卒中：回眸2014

王擁軍

今年的新年前夜我們在家里聚餐，吃完飯，按照傳統(tǒng)，大家都要說說這一年的感受?？偨Y(jié)下來可以用一句話概括全家人的這一年：糾結(jié)地快樂著。還好，快樂還是這一年的關(guān)鍵詞?；叵肫饋?，隨著年齡的增長，感覺快樂越來越多了。從年幼時(shí)的無憂無慮，到為賦新詞強(qiáng)說愁的青春期，再經(jīng)過人到中年的各種困擾，過了50歲，反而愈加處事不驚，好的、不好的事情，總是會找到理由去解釋。

平淡無驚正是2014年卒中研究的寫照，也可能是這個(gè)學(xué)科逐漸成熟的表現(xiàn)。

1 缺血性卒中院前溶栓治療：移動醫(yī)療的魅力

缺血性卒中發(fā)病后腦組織的損傷和時(shí)間高度相關(guān)，早期治療的核心是盡早恢復(fù)血流的再灌注，再灌注治療的理念是時(shí)間就是大腦。減少延誤，使患者在最快的時(shí)間得到再灌注治療是卒中急性期醫(yī)療質(zhì)量的核心指標(biāo)。延誤包括

院前延誤和院內(nèi)延誤，理論上講院前延誤是醫(yī)生難以控制的。然而科技的進(jìn)步，使得不可能變成了可能。

這項(xiàng)全新技術(shù)被稱為移動卒中單元（stroke emergency mobile unit，STEMO），STEMO把靜脈溶栓所需的全部檢查和治療設(shè)備［包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）］裝在救護(hù)車上（圖1），一旦患者呼救，這輛被稱為STEMO的救護(hù)車直接開到現(xiàn)場，如果移動CT沒有發(fā)現(xiàn)腦出血，就可以在救護(hù)車上直接開展溶栓治療，以避免傳統(tǒng)治療模式的延誤（圖2）。

圖1 移動卒中單元

2014年在JAMA雜志上發(fā)表了在德國柏林進(jìn)行的卒中院前急性治療和醫(yī)療護(hù)理優(yōu)化研究（the Prehospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical Care in Stroke Study，PHANTOM-S）（圖3）[1]。PHANTOM-S是周隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，所謂周隨機(jī)方式是指每2周使用STEMO治療模式、每2周使用傳統(tǒng)治療模式。在STEMO周，共收治3213例急性卒中患者，其中1804例患者接受了STEMO治療；在對照周共收治2969例急性卒中患者。就溶栓治療而言，STEMO周從呼叫到治療時(shí)間［61.4 min，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）58.7～64.0］比對照周（76.3 min，95%CI 73.2～79.3）減少了15 min（95%CI 11～19，P＜0.001）。接受STEMO救治的患者，從呼叫到治療時(shí)間（51.8 min，95%CI 49.0～54.6）比對照周減少了25 min（95%CI 20～29，P＜0.001）。STEMO周溶栓率是29%，接受STEMO治療的患者溶栓率是33%，對照周溶栓率是21%，分別相差8%和12%（P＜0.001）。使用STEMO不增加腦出血和7 d死亡的比例。

圖2 基于移動卒中單元的卒中醫(yī)療模式

圖3 卒中院前急性治療和醫(yī)療護(hù)理優(yōu)化研究所覆蓋的區(qū)域

PHANTOM-S提示與常規(guī)治療相比，救護(hù)車上溶栓治療可以減少治療時(shí)間，且不增加不良事件。由于例數(shù)和隨訪時(shí)間的原因，需要另外一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究評價(jià)STEMO的療效和臨床結(jié)局。

盡管靜脈溶栓治療在發(fā)病4.5 h內(nèi)都是安全有效的，但是越早使用效果越好，發(fā)病1 h內(nèi)治療被稱為黃金小時(shí)（golden hour）。STEMO模式是否能增加黃金小時(shí)救治的機(jī)會和改善結(jié)局，同年發(fā)表了PHANTOM-S黃金小時(shí)的亞組分析[2]。接受STEMO治療模式的患者在黃金小時(shí)的溶栓率（31.0%）是傳統(tǒng)模式（4.9%）的6倍（P＜0.01）（圖4）。在黃金小時(shí)接受溶栓治療的患者不增加7 d［比值比（odds ratio，OR）0.38，95%CI 0.09～1.70，P=0.21］和90 d死亡率（OR 0.69，95%CI 0.32～1.53，P=0.36），出院回家的機(jī)會大大增加［調(diào)整比值比（adjusted odds ratio，AOR）1.93，95%CI 1.09～3.41，P=0.02）。

圖4 兩種模式不同時(shí)間溶栓率

PHANTOM-S亞組分析顯示，STEMO的應(yīng)用增加了患者在黃金小時(shí)內(nèi)接受溶栓治療的比例。黃金小時(shí)內(nèi)溶栓治療不增加患者安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)，且短期預(yù)后更為理想。

德國PHANTOM-S之后，全球?qū)TEMO給予極高的期望，各國都投入研究推動這一治療模式的推廣和普及。美國休斯頓醫(yī)學(xué)中心也成功地把這一模式推向臨床應(yīng)用[3]，相信不久的將來，這一更為快速的救治模式很快會得到普及。

2 卒中達(dá)標(biāo)工程：早達(dá)標(biāo)、早獲益

減少院內(nèi)延誤也是卒中醫(yī)療最核心的質(zhì)量指標(biāo)之一，早在1996年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）就明確提出，為了有效地開展溶栓治療，應(yīng)該把門－針時(shí)間（door-to-needle time，DNT）控制在60 min內(nèi)。研究表明，如果DNT控制在60 min內(nèi)，患者死亡率可以減少22%。然而，達(dá)到這個(gè)指標(biāo)在全世界都是一件困難的事情。為了提高DNT達(dá)標(biāo)率，美國2010年啟動了卒中“達(dá)標(biāo)工程（Target：Stroke）”，其目的是把需要靜脈組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）溶栓的缺血性卒中患者DNT≤60 min的達(dá)標(biāo)率從當(dāng)時(shí)的34.4%提高到50%[4]。

達(dá)標(biāo)工程采用的措施包括：院前急救系統(tǒng)提前通知醫(yī)院、快速分診并通知卒中小組、卒中小組的快速集合、全天候（24×7）的卒中專家評估、實(shí)習(xí)生納入卒中小組、快速腦影像檢查、快速實(shí)驗(yàn)室檢查、建立tPA治療方案、tPA預(yù)混合、急診儲備tPA、給醫(yī)院反饋DNT時(shí)間等。

2014年報(bào)告了達(dá)標(biāo)工程取得的成效。1952家醫(yī)院收治的1 587 230例急性缺血性卒中患者中接受靜脈tPA治療者共99 469例，進(jìn)入分析的患者71 169例。DNT平均縮短了10 min，53.3%的患者DNT小于60 min，達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)（表1，圖5）。

卒中達(dá)標(biāo)工程提示，應(yīng)用國家范圍的質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目可以改進(jìn)急性缺血性卒中tPA治療的時(shí)間線。這種改進(jìn)能帶來更低的在院死亡率和腦出血，同時(shí)增加患者出院回家的比例。

表1 卒中達(dá)標(biāo)工程的效果

圖5 DNT＜60 min的比例

3 經(jīng)顱激光治療：閃過的夢幻

經(jīng)顱激光治療（transcranial laser therapy，TLT）是使用808 nm λ波長的光波，這個(gè)波長的光波能穿過皮膚、骨骼和硬腦膜直達(dá)大腦皮質(zhì)，之后被線粒體中的細(xì)胞色素C氧化酶吸收，產(chǎn)生光生物調(diào)節(jié)作用，結(jié)果使卒中患者的細(xì)胞色素C氧化酶活性增加，引起三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成增加，改善能量代謝及細(xì)胞信號傳導(dǎo)，從而改善腦組織缺血區(qū)的能量供應(yīng)（圖6）。

為了驗(yàn)證TLT對缺血性卒中的治療作用，2007年完成了療效和安全性試驗(yàn)（NeuroThera Effectiveness and Safety Trials，NEST-1）[5]。這項(xiàng)試驗(yàn)共納入美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）7～22分的缺血性卒中患者120例，結(jié)果顯示TLT可以顯著改善患者90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分（P=0.034）。2009年完成了更大規(guī)模的NEST-2，這項(xiàng)試驗(yàn)共納入660例NIHSS 7～22分的缺血性卒中患者，主要終點(diǎn)缺乏顯著差異（P＝0.094），但其后分析提示中度-重度卒中患者（NIHSS 7～17分，n=501）可從治療中獲得具有臨床意義的獲益（P=0.023）。為了驗(yàn)證TLT對這個(gè)特殊亞組（NIHSS 7～17）的臨床療效，2010年底啟動了NEST-3[6]，這個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃納入1000例缺血性卒中患者。

圖6 經(jīng)顱激光治療

NEST-3完成566例患者時(shí)，被數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（Data Monitoring Committee）叫停，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)兩組之間良好預(yù)后率（mRS 0～2分）有顯著差異（OR 1.024，95%CI 0.705～1.488）（圖7）。

圖7 NEST-3的主要終點(diǎn)

NEST－3研究表明，對于急性缺血性卒中患者，在卒中發(fā)作24 h內(nèi)應(yīng)用經(jīng)顱激光治療技術(shù)并不能帶來可衡量的神經(jīng)保護(hù)獲益?；谶@一項(xiàng)研究，研發(fā)這一裝置的Photo Thera公司停止了該設(shè)備的研發(fā)計(jì)劃。

4 尿酸在缺血再灌注治療中的價(jià)值：折斷的雙刃劍

腦缺血神經(jīng)保護(hù)一直是一個(gè)懸而未決的理論問題，從理論和動物實(shí)驗(yàn)可以看到，很多神經(jīng)保護(hù)治療都可以減輕腦缺血后的神經(jīng)損傷，但是臨床試驗(yàn)尚未有成功的先例。其中自由基清除劑用于再灌注損傷治療開展的臨床研究最多，理論基礎(chǔ)也較為完整。2014年發(fā)表了使用天然抗氧化劑——尿酸治療缺血性卒中的臨床試驗(yàn)[7]。

尿酸治療急性缺血性卒中安全性和有效性研究（Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke，URICOICTUS）的目的是探討卒中患者首發(fā)癥狀發(fā)生后的4.5 h內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療（tPA）基礎(chǔ)上加用尿酸，是否可降低卒中后殘疾風(fēng)險(xiǎn)。URICO-ICTUS是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、分層評分進(jìn)行的平行研究。共421例卒中后4.5 h內(nèi)使用tPA治療的患者被隨機(jī)分為尿酸組（1 g尿酸溶解在含0.1%碳酸鋰和5%甘露醇的500 ml溶液中，90 min以上）或安慰劑組（不含尿酸，其他相同）。分別于卒中后0 h、2 h、24 h、48 h、72 h和5 d、9 0d進(jìn)行NIHSS評估以及在治療后90 d進(jìn)行mRS和Barthel指數(shù)評價(jià)。主要結(jié)局是90 d獲得良好預(yù)后（mRS 0～1分）的比例。研究結(jié)果顯示，盡管使用尿酸組良好預(yù)后有好的趨勢，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［危險(xiǎn)度（risk reduction，RR）1.23，95%CI 0.96～1.56，P=0.099］。兩組死亡、腦出血、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率無區(qū)別。

URICO-ICTUS試驗(yàn)表明，在溶栓基礎(chǔ)上增加尿酸治療并沒有帶來良好預(yù)后的增加，但是也沒有帶來任何不良結(jié)局。

在公布這項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，該研究的主要研究者，西班牙巴塞羅那醫(yī)院高級卒中中心的Angel Chamorro教授（圖8）談到：雖然該試驗(yàn)的初期結(jié)果沒有展現(xiàn)出顯著獲益，但其獲益的趨勢令人鼓舞，而且?guī)讉€(gè)次要結(jié)局指標(biāo)顯示出一些獲益。我們必須謹(jǐn)慎地解釋這些結(jié)果，但我認(rèn)為這些足以支持我們進(jìn)一步開展更大、更有決定性意義的試驗(yàn)。無論如何，該試驗(yàn)的結(jié)果是令人興奮的，并為這一充斥著失敗的領(lǐng)域帶來了新的希望。

圖8 尿酸治療急性缺血性卒中安全性和有效性研究的主要研究者Angel Chamorro

5 缺血性卒中早期降壓治療：好夢難圓

缺血性卒中早期血壓控制仍然是個(gè)沒有解決的臨床問題，大多數(shù)指南不建議早期降低升高的血壓。但是，很多專家認(rèn)為把血壓控制在一定水平有利于患者的預(yù)后。圍繞這個(gè)問題，2014年發(fā)表了兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

一個(gè)是美國Tulane大學(xué)設(shè)計(jì)、全部是來自中國患者的中國急性缺血性卒中降壓試驗(yàn)（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）[8]。這個(gè)試驗(yàn)在中國26家醫(yī)院納入發(fā)病48 h內(nèi)的急性缺血性卒中4071例患者，隨機(jī)分為接受早期降壓治療組和對照組，以觀察立即降壓是否可以降低14 d或出院時(shí)的死亡和嚴(yán)重致殘。降壓治療組在用藥24 h內(nèi)平均收縮壓從166.7 mmHg下降到144.7 mmHg，降幅12.7%；對照組平均收縮壓從165.6 mmHg下降到152.9 mmHg，平均降幅7.2%；下降幅度相差5.5%，絕對差值為9.1 mmHg。在隨機(jī)第7天降壓組平均收縮壓137.3 mmHg，對照組146.5 mmHg，兩組相差9.3 mmHg（圖9）。但是兩組在14 d和出院時(shí)的主要終點(diǎn)無顯著差異（OR 1.00，95%CI 0.88～1.14，P=0.98），3個(gè)月隨訪的次要終點(diǎn)也沒有顯著差異（OR 0.99，95%CI 0.86～1.15，P=0.93）（表2）。

CATIS試驗(yàn)表明，對于急性缺血性卒中患者，使用降壓藥物降低血壓不能降低14 d和出院時(shí)死亡和嚴(yán)重致殘的機(jī)會。

另一項(xiàng)急性期降壓試驗(yàn)是一氧化氮在急性卒中患者血壓管理中的作用（Efficacy of Nitric Oxide，with or without Continuing Antihypertensive Treatment，for Management of High Blood Pressure in Acute Stroke，ENOS）[9]。ENOS選擇發(fā)病48 h的缺血性卒中或出血性卒中患者，觀察經(jīng)皮硝酸甘油（5 mg/d）降壓和不降壓的對照結(jié)果，以及患者發(fā)病前使用降壓藥物是繼續(xù)用藥還是停用既往用藥的降壓治療方案。研究預(yù)計(jì)入組5000例患者，最終入組4011例患者。主要終點(diǎn)是3個(gè)月mRS 1～2分和3～6分的比例。

圖9 中國急性缺血性卒中降壓試驗(yàn)的血壓變化

該研究中患者基線平均血壓為（167±19）/（90±13）mmHg，使用硝酸甘油貼膜組在第1天血壓下降7/3.5 mmHg（P＜0.0001），繼續(xù)服用降壓藥物比停用降壓藥物組血壓下降9.5/5.0 mmHg（P＜0.0001）。90 d功能預(yù)后無顯著差別：硝酸甘油貼膜比對照組（OR 1.01，95%CI 0.91～1.13，P=0.83）；繼續(xù)使用降壓藥物比停用降壓藥物組（OR 1.05，95%CI 0.90～1.22，P=0.55）（圖10）。

ENOS試驗(yàn)顯示，在伴有高血壓的急性卒中患者中，給予透皮硝酸甘油貼膜可降低血壓，且安全性良好，但并不能改善患者的神經(jīng)功能。ENOS試驗(yàn)還提示在急性卒中發(fā)生后的最初幾天，沒有證據(jù)支持繼續(xù)給予患者卒中前降壓藥物能改善結(jié)局。

圖10 一氧化氮在急性卒中患者血壓管理中的作用試驗(yàn)的主要結(jié)局

表2 中國急性缺血性卒中降壓試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)

6 大骨瓣減壓術(shù)：老年人重型卒中的救命稻草

對于惡性大腦中動脈閉塞的缺血性卒中，大骨瓣減壓術(shù)（hemicraniectomy）是重要的外科治療手段（圖11）。2007年報(bào)告了第一個(gè)大骨瓣減壓術(shù)治療惡性大腦中動脈閉塞的試驗(yàn)——重度大腦中動脈閉塞大骨瓣減壓術(shù)研究（Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery，DESTINY），這個(gè)包括32例18～60歲大腦中動脈梗死患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)外科治療可以顯著減少這類患者的死亡率。隨后早期大骨瓣減壓治療惡性大腦中動脈閉塞試驗(yàn)（early decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarction，DECIMAL）和半側(cè)顱骨切除對大腦中動脈閉塞伴危及生命的水腫的治療試驗(yàn)（Hemicraniectomy After Middle cerebral artery infarction with Life-threatening Edema Trial，HAMLET）再次驗(yàn)證了最初的發(fā)現(xiàn)，各種指南推薦使用大骨瓣減壓術(shù)。但是，這3個(gè)臨床全部病例都在60歲以下的患者，大骨瓣減壓術(shù)對于大于60歲的患者是否有效，仍然是個(gè)未解之謎。為了回答這個(gè)問題，2014年發(fā)表了針對伴重度大腦中動脈閉塞的老年患者行大骨瓣減壓術(shù)的研究——DESTINY Ⅱ[10]。

圖11 惡性大腦中動脈閉塞后的大骨瓣減壓術(shù)

DESTINY Ⅱ共納入112例發(fā)病在48 h內(nèi)、年齡超過60歲（平均70歲）的惡性大腦中動脈閉塞的患者，隨機(jī)分為大骨瓣減壓術(shù)組和對照組，主要終點(diǎn)是隨訪0～6個(gè)月無嚴(yán)重殘疾（mRS 0～4分）生存。結(jié)果顯示，大骨瓣減壓術(shù)組無嚴(yán)重殘疾生存的患者為38%，對照組為18%（OR 2.91，95%CI 1.06～7.49，P=0.04）。手術(shù)治療組患者死亡率（33%）顯著低于對照組（70%）。在死亡原因中，外科治療組感染更常見，對照組腦疝更為常見（圖12）。

圖12 重度大腦中動脈閉塞大骨瓣減壓術(shù)研究II的生存曲線

DESTINY Ⅱ試驗(yàn)提示，對于61歲以上的重度大腦中動脈閉塞的患者，大骨瓣減壓術(shù)能增加患者無嚴(yán)重殘疾的生存率，但是大多數(shù)生存的患者術(shù)后將需要很大程度上的身體照料。

7 他汀與腦出血：是友，是敵？

2006年強(qiáng)化降膽固醇治療對卒中預(yù)防（the Stroke Prevention with Aggressive

Reduction in Cholesterol Level，SPARCL）研究給他汀類藥物在缺血性卒中／短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）二級預(yù)防中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，二級預(yù)防指南把他汀類藥物作為最重要的措施之一。但是，在SPARCL亞組分析發(fā)現(xiàn)，他汀在預(yù)防腦缺血的同時(shí)，有增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床實(shí)踐中一直擔(dān)心有腦出血病史的患者他汀使用的安全性。

2014年報(bào)告了根據(jù)北加州愷撒（Kaiser）保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的回顧性隊(duì)列研究[11]，這個(gè)數(shù)據(jù)庫共包括3481例急性腦出血的患者，其中使用他汀患者1194例，未使用他汀患者2287例（圖13）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物的腦出血患者生存機(jī)會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未用他汀的患者（OR 4.25，95%CI 3.46～5.23，P＜0.001），使用他汀的患者出院回家或者轉(zhuǎn)到急性康復(fù)機(jī)構(gòu)的機(jī)會也高于未用他汀的患者（OR 2.57，95%CI 2.16～3.06，P＜0.001）。中止他汀治療患者30d生存機(jī)會低于使用他汀的患者（OR 0.16，95%CI 0.12～0.21，P＜0.001），出院回家或轉(zhuǎn)入急性康復(fù)機(jī)構(gòu)的機(jī)會也少于不用他汀的患者（OR 0.26，95%CI 0.20～0.35，P＜0.001）。多變量分析發(fā)現(xiàn)腦出血急性期使用他汀類藥物可以增加15%生存的機(jī)會（4%～25%，P=0.01），增加出院回家或轉(zhuǎn)到急性康復(fù)機(jī)構(gòu)的機(jī)會增加13%（2%～24%，P=0.02）（圖14）。

圖13 撒醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫

北加州愷撒保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的回顧性隊(duì)列研究提示，腦出血后住院患者使用他汀類藥物可以改善預(yù)后，停用他汀類藥物惡化預(yù)后?？紤]到停用他汀使預(yù)后惡化的事實(shí)，因此，在腦出血急性期停用他汀應(yīng)該慎重。

8 顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄：徘徊在東方的幽靈

不同種族腦動脈粥樣硬化分布不同是個(gè)懸而未決的難題，白種人腦動脈粥樣硬化主要是在頸部，而亞洲人主要是在顱內(nèi)。不同種族和地區(qū)腦動脈粥樣硬化的研究熱點(diǎn)也不盡相同。

圖14 腦出血使用他汀對患者生存的影響注：ICH：腦出血

2014年發(fā)表了兩項(xiàng)大規(guī)模顱內(nèi)動脈粥樣硬化的研究。其中最主要的研究是中國卒中/TIA患者顱內(nèi)大動脈粥樣硬化的流行和預(yù)后（the Chinese Intra Cranial Athero Sclersosis study，CICAS）[12]。本研究包括中國22家醫(yī)院，共入選2864例7 d內(nèi)發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者。所有患者均行磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），評估主要顱內(nèi)動脈直徑，顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的定義為血管狹窄≥50%。

CICAS結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2864例患者中共1335例存在顱內(nèi)動脈狹窄（46.6%），其中261例（9.1%）合并存在顱外頸動脈狹窄（圖15）。有顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的患者入院時(shí)病情更重，住院時(shí)間更長（P＜0.0001）。在隨訪的第12個(gè)月，沒有顱內(nèi)動脈狹窄患者卒中復(fù)發(fā)率為3.27%，狹窄50%～69%患者復(fù)發(fā)率3.82%，狹窄70%～99%患者復(fù)發(fā)率5.16%，完全閉塞患者卒中復(fù)發(fā)率7.27%。多因素分析發(fā)現(xiàn)動脈狹窄程度、腦缺血或心臟病史、Willis環(huán)完整性、入院NIHSS評分是1年卒中復(fù)發(fā)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在同時(shí)伴有≥3項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者復(fù)發(fā)率最高（圖16）。

CICAS研究表明，中國缺血性卒中/TIA患者顱內(nèi)大動脈狹窄最常見。即使有較好的藥物治療，顱內(nèi)大動脈嚴(yán)重狹窄患者仍有較高的卒中復(fù)發(fā)率。

圖15 缺血性卒中／短暫性腦缺血發(fā)作患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化和顱外動脈粥樣硬化的分布

圖16 顱內(nèi)動脈粥樣硬化程度、危險(xiǎn)因素和卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系

盡管顱內(nèi)動脈粥樣硬化在亞洲人群卒中的發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用，但是對于白種人也是不能忽視的發(fā)病基礎(chǔ)。2014年還發(fā)表了基于鹿特丹（Rotterdam）研究的白種人的數(shù)據(jù)[13]，這些數(shù)據(jù)試圖解讀顱內(nèi)段頸動脈粥樣硬化與白種人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

鹿特丹研究是基于人群的前瞻性隊(duì)列研究，它旨在研究老年人心血管病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、眼科疾病、內(nèi)分泌疾病和精神系統(tǒng)疾病發(fā)生的決定因素。鹿特丹研究是1990年由荷蘭Erasmus醫(yī)學(xué)中心流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)的Albert Hofman教授發(fā)起。研究人群位于鹿特丹郊區(qū)的Ommoord。對2323例進(jìn)行了頭顱CT檢查，從而判定顱內(nèi)頸動脈的鈣化程度（圖17）。

圖17 計(jì)算機(jī)斷層掃描所見顱內(nèi)頸動脈鈣化

對這個(gè)人群（14 055例）進(jìn)行1年隨訪，發(fā)現(xiàn)91例患有卒中，其中74例是缺血性卒中。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，大的顱內(nèi)頸動脈鈣化體積與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這獨(dú)立于心血管危險(xiǎn)因素、頸動脈超聲斑塊評分、其他血管床鈣化（顱內(nèi)頸動脈鈣化每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，OR 1.43，95%CI 1.04～1.96）。顱內(nèi)頸動脈鈣化對全部卒中貢獻(xiàn)了75%，主動脈弓鈣化貢獻(xiàn)45%，頸動脈鈣化貢獻(xiàn)25%（表3）。

鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈粥樣硬化是白種人群發(fā)生卒中的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，其引發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能較遠(yuǎn)端血管床的大動脈粥樣硬化更高。

9 隱源性卒中患者心房顫動的識別：難以壓抑的心動

病因診斷是缺血性卒中臨床處理非常重要的步驟，但是盡管采用了詳盡的臨床檢查，仍然有20%左右的患者不能查到病因，這組患者被稱為隱源性卒中。這組卒中患者可能包括一部分使用常規(guī)方式不能識別的陣發(fā)性心房顫動患者，2014年發(fā)表了兩個(gè)相關(guān)的大規(guī)模的研究。

一個(gè)來自加拿大的長時(shí)程動態(tài)心電監(jiān)測可改進(jìn)隱源性卒中患者心房顫動的診斷和治療研究——腦梗死后心房顫動監(jiān)測（Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after a Cerebral Ischemic Event，EMBRACE）研究[14]，目的是以常規(guī)動態(tài)心電監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)心房顫動的近期隱源性缺血性卒中或TIA患者為研究人群，比較30 d心電監(jiān)測和重復(fù)24 h動態(tài)心電監(jiān)測對陣發(fā)性心房顫動的檢出率（圖18）。這個(gè)研究是多中心隨機(jī)對照研究，病例來自加拿大16個(gè)卒中中心（加拿大卒中協(xié)會），采用1∶1隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)。研究對象是年齡≥55歲，無既往心房顫動病史，急性栓塞性缺血性卒中（神經(jīng)影像支持）或TIA，不明原因，發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)。心電記錄采用事件觸發(fā)循環(huán)記錄儀（Braemar Inc，ER910AF）和非粘合性電極帶（Accuheart 電極帶，Cardiac Bio-Systems Inc）。主要終點(diǎn)在隨機(jī)化后90 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)持續(xù)30 s或更長時(shí)間的心房顫動或心房撲動心電片段。研究最終納入572例患者，其中30 d心電監(jiān)測組287例，重復(fù)動態(tài)心電監(jiān)測285例。30 d監(jiān)測組的82%的患者完成了≥3周的監(jiān)測；30 d監(jiān)測組中，未監(jiān)測到心房顫動的患者有85%完成了≥3周的監(jiān)測。的隱源性卒中或TIA患者中就有1個(gè)合并陣發(fā)性心房顫動，年齡超過75歲該比例是1/5。卒中/TIA后1個(gè)或2個(gè)動態(tài)心電檢測不足以篩查陣發(fā)性心房顫動，長時(shí)間連續(xù)監(jiān)測30 d心電是可行的，可提高30 d心房顫動檢出率，使抗凝藥物應(yīng)用比例提高。

表3 每個(gè)血管床卒中人群歸因風(fēng)險(xiǎn)

另一項(xiàng)研究是來自意大利Catholic大學(xué)心

臟病研究所的Tommaso Sanna教授牽頭的隱源性卒中與潛在心房顫動研究（CRYptogenic STroke and underlying AtriaL Fibrillation，

CRYSTAL－AF）[15]，其主要目的是判斷使用植入式心臟監(jiān)測長期監(jiān)測心臟策略在隱源性卒中患者發(fā)現(xiàn)心房顫動是否優(yōu)于常規(guī)監(jiān)測。選擇40歲以上隱源性卒中和TIA患者441例，其中221例使用植入式心電記錄（REVEAL XT）（圖19），另外220例患者使用常規(guī)心電記錄。

圖18 腦梗死后心房顫動監(jiān)測研究使用的30 d心電記錄設(shè)備

EMBRACE結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)30 s以上的心房顫動在干預(yù)組檢出率為16.1%（45／280），對照組為3.2%（9／277），絕對相差12.9%（95%CI 8.0～17.6，P＜0.001），需篩查例數(shù)（number needed to screen）等于8。持續(xù)2.5 min以上的心房顫動在干預(yù)組檢出率為9.9%（28／284），對照2.5%（7／277），絕對相差7.4%（95%CI 3.4～11.3，P＜0.001）。90 d干預(yù)組18.6%（52/280）使用口服抗凝治療，對照組11.1%（31/279）使用口服抗凝治療，絕對相差7.5%（95%CI 1.6～13.3，P=0.01）。

EMBRACE研究提示，每6個(gè)年齡≥55歲

圖19 隱源性卒中與潛在心房顫動研究使用的植入式心電記錄

研究6個(gè)月時(shí)，植入心電記錄組發(fā)現(xiàn)心房顫動率8.9%，常規(guī)對照組為1.4%，兩組具有顯著差別［危險(xiǎn)比（harzard ratio，HR）6.4，95%CI 1.9～21.7，P＜0.001］。12個(gè)月時(shí)，植入心電記錄組發(fā)現(xiàn)心房顫動12.4%，常規(guī)對照組為2.0%，兩組具有顯著差別（HR 7.3，95%CI 12.6～20.8，P＜0.001）。

心房顫動的識別隨著時(shí)間而增加，到36個(gè)月植入心電記錄組發(fā)現(xiàn)心房顫動率為30%，而對照組只有3%。對于發(fā)現(xiàn)心房顫動的患者，89%被醫(yī)生給予了口服抗凝劑治療。該研究提示對于隱源性卒中應(yīng)該進(jìn)行長時(shí)間心電監(jiān)測。

10 原因不明的栓塞性卒中：新概念帶來的新希望

隱源性卒中的治療是個(gè)臨床難題，因?yàn)椴∫虿幻?，臨床難以選擇特定的藥物。2014年，來加拿大、德國、美國等專家組成的隱源性卒中／原因不明的栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）國際工作組（Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group）提出了一個(gè)全新的概念，即ESUS[16]。假定絕大數(shù)隱源性卒中是血栓栓塞性，血栓栓塞的來源包括心臟來源、通過未閉的卵圓孔的靜脈血栓、動脈粥樣硬化性斑塊等（圖20）。專家建議當(dāng)缺血性卒中為非腔隙性梗死、找不到心臟和動脈明確病因時(shí)，定義為ESUS。

ESUS的診斷建議包括：①腦CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示非腔隙性卒中；②供應(yīng)缺血區(qū)域的顱外與顱內(nèi)動脈均需成像以排除遠(yuǎn)端＞50%的狹窄（動脈造影、MRI、CT血管成像、多普勒超聲等）；③排除心源性栓塞（12導(dǎo)聯(lián)心電圖、＞24 h的心律監(jiān)測）。

圖20 原因不明的栓塞性卒中可能的栓子來源

對于ESUS來說，栓塞主要是血栓，因此推測抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療。因此，亟需隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證新型口服抗凝劑用于治療ESUS。在這個(gè)學(xué)說指導(dǎo)下，加拿大和德國學(xué)者牽頭啟動了兩個(gè)使用新型口服抗凝劑用于ESUS的臨床試驗(yàn)。

一個(gè)臨床試驗(yàn)是利伐沙班和阿司匹林對原因不明的栓塞性卒中患者預(yù)防卒中復(fù)發(fā)或系統(tǒng)性栓塞效果比較試驗(yàn)（Rivaroxaban versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients with Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）[17]。這個(gè)試驗(yàn)包括發(fā)病1周至6個(gè)月的原因不明的栓塞性卒中，比較利伐沙班（15 mg）和阿司匹林（100 mg）的二級預(yù)防效果，預(yù)計(jì)樣本量7000例（圖21）。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是達(dá)比加群對原因不明的栓塞性卒中二級預(yù)防作用研究（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）[18]。預(yù)計(jì)納入6000例發(fā)病3個(gè)月內(nèi)的ESUS，患者隨機(jī)接受達(dá)比加群（dabigatran）和阿司匹林（1∶1），每3個(gè)月隨訪一次，隨訪時(shí)記錄所有不良事件、嚴(yán)重不良事件和預(yù)后。預(yù)計(jì)研究3年結(jié)束。

圖21 利伐沙班和阿司匹林對原因不明的栓塞性卒中患者預(yù)防卒中復(fù)發(fā)或系統(tǒng)性栓塞效果比較研究設(shè)計(jì)

這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的開展將為腦血管病臨床治療開辟新的疆域，以更為簡便的思維解決臨床對病因診斷的困難。無論是陽性結(jié)果還是陰性結(jié)果，試驗(yàn)的結(jié)局都值得期待。

2015年，國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)將會正式啟動，腦血管病的研究將會列入專項(xiàng)，這將是中國腦血管病研究的強(qiáng)大動力，在這個(gè)動力的推動下，中國腦血管病的研究步伐將會大大加快，在未來國際腦血管病研究的舞臺中國的角色越來越重要，中國的聲音越來越響亮。這正是我們的期待。

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