多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤2例并文獻復(fù)習(xí)

馬鴻雁 楊霄鵬

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1）血液內(nèi)科 2）神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

多發(fā)性骨髓瘤是一種B 細胞惡性克隆性疾病，可產(chǎn)生 一系列代謝紊亂，包括高鈣血癥、尿毒癥、高黏滯綜合征和淀粉樣變性，還可以出現(xiàn)一些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如周圍神經(jīng)病變、脊神經(jīng)根病變、代謝性腦病等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤是多發(fā)性骨髓瘤非常少見的一種并發(fā)癥。我們收集2例2010—2013間診斷明確的多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的病例，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，對其臨床診斷及治療進行初步總結(jié)與探討。

1 臨床資料

病例1，男，48歲，此次入院前14 個月前因腰椎壓縮性骨折并球蛋白異常增高行骨髓細胞學(xué)檢查及血清蛋白電泳、免疫固定電泳確診為多發(fā)性骨髓瘤，IgG 型，ISS分期Ⅱ期A組。因經(jīng)濟原因不能承擔硼替唑咪費用，先后給予VAD＋沙利度胺治療6個療程，骨痛緩解，骨髓漿細胞比例正常，免疫球蛋白定量正常，M 蛋白未轉(zhuǎn)陰，因經(jīng)濟原因自行中止治療。8個月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，胡言亂語，當?shù)匦蓄^顱MRI檢查診斷為病毒性腦膜炎，給予抗病毒治療2周體溫正常，意識障礙無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至我院。檢查：嗜睡狀態(tài)，可喚醒，答非所問，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢肌力正常，肌張力增高，雙側(cè)病理征陰性，免疫球蛋白增高（IgG40g／L）。骨髓細胞學(xué)檢查：異常漿細胞占48．0%。頭顱MRI提示顳葉局灶性密度不均影；腰椎穿刺腦脊液甩片發(fā)現(xiàn)異常漿細胞，提示病情復(fù)發(fā)并中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，給予VAD 方案化療一療程并阿糖胞苷、甲氨喋呤、地塞米松三聯(lián)鞘注3次意識狀態(tài)有所好轉(zhuǎn)，因經(jīng)濟原因家屬放棄進一步治療出院?；颊邚脑\斷多發(fā)性骨髓瘤到出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤6個月，隨訪6個月患者死亡。

病例2，女，56歲，此次入院前1個月無誘因腰痛，當?shù)谻T 提示胸腰椎多發(fā)壓縮性骨折，壓迫脊神經(jīng)根明顯，急轉(zhuǎn)我院骨科行胸椎解壓并水泥內(nèi)固定術(shù)，術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白異常增高疑診多發(fā)性骨髓瘤，術(shù)后拆線即轉(zhuǎn)至血液科，檢查：神志清，精神差，頸軟無抵抗，四肢肌力V 級，肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陰性。骨髓細胞學(xué)檢查及血清蛋白電泳、免疫固定電泳檢查確診為多發(fā)性骨髓瘤IgG 型，ISS分期Ⅲ期A 組。給予VAD＋沙利度胺治療第3 天，患者精神食欲明顯好轉(zhuǎn)，突然出現(xiàn)抽搐，神經(jīng)內(nèi)科會診考慮為癲癇發(fā)作，追問病史既往無癲癇病史，給予鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用。漿細胞提示并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，建議行三聯(lián)鞘注，家屬因經(jīng)濟原因放棄進一步治療，自行出院?；颊邚脑\斷多發(fā)性骨髓瘤到出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤3周，隨訪1個月患者于家中頻繁抽搐并發(fā)熱死亡。

2 討論

惡性腫瘤多發(fā)浸潤轉(zhuǎn)移較常見，多發(fā)性骨髓瘤中骨髓瘤細胞通常局限于骨髓，并發(fā)髓外侵犯并不常見，臨床上髓外病變多見于孤立性漿細胞瘤，受累部位通常為鼻咽部、喉及上呼吸道［1］，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤更為少見。來自Arkansas大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的報告顯示，過去13a里該中心診斷的2 000例多發(fā)性骨髓瘤中有23例為軟腦膜多發(fā)性骨髓瘤，患病率為1．1%［2］，該患病率明顯低于其他血液系統(tǒng)腫瘤的中樞侵犯的患病率；何妙俠等［3］報道了3例神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細胞瘤，其中2例臨床早期表現(xiàn)為大腦占位病變，術(shù)后病理證實為漿細胞瘤生長，因而可以肯定，漿細胞瘤與其他腫瘤一樣具有遷移及種植生長的特點，臨床報道較少可能與影像學(xué)無特殊表現(xiàn)，臨床重視不夠，臨床檢查較少或病理取檢率低有關(guān)。目前，多發(fā)性骨髓瘤伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的機制尚不清楚，有研究者［4］認為骨髓漿細胞瘤侵犯CNS可能有2 種途徑，一是通過血液播散，二是由毗鄰的顱骨漿細胞瘤直接蔓延至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且以前者多見。

文獻復(fù)習(xí)顯示，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生CNS浸潤時，多有腦脊液異常，表現(xiàn)為腦脊液壓力增加，蛋白升高，腦脊液中乳酸脫氫酶水平升高，并可以找到形態(tài)異常的漿細胞。多數(shù)患者第1次腦脊液檢查即可確診，故腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)異常漿細胞可以作為診斷MM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的依據(jù)之一。本組2例患者腦脊液蛋白濃度均高于正常值，均發(fā)現(xiàn)異常漿細胞，依此確診。隨著流式免疫學(xué)分型技術(shù)普及，亦可以行腦脊液流式免疫學(xué)分型檢查以提高檢測靈敏度，避免人工甩片陽性率低缺點。影像學(xué)檢查也是MM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的重要診斷依據(jù)。CNS浸潤時MRI特征性表現(xiàn)包括軟腦膜彌漫性或局灶性強化；軟脊髓膜強化等，本組例1當?shù)仡^顱MRI忽略了多發(fā)性骨髓瘤原發(fā)病診為病毒性腦膜炎應(yīng)與此表現(xiàn)有關(guān)。但影像學(xué)檢查僅能提供參考依據(jù)，臨床確診必須依靠腦脊液發(fā)現(xiàn)異常漿細胞或手術(shù)病理證實。

Fassas等［5］報道25例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的多發(fā)性骨髓瘤，從CNS受累到死亡的平均時間只有3個月（4d～25個月）。國內(nèi)報道顯示，CNS受累的多發(fā)性骨髓瘤患者中位隨訪時間為5個月，從CNS受累至死亡的中位時間為4個月，與國外結(jié)果基本一致。均提示并發(fā)CNS受累的多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后極差。鞘內(nèi)注射及局部放療可能暫時緩解癥狀，對病情進展無明顯改善；新的靶向治療藥物沙利度胺及硼替佐米對常規(guī)化療耐藥的MM 仍可取得1／3左右的反應(yīng)率［6］，但Rosinol［7］等的研究結(jié)果表明并發(fā)CNS浸潤的MM 對沙利度胺單藥無效，對包含了硼替唑米的化療方案亦不能阻斷病情進展，在實體瘤治療的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白酶體抑制劑幾乎不能通過血腦屏障。提示CNS受累的MM 預(yù)后不良，無論采用放射治療、鞘內(nèi)化療、聯(lián)合化療、新的靶向治療、大劑量化療加自體干細胞移植支持及手術(shù)均難以奏效。本組2例患者因經(jīng)濟原因均未應(yīng)用硼替唑米化療，且證實為多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤后即放棄治療，未能進一步提供相關(guān)臨床治療資料。

總之，MM 并發(fā)CNS 侵犯是一少見并發(fā)癥，出現(xiàn)CNS受累往往同時或先后伴其他多部位漿細胞瘤。并發(fā)CNS受累的MM 患者預(yù)后極差，臨床上尚缺乏有效的治療手段。

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