間);20%甘露醇脫水降顱壓;采用靜脈放血400 ml，每周2～3 次;羥基脲0.5 g，3 次/d;直至紅細胞比容(HCT)在0.5 以下，RBC 在6.0 ×1012/L 以下。

2 結(jié)果

10 例患者經(jīng)治療20 d 后癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，復查頭MRV 病變的靜脈竇部分再通，腰穿腦脊液壓力均小于180 mmH2O。6 m 隨訪，10 例患者完全恢復，復查頭MRV 未見異常，血常規(guī)正常，均未復發(fā)。

3 討論

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成是一種較為少見的顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成性疾病，缺乏臨床特異性，1825 年由Ribes 首先報道，其發(fā)病率不高，但是病死率較高。顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的發(fā)病機制與靜脈血流高凝狀態(tài)、淤滯、血管壁損傷及血管內(nèi)血栓物質(zhì)沉積有關(guān)［2］。當顱內(nèi)靜脈竇血栓形成后，靜脈阻塞導致局部腦組織水腫及靜脈性梗死，同時缺血缺氧又導致細胞膜上能量依賴性離子泵的損害，從而發(fā)生細胞內(nèi)的水腫，隨后出現(xiàn)擴張、膨脹的靜脈，缺血性神經(jīng)損害及瘀血性出血，出血融合為較大的血腫，成為CT 特征性的表現(xiàn)［3］。顱內(nèi)靜脈竇血栓形成常見于育齡期婦女，此因為口服避孕藥、懷孕和產(chǎn)褥期所造成的高凝狀態(tài)是顱內(nèi)靜脈竇血栓形成最常見的危險因素。其他發(fā)病因素包括乳突、鼻竇等頭部及頸部感染或外傷、嚴重脫水、顱骨手術(shù)、抗凝血酶Ⅲ缺乏、甲狀腺功能亢進、嗜酸性粒細胞增多癥、真性紅細胞增多癥等，其中真性紅細胞增多癥因其血液學特點決定其易并發(fā)血栓形成及出血性疾病，而這也是該類患者的主要致死原因，約占45%［4］。血栓形成在真性紅細胞增多癥中的發(fā)病率為34%～39%，復發(fā)率為8%～19%，且以動脈血栓形成為主，靜脈血栓較少［5，6］。CVST 是一種較少見的腦血管疾病，其病因復雜，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，而真性紅細胞增多癥引起的CVST 更加少見，更容易誤診或漏診。

真性紅細胞增多癥是一種病因未明的造血干細胞克隆性疾病，歐美發(fā)病率為0.7～2.6/10 萬［7］，其發(fā)病機制尚不明確，其診斷也缺乏特異性和敏感性均高的指標，并需排除繼發(fā)性紅細胞增多。但近年來在細胞分子學、遺傳學方面的研究有所突破，尤其是出現(xiàn)JAK2 酪氨酸激酶突變(JAK2V617F)后，PV的診斷標準有了較大進展。最新的PV 診斷標準如下:A 類:(1)A1:紅細胞容積增加(＞正常預期值的25%以上，或男性Hct ＞0.60、女性Hct ＞0.56);(2)A2:無引起繼發(fā)性紅細胞增多癥的病因(正常動脈血氧飽和度，無EPO 水平升高);(3)A3:可觸及的脾大;(4)A4:造血細胞存在JAK2V617F 突變或其他細胞遺傳學異常(BCR-ABI 除外)。B 類:(1)B1:血小板增多(血小板＞400 ×109/L);(2)B2:中性粒細胞增多(中性粒細胞＞10 ×109/L;吸煙者＞12.5×109/L);(3)B3:影像學證實的脾大;(4)B4:內(nèi)生性紅細胞集落形成或血清EPO 水平降低。凡符合上述A 類A1 +A2 合并有其他A 類任何一項時，或A1 +A2 并有B 類任何2 項時，即可診斷，本組患者的PV 均符合該診斷標準。

全身抗凝治療是顱內(nèi)靜脈竇血栓形成治療的金標準［8，9］，其開始是靜脈給予肝素或者皮下注射低分子肝素結(jié)合口服華法林。全身抗凝治療本身不能溶解已經(jīng)形成的血栓，而是維持神經(jīng)元正常代謝、維持腦血流的重建并防止腦組織的進一步壞死。但是PV 繼發(fā)CVST 的治療主要包括原發(fā)病及CVST 的治療。PV 的治療目的包括:(1)降低血栓形成和出血風險;(2)降低轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化和白血病的風險;(3)處理可能發(fā)生的并發(fā)癥如血栓形成、出血、瘙癢等。目前主張按預后因素及血管并發(fā)癥風險進行分層治療。血管并發(fā)癥高?；颊呤侵赣醒懿l(fā)癥病史或年齡＞60 歲，對這類患者主張進行靜脈放血+小劑量阿斯匹林+羥基脲治療。CVST 的治療與深靜脈血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)的治療策略一樣，除非有禁忌證，一般給予低分子肝素抗凝治療，同時給予維生素K 拮抗劑，維持國際標準化值(INR)在2.0～3.0，而預防復發(fā)的藥物主要選擇抗血小板聚集藥物，最近的指南建議PV 繼發(fā)血栓形成患者口服抗血小板藥物3～6 m，但是對于PV 繼發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓形成患者建議終身服用抗血小板藥物［10］。

本組患者起病急，早期癥狀缺乏特異性，經(jīng)常被誤診為腦梗死、出血性腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血甚至被誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，經(jīng)腰穿及頭MRV 檢查后才診斷為CVST，以后在血常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)紅細胞明顯增多，追問病史發(fā)現(xiàn)患者近半年來出現(xiàn)皮膚黏膜紅紫，懷疑PV，經(jīng)骨穿、JAK2 基因檢查診斷為原發(fā)性真性紅細胞增多癥并發(fā)顱內(nèi)靜脈竇血栓形成。其中有1 例患者頭MRI +增強未發(fā)現(xiàn)異常，這說明未出現(xiàn)靜脈性梗死出血，只是細胞性水腫，更容易漏診或誤診。給予了低分子肝素鈣、華法林、靜脈放血及羥基脲治療，病情得到緩解，以后一直在服用華法林及羥基脲維持治療，療效較好，隨診半年未復發(fā)。

綜上所述，通過本組患者及文獻復習我們可以了解PV 并發(fā)CVST 很少見，而且經(jīng)常誤診，但早期診斷及治療仍對預后起到關(guān)鍵的作用。

［1］張之男.血液病診斷及療效標準［M］.北京:科學出版社，1998.141 -142.

［2］Jonas KT，Lee SK，Agid R，et al.Cerebral sinovenous thrombosis in children［J］.Neuroima Clinic North America，2007，17:239 -244.

［3］Stam J.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses［J］.N Engl J Med，2005，352(17):1791 -1798.

［4］Marchioli R，F(xiàn)inazzi G，Landolfi R，et al.Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera［J］.J Clin Oncol，2005，23(10):2224 -2232.

［5］Kiladjian JJ，Cervantes F，Leebeek FW，et al.The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic4 vein thrombosis:a report on 241 cases［J］.Blood，2008，111(10):4922-4929.

［6］Richard S，Perrin J，Lavandier K，et al.Cerebral venous thrombosis due to essential thrombocythemia and worsened by heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis［J］.Platelets，2011，22(2):157 -159.

［7］Johansson P.Epidemiology of the myeloproliferative disorders polycythemia vera and essential thrombocythemia［J］.Semin Thromb Hemost，2006，32(3):171 -173.

［8］Benveniste RJ，Patel AB，Post KD.Management ofcerebral venous sinus thrombosis［J］.NeurosuIrg，2004，14(1):27 -35.

［9］Stanm J.Sinus thrombosis should be treated with anticoagulation［J］.Arch Neurol，2008，65(7):984 -985.

［10］Barbui T，Barosi G，Birgegard G，et al.Philadelphianegative classical myeloproliferative neoplasms:critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet［J］.J Clin Oncol，2011，29(6):761 -770.