鄰苯二甲酸二乙基己酯體內(nèi)代謝和毒性機制研究進展

蔣 磊，徐維平，芮貝貝，陳 昊

（1．安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230031； 2．安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230026；3．安徽醫(yī)科大學臨床藥理研究所，安徽 合肥 230032）

鄰苯二甲酸二乙基己酯體內(nèi)代謝和毒性機制研究進展

蔣 磊1，徐維平2，芮貝貝3，陳 昊3

（1．安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230031； 2．安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230026；3．安徽醫(yī)科大學臨床藥理研究所，安徽 合肥 230032）

塑化劑被廣泛用于各種塑料制品當中，其中以鄰苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）最為典型。隨著食品中添加塑化劑的新聞不斷被曝光，塑化劑對人體健康的危害逐漸引起大眾關注。塑化劑及其體內(nèi)代謝物在體內(nèi)的蓄積可導致多個器官的損傷。塑化劑生殖器官蓄積可造成生殖系統(tǒng)明顯的損傷，在肝臟累積可導致氧化應激而引發(fā)肝細胞凋亡，同時塑化劑又能作為佐劑影響免疫系統(tǒng)。該文將就DEHP的生殖毒性、肝臟毒性和免疫毒性及其有關機制進行了系統(tǒng)闡述。

塑化劑；鄰苯二甲酸二乙基己酯；代謝；毒性

塑化劑又稱增塑劑，大量應用于各種塑料制品，以鄰苯二甲酸酯類（PAEs）最常用。它屬于工業(yè)添加劑，為無色、無味的液體，可以使微粒分子分散得更均勻，因此能增加材料的延展性、柔軟度和可塑性，常用在塑料材料以及水泥、混凝土等建筑材料中[1]。PAEs又稱為酞酸酯類，包括鄰苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）、鄰苯二甲酸二異壬酯（DINP）、鄰苯二甲酸正辛酯（DNOP）、鄰苯二甲酸二異癸酯（DIDP）等，不同種類的毒性各不相同。PAEs與產(chǎn)品基質(zhì)間為非共價結(jié)合，容易從產(chǎn)品中釋放進入周圍環(huán)境。一般人群容易在塑料制品包裝中接觸到PAEs類塑化劑，在生活中有很多食物在加工、加熱、包裝、盛裝的過程中，可能會造成DEHP的溶出且滲入食物中[2]，而在9種對人類健康影響最大的PAEs中，其中以DEHP最典型[3]。DEHP的急性毒性很低，小鼠的半數(shù)致死量（LD50）為30 g／kg，大鼠為30．6 g／kg，家兔為34 g／kg；小鼠、大鼠、鴿、兔、雞靜脈注射DEHP 0．07～0．3 g／kg可引起死亡；大鼠腹腔注射DEHP，LD50為5～30 g／kg[4]。近年來，隨著人們對塑化劑關注度的提高，國內(nèi)外對DEHP毒性影響的研究報道也日趨增多。目前研究認為，DEHP可對多種器官和組織產(chǎn)生毒性，這為預防DEHP對人體健康的危害奠定了理論基礎。

1 體內(nèi)代謝機制

塑化劑作為一種環(huán)境污染物，普遍存在于空氣、土壤和水中。作為涉及面最廣、用量最大的一類塑化劑，DEHP可以經(jīng)口、呼吸道、靜脈輸液、皮膚吸收等多種方式進入人體。PAEs的性質(zhì)與其側(cè)鏈的長短相關，側(cè)鏈越短，親水性側(cè)鏈越長，支鏈越多，同分異構體越多，親油性越強[5]。短鏈的PAEs在尿液中主要代謝為相應的鄰苯二甲酸單酯，而長鏈的PAEs不僅可產(chǎn)生單酯還可發(fā)生羥基化和氧化反應[1]。大部分鄰苯二甲酸酯在人體內(nèi)代謝經(jīng)過2個階段，第1階段為生物轉(zhuǎn)化，即鄰苯二甲酸單酯形成階段，然后通過第2階段的轉(zhuǎn)化，即單酯在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化作用下與葡萄糖醛酸反應生成各自的葡糖醛酸結(jié)合物。DEHP進入體內(nèi)后，首先被迅速代謝為乙基己醇和鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯（MEHP），然后通過第2階段的轉(zhuǎn)化，第2階段的結(jié)合增加了PAEs的水溶性、降低其生物活性并加速排泄[6]。有證據(jù)表明，DEHP的毒性作用主要是通過代謝物MEHP產(chǎn)生，體外試驗發(fā)現(xiàn)MEHP的毒性效力是DEHP的10倍[7]。

2 毒性機制

2．1 生殖毒性

DEHP具有擬雌激素樣作用，進入體內(nèi)后可干擾體內(nèi)雄性和雌性激素分泌，對生殖系統(tǒng)損傷明顯。發(fā)育期的SD大鼠喂食DEHP，可以延緩青春期的開始時間，降低雄激素依賴的組織重量。DEHP通常會降低血清中的睪酮含量，升高促黃體激素（LH）的水平，表明血清睪酮水平的降低是由于DEHP對睪丸的影響，并非通過抑制下丘腦的促黃體激素[8]。但也有研究報道，孕期SD大鼠暴露于DEHP，從受孕的第11天至第21天后，生產(chǎn)的幼鼠血清睪酮和促黃體激素水平與正常組比較均降低，且幼鼠的肛門與生殖器距離（AGD）也比正常組縮短[9]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，DEHP宮內(nèi)暴露可影響雄性生殖器官的發(fā)育，造成生殖器官畸形、功能障礙等。Wilson等研究發(fā)現(xiàn)，DEHP染毒妊娠期的SD和Wistar大鼠，會導致新出生的幼鼠睪丸引帶病變，附睪發(fā)育不全[10]。Pinar等[11]的研究表明，DEHP染毒3周大SD大鼠5周后，導致睪丸支持細胞內(nèi)波形蛋白瓦解破壞和精母細胞凋亡，體外喂食補充硒后，DEHP的毒性作用得以減輕。然而，Giuliana等[12]的研究表明，維生素C和白藜蘆醇卻不能改善DEHP所致的生殖毒性，雖然兩者都可以減輕DEHP對機體氧化應激的影響。

生殖系統(tǒng)是DEHP毒性作用的主要靶器官，目前國內(nèi)外對DEHP生殖毒性的研究多集中于睪丸支持細胞和睪丸間質(zhì)細胞。睪丸支持細胞又稱Sertoli細胞，主要功能是構成血睪屏障，使近管腔部處于一個有利于生精細胞分化、發(fā)育的微環(huán)境，避免生精細胞發(fā)生自身免疫反應。有研究認為，DEHP和MEHP引起精母細胞的生精障礙與睪丸支持細胞損傷密切相關，且DEHP的初級代謝物MEHP的毒性更大[7]。Yao等[13]建立原代支持細胞和精母細胞共培養(yǎng)體系的研究顯示，MEHP染毒共培養(yǎng)后，MEHP可直接作用于支持細胞，激活NF-κB和Sp-1，導致FasL轉(zhuǎn)錄增多，F(xiàn)asL大量表達并分泌到細胞外，作用于精母細胞，引起精母細胞凋亡增多；同時，體內(nèi)、體外試驗表明，MEHP染毒所致精母細胞分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）升高，作用于支持細胞的TNF-R1受體后，激活NF-κB，又可引起FasL高表達。Chen等[14]的研究認為，NF-κB／FasL信號通路參與了MEHP介導的睪丸支持細胞的損傷，并最終引起精母細胞凋亡。MEHP染毒睪丸支持細胞后，轉(zhuǎn)移相關蛋白MTA1-Mi-2的組成部分之一／核小體重組和脫乙酰酶復合體，它的表達水平與精母細胞的凋亡呈線性相關。而且，使用 RNA干擾技術敲除支持細胞的 MTA1后發(fā)現(xiàn)，MEHP引起的 FasL的表達減少，這說 明MTA1可能管控著NF-κB／FasL的級聯(lián)激活。

睪丸間質(zhì)細胞（interstitial cell，又稱leydig cell）分布于睪丸生精小管之間的疏松結(jié)締組織中，主要功能是合成和分泌睪酮，95%的血漿睪酮由睪丸間質(zhì)細胞分泌。DEHP宮內(nèi)暴露于懷孕12 d到產(chǎn)后21 d（GD12～PND21）的SD母鼠后，仔鼠睪丸間質(zhì)細胞中的促黃體生成素受體（LHR）及類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）的表達受到抑制，從而影響到睪丸的發(fā)育[15]。近年來的研究表明，DEHP對間質(zhì)細胞的影響主要與暴露劑量有關，不同濃度的DEHP對于睪丸間質(zhì)細胞睪酮合成水平的影響不一樣，即低劑量有刺激效應，高劑量可抑制激素水平。Ge等[16]的研究指出，10 mg／（kg·d）的DEHP暴露劑量能增加睪丸間質(zhì)細胞雄激素的合成和小鼠睪酮水平，這與高劑量DEHP[超過500 mg／（kg·d）]所導致的抗雄激素作用是不同的。高劑量（每天≥500 mg／kg，經(jīng)口）的PAEs可抑制成年間質(zhì)細胞的功能，降低雄激素的合成，延遲青春期[17]；低劑量（每天＜100 mg／kg，經(jīng)口）則增加成年間質(zhì)細胞的數(shù)量和雄激素水平，使青春期提前[18]。

雖然目前多數(shù)研究都集中于DEHP所致的雄性生殖毒性，但DEHP對雌性生殖毒性的影響也不容忽視。目前研究表明，DEHP的主要作用靶點是卵巢顆粒細胞，雌性大鼠經(jīng) DEHP灌胃染毒后，血清孕酮的分泌減少，DEHP阻滯卵巢顆粒細胞于 G0／G1期，高劑量組出現(xiàn)動情周期延長、顆粒細胞凋亡比例增加，進而損害雌性動物卵巢功能和生殖內(nèi)分泌能力[19]。有動物實驗表明，DEHP可通過抑制限速酶細胞色素P450芳香化酶（P450 arom）轉(zhuǎn)錄使其表達下調(diào)來降低雌二醇（E2）的分泌量；此外，MEHP通過上調(diào) 17β-羥甾脫氫酶（17β-HSD）表達，導致雌二醇向雌酮（E1）轉(zhuǎn)化速率加快也是其下降的原因之一[20-21]。

總的來說，生殖毒性是DEHP目前發(fā)現(xiàn)的最明顯作用。這可能是由于DEHP作為一種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，具有顯著的雌激素樣作用，能干擾體內(nèi)激素的分泌；另一方面，DEHP進入體內(nèi)代謝之后，初級代謝物MEHP在睪丸中的積累分布雖明顯低于其他臟器，但睪丸相較于其他臟器對MEHP更敏感，這也可能是DEHP具有明顯生殖毒性的主要原因[22]。

2．2 肝臟毒性

DEHP的肝毒性作用主要是由其活性代謝產(chǎn)物如MEHP等所致，肝臟是體內(nèi)DEHP轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MEHP的主要器官之一。DEHP誘導嚙齒動物肝癌的發(fā)生與激活過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR-α）有關；但近年來研究表明，DEHP致肝毒性的調(diào)控機制還可能與其促發(fā)的炎癥反應、氧化應激及癌基因的激活有關，并非僅僅依賴于PPAR-α途徑；而且DEHP在嚙齒類動物和其他哺乳動物代謝途徑不同，DEHP是否能通過PPAR-α途徑誘發(fā)肝腫瘤，還需要進一步研究[23]。衷筱琴等[24]用不同劑量的DEHP以灌胃方式染毒雄性 Wistar大鼠28 d后發(fā)現(xiàn)，肝臟系數(shù)增大，肝細胞出現(xiàn)水腫，肝竇變窄，個別細胞出現(xiàn)空泡產(chǎn)生脂肪變性，有炎細胞浸潤，且隨著DEHP劑量的增加而癥狀加重。Miura等[22]分別研究了DEHP對肝臟、腎臟、睪丸、胰臟的短期毒性影響，發(fā)現(xiàn)DEHP在體內(nèi)代謝后，MEHP在肝臟中累積量最多，同時肝臟中氮氧化物的濃度也最高，而高濃度的一氧化氮（NO）會引起 DNA損傷和細胞死亡。目前，大量對DEHP肝臟毒性機制的研究傾向于氧化應激導致的活性氧簇（ROS）升高，體內(nèi)氧化和抗氧化平衡被破壞，脂質(zhì)過氧化引起肝損傷[25]。Erkekoglu等[26]發(fā)現(xiàn)，DEHP能顯著降低肝臟中還原性酶類的含量，加重脂質(zhì)過氧化水平，這種作用可被還原型物質(zhì)硒逆轉(zhuǎn)。

細胞凋亡是外環(huán)境刺激或死亡信號所觸發(fā)的細胞主動死亡過程，該過程受多個基因的調(diào)控，其中抑癌基因P53發(fā)揮主要調(diào)控作用。Yang等[27]用MEHP染毒HepG2細胞發(fā)現(xiàn)，MEHP可以引起人肝癌細胞氧化性DNA損傷以及P53介導的線粒體依賴的細胞凋亡。隨后 MEHP染毒正常人肝細胞 L02，以 siRNA沉默P53基因后發(fā)現(xiàn)，MEHP仍可誘導L02細胞凋亡，且Fas／FasL及Caspase 3，8，9蛋白表達均增多，Bax／Bcl-2比率升高。加入FasL 和Caspase抑制劑后，細胞凋亡停止，提示MEHP導致肝細胞凋亡并非僅僅依賴于P53途徑，P53并非是MEHP致肝細胞凋亡必須依賴的[27]，眾多信號通路參與了 MEHP誘導的肝細胞凋亡。Ghosh等[28]的研究表明，DEHP的肝毒性與鈣離子釋放、活性氧簇介導的線粒體去極化有關，同時DEHP也可通過ERK／NF-κB信號通路引發(fā)肝細胞凋亡。

2．3 免疫毒性

DEHP除了具有上述毒性，還具有免疫毒性。DEHP本身不是一種能產(chǎn)生免疫性的抗原物質(zhì)，但它能增強免疫原性的活力，這意味著 DEHP具有“佐劑”的作用[29]。流行病學研究表明，DEHP可誘發(fā)人類過敏癥狀甚至哮喘。Bornehag等[30]對198例有過敏癥狀和202例健康兒童進行醫(yī)學和環(huán)境調(diào)查的結(jié)果表明，DEHP與哮喘的發(fā)生存在劑量相關性。也有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于居室中DEHP高濃度組的兒童，哮喘的發(fā)病率是最低濃度組的219倍，并存在明顯的劑量相關性。白細胞介素4(IL-4)是主要的Th2型細胞因子，能誘導B細胞分化為漿細胞，參與哮喘變應性炎癥的發(fā)生和發(fā)展[31]。裴秀叢等[32]的研究表明，DEHP能通過影響NFAT的基因及蛋白表達，明顯促進 IL-4基因表達，產(chǎn)生Th2型免疫應答優(yōu)勢，導致Th1／Th2細胞失衡，從而產(chǎn)生免疫毒作用。DEHP也能通過促進CaN蛋白表達，使NFAT脫磷酸化；活化的NFAT由細胞質(zhì)移入細胞核，與IL-4基因結(jié)合后而調(diào)節(jié)IL-4蛋白表達[33]。Koike等[34]通過研究 DEHP染毒的骨髓樹突細胞（BMDC）和脾細胞發(fā)現(xiàn)，DEHP能增強BMDC的分化而沒有激活BMDC，增強了脾細胞Th2應答，這也許是DEHP加重過敏反應的原因。除此之外，DEHP還能影響體內(nèi)多種免疫細胞。Nishioka等[35]研究了DEHP對人類巨噬分化細胞THP-1細胞的影響，發(fā)現(xiàn)DEHP能增強巨噬細胞分泌多種炎癥因子和趨化因子，如IL-8，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL6，CCL3，MMP10，CSF2，TNF-α，IL-1β和IL-6，從而加劇炎癥反應。B?lling等[36]用MEHP染毒小鼠巨噬細胞株RAW264．7后，TNF-α釋放增多，RAW264．7細胞向M2樣抗炎巨噬細胞分化；加入特定的抑制劑后發(fā)現(xiàn)，P38和PI3K／AKT兩條信號通路均參與了MEHP誘導TNF-α的分泌，而PI3K激酶和PPAR-α，PPAR-γ則參與了MEHP對巨噬細胞分化的誘導。Phil Oh等[37]用DEHP分別對RBL-2H3細胞和ICR小鼠染毒進行研究后認為，DEHP能誘導IgE、環(huán)氧合酶-2（COX-2）和IL-4的高表達，而這種作用與DEHP激活P38MAPK有關。

3 結(jié)語

DEHP具有廣泛的作用，能通過多條途徑誘導精母細胞凋亡、生精障礙，損傷生殖系統(tǒng)；導致肝臟氧化應激、DNA損傷和脂質(zhì)過氧化，誘導肝細胞凋亡和增殖。DEHP也有佐劑的作用，能誘發(fā)哮喘，誘導巨噬細胞分化和分泌促炎性因子，加重炎癥過敏反應。除此以外，DEHP還具有神經(jīng)毒性、遺傳毒性、腎毒性等，DEHP與PPAR受體作用還能影響體內(nèi)脂質(zhì)代謝而誘導肥胖。但目前DEHP對人體影響的研究報道還很少，且多數(shù)研究DEHP的劑量都遠遠超出人體日常接觸的暴露。因此，DEHP對人體健康的影響還有待進一步深入研究。

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Research Advance in M etabolism in Vivo of DEHP and Its Toxicity M echanism

Jiang Lei1,Xu Weiping2，Rui Beibei3,Chen Hao3
(1．Anhui University of Chinese Medicine,Hefei,Anhui,China 230031; 2．Anhui Provincial Hospital,Hefei,Anhui,China 230026; 3．Research Institute of Clinical Pharmacology,Anhui Medical University,Hefei,Anhui,China 230032)

Plasticizer,especially di-2-ethyl hexyl phthalate(DEHP),is widely used in various types of plastic product．With the news of adding plasticizer in food continually exposed,the harm of plasticizer to human health has attracted public attention gradually．The in vivo accumulation of plasticizer and its metabolites can lead to the multiple organs damage．The reproductive organs accumulation of plasticizer can contribute to significant reproductive system damage and its accumulation in liver can lead to the oxidative stress and cause the liver cell apoptosis．In addition,plasticizer can be used as an adjuvant to affect the immune system．This review systematically elaborates the reproductive toxicity,liver toxicity and immune toxicity of DEHP,and the relevant mechanisms．

plasticizer;DEHP;metabolism;toxicity

R927.11；TQ460

A

1006-4931(2015)05-0001-04

蔣磊（1982-），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向為藥劑學、醫(yī)院藥學管理和臨床藥學，（電子信箱）435045881＠qq．com；徐維平，男，主任藥師，碩士研究生導師，研究方向為藥劑學，本文通訊作者，（電子信箱）xwp5606＠163．com。

2014-10-27)

安徽省科技攻關項目，項目編號：1301042117。